牛春茂，張金嶺

1.山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬醫(yī)院（臨沂市老年病醫(yī)院）消化內(nèi)科，山東臨沂 276000；2.臨沂市人民醫(yī)院腫瘤科，山東臨沂 276000

肺癌是所有惡性腫瘤中發(fā)生率和病死率較高的疾病，其中肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌中最為常見(jiàn)的一種，該疾病好發(fā)于女性，但是發(fā)病機(jī)制至今尚未明確[1]。 多種臨床資料顯示，該疾病的危險(xiǎn)因素主要有慢性肺疾病、職業(yè)接觸、環(huán)境污染、長(zhǎng)時(shí)間吸煙等[2]。 該疾病發(fā)病初期無(wú)特殊癥狀，僅會(huì)出現(xiàn)胸悶、低熱、咳嗽等基礎(chǔ)癥狀，一般不會(huì)引起患者重視。 隨著病情的發(fā)展和時(shí)間的延長(zhǎng)，患者感覺(jué)身體不適感明顯加重， 但被確診時(shí)多數(shù)患者已發(fā)展至中晚期。 晚期患者通常不適用手術(shù)治療，最佳治療手段以化療為主， 能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[3]。 常用化療方案主要有長(zhǎng)春瑞濱/順鉑、紫杉醇/順鉑、多西他賽/順鉑、吉西他濱/順鉑，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，肺腺癌應(yīng)用培美曲賽/順鉑方案效果顯著[4]。 但是化療易引起腫瘤耐藥，增加復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。 化療的有效率較低，一般在30%～40%左右，因此有效提升化療效果是現(xiàn)階段臨床研究的重點(diǎn)[5]。 化療聯(lián)合中藥治療是目前最有希望的治療方案，而康肺合劑就是其中一種。基于此，該次方便選擇2020 年1—12 月在該院進(jìn)行治療的40例晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象，對(duì)晚期肺腺癌患者應(yīng)用康肺合劑聯(lián)合培美曲塞、 順鉑化療的療效以及對(duì)CEA、CA199、CYFRA21-1 的影響進(jìn)行分析。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究方便選擇在該院進(jìn)行治療的40例晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)表法分成兩組，其中開(kāi)展培美曲塞、 順鉑化療的20例患者屬于對(duì)照組，在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康肺合劑治療的20例患者屬于研究組。 研究組男9例，女11例；年齡53～69 歲，平均（61.36±4.65）歲；病程6～9 個(gè)月，平均（7.25±0.69）個(gè)月。對(duì)照組男8例、女12例；年齡54～70 歲，平均（62.47±4.28）歲；病程6～8 個(gè)月，平均（6.94±0.54）個(gè)月。 兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：屬于晚期肺腺癌，且無(wú)法開(kāi)展根治手術(shù)治療； 年齡為20～75 歲； 預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月；ECOG 評(píng)分＜1 分； 腫瘤病灶經(jīng)MRI 或者CT 測(cè)量直徑10 mm；未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；患者均自愿進(jìn)行研究，且簽訂知情同意書(shū)，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： 妊娠哺乳期女性； 不可測(cè)量的病灶患者，如骨轉(zhuǎn)移、彌漫性肝侵犯、腹膜癌性病變、腹水、胸水等；合并其他惡性腫瘤患者；合并主要器官功能衰竭或者嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者； 無(wú)法控制感染疾病或者內(nèi)科疾病患者；對(duì)該次研究所用藥物不耐受患者；中途退出患者。

1.2 方法

對(duì)照組：培美曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080624）500 mg/m2，并加入0.9%氯化鈉溶液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103632）100 mL，用藥方式為靜脈滴注，滴注時(shí)間需在30 min 以上，第1天應(yīng)用；順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460）75 mg/m2，用藥方式為靜脈滴注，1 次/d， 第1～3 天使用。 21 d 為1 個(gè)周期，持續(xù)治療2 個(gè)周期。 化療期間為改善血液毒性和預(yù)防過(guò)敏，予以患者地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H44024618）、苯海拉明（國(guó)藥準(zhǔn)字H42021982）、葉酸（國(guó)藥準(zhǔn)字H32023302）、維生素B12（國(guó)藥準(zhǔn)字H13023422）。

研究組：化療方式、改善血液毒性和預(yù)防過(guò)敏同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合康肺合劑，藥方成分主要有太子參15 g、人參15 g、北沙參15 g、女貞子20 g、白術(shù)15 g、黃芪20 g、麥冬15 g、絞股藍(lán)15 g、龍葵30 g、白花蛇舌草30 g、半枝蓮30 g、夏枯草15 g、魚(yú)腥草15 g、桑白皮15 g、浙貝母20 g、莪術(shù)12 g。 以上藥物使用500 mL 冷水浸泡30 min， 文火慢煎20～30 min， 獲得200～250 mL 藥汁,每天分早晚服用，用藥后臥床休息30～60 min。 患者持續(xù)治療至化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)：結(jié)合RESIST 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià),病灶增加超過(guò)20%為進(jìn)展(PD)；病灶增大未達(dá)20%，或者縮小未達(dá)30%為穩(wěn)定(SD)；病灶縮小超過(guò)30%， 并能夠保持1 個(gè)月以上為部分緩解(PR)； 病灶消失， 并能夠維持1 個(gè)月以上為完全緩解(CR)。 SD+PR+CR=疾病控制(DCR)，客觀有效(ORR)=PR+CR。 治療前后采集患者5 mL 空腹靜脈血， 靜置60 min 后以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心處理15 min， 獲得上層血清檢測(cè)糖類抗原199(CA199)、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原(CEA)。 治療前后檢測(cè)免疫球蛋白水平，包括IgM、IgG、IgA。 治療前后檢測(cè)炎性因子水平，包括白介素-6(IL-6)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。 記錄患者骨髓抑制、貧血、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能損害的發(fā)生詳情。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率對(duì)比

研究組的ORR 70.0%、DCR 90.0%均顯著高于對(duì)照組的ORR 35.0%、DCR 60.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療有效率對(duì)比

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比

治療后， 兩組CA199、CYFRA21-1、CEA 水平均較治療前降低， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 且研究組CA199、CYFRA21-1、CEA 水平低于同期對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別CA199(U/mL)治療前 治療后CYFRA21-1(ng/mL)治療前 治療后CEA(ng/mL)治療前 治療后研究組（n=20）對(duì)照組（n=20）t 值P 值74.26±9.57 74.51±9.44 0.083 0.934(32.03±4.55)*(46.12±7.81)*6.971＜0.001 4.50±1.31 4.47±1.29 0.073 0.942(1.69±0.41)*(2.58±0.60)*5.477＜0.001 12.35±3.47 12.07±3.52 0.253 0.801(5.36±1.19)*(7.17±1.08)*5.037＜0.001

2.3 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)對(duì)比

治療后， 兩組IL-6、CRP、TNF-α 水平均較治療前降低， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 且研究組IL-6、CRP、TNF-α 水平低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別IL-6（ng/L）治療前 治療后CRP(mg/L)治療前 治療后TNF-α(μg/L)治療前 治療后研究組（n=20）對(duì)照組（n=20）t 值P 值120.14±14.25 119.25±15.68 0.188 0.852(39.84±3.54)*(60.14±5.57)*13.756＜0.001 43.19±5.01 44.41±4.55 0.806 0.425(14.56±2.24)*(16.69±2.22)*3.020 0.005 4.21±0.39 4.36±0.45 1.127 0.267(1.45±0.11)*(2.16±0.13)*18.646＜0.001

2.4 兩組患者治療前后免疫球蛋白對(duì)比

治療后， 兩組IgM、IgG、IgA 水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且研究組IgM、IgG、IgA 水平高于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白對(duì)比[（±s），g/L]

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白對(duì)比[（±s），g/L]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別IgM治療前 治療后IgG治療前 治療后IgA治療前 治療后研究組（n=20）對(duì)照組（n=20）t 值P 值1.28±0.17 1.31±0.19 0.526 0.602(2.92±0.28)*(1.98±0.36)*9.217＜0.001 8.79±0.75 8.65±0.71 0.606 0.548(16.98±2.31)*(13.01±0.19)*7.660＜0.001 0.88±0.14 0.89±0.16 0.210 0.835(2.41±0.22)*(1.68±0.32)*8.407＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

兩組骨髓抑制、貧血、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能損害的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討論

近幾年肺癌患病比例明顯攀升， 其中占比最高的為非小細(xì)胞肺癌，大致為80%左右，肺腺癌屬于非小細(xì)胞肺癌中的一種病理亞型， 與鱗狀細(xì)胞肺癌有較大差異，其主要起病于支氣管黏膜上皮[6-7]。 患病初始階段患者無(wú)顯著表現(xiàn)，大部分患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，而晚期患者喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)， 為延長(zhǎng)生存時(shí)間需開(kāi)展化療。 目前臨床針對(duì)惡性腫瘤常用鉑類藥物，其中順鉑應(yīng)用率較高，其效果與卡鉑相同，屬于非特異性藥物，能夠與DNA 交聯(lián)對(duì)其復(fù)制進(jìn)行抑制，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞增殖，然而單獨(dú)應(yīng)用該藥效果欠佳，臨床常進(jìn)行聯(lián)合治療，以延緩病情的進(jìn)一步發(fā)展[8]。 培美曲塞屬于抗葉酸制劑，該藥物具有吡咯嘧啶基團(tuán)，主要是對(duì)細(xì)胞中正常代謝的葉酸進(jìn)行破壞， 對(duì)細(xì)胞復(fù)制和生長(zhǎng)進(jìn)行抑制[9]。 相關(guān)研究顯示，該藥物能夠?qū)Ω拾滨０泛塑账峒柞＾D(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶的相關(guān)活性進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而阻止葉酸的合成，產(chǎn)生多靶點(diǎn)抗葉酸功效，以阻止癌細(xì)胞的代謝與合成[10]。 另有研究證實(shí)，該藥物能夠體外抑制NCI-H2052 和MSTO-211H 間皮瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育， 此外，MSTO-211H 間皮瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合培美曲塞具備協(xié)同作用[11]。 基于兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的多重優(yōu)點(diǎn)， 臨床中針對(duì)晚期肺腺癌常用順鉑聯(lián)合培美曲塞進(jìn)行化療。

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)， 順鉑與培美曲塞聯(lián)合化療有效率不高， 需要結(jié)合其他藥物抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，中藥結(jié)合化療成效顯著[12]。 因此該次研究選擇順鉑、培美曲塞化療聯(lián)合康肺合劑用于晚期肺腺癌患者，結(jié)果顯示， 研究組的ORR 70.0%、DCR 90.00%均顯著高于對(duì)照組的ORR 35.0%、DCR 60.0%（P＜0.05）。 可見(jiàn)化療聯(lián)合中藥治療的療效顯著， 能夠有效延緩腫瘤的生長(zhǎng)和增殖。 肺癌在中醫(yī)學(xué)角度上屬于 “癥積”“勞瘵”“喘咳” 范疇，主要是氣滯、血瘀、痰凝，熱毒久而成癥，以氣陰兩虛、痰毒瘀滯兩種類型最為常見(jiàn)[13]。 發(fā)病機(jī)制則是內(nèi)積邪毒，痰氣互結(jié)，氣機(jī)受阻，痰毒郁結(jié)成塊，此外肺部嬌弱，邪實(shí)正虛，傷陰耗氣[14]。 疾病進(jìn)展至晚期常見(jiàn)氣陰兩虛，而化療損傷正氣，減弱抵抗功能，邪去正虛。 而在化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用康肺合劑， 可扶正祛邪、 清熱解毒。 藥方中的太子參具備益氣生津、健脾潤(rùn)肺作用；人參有補(bǔ)脾益肺、滋補(bǔ)元?dú)庵?；北沙參存在養(yǎng)陰清肺作用；女貞子有滋補(bǔ)肝腎功效；白術(shù)有燥濕利水、益氣健脾作用；黃芪可固表益氣、補(bǔ)氣養(yǎng)血、排毒利尿；麥冬可潤(rùn)肺止咳、滋陰生津，以上諸藥大劑量聯(lián)合使用可益氣養(yǎng)陰、祛邪扶正。 絞股藍(lán)可清熱解毒、益氣化痰；龍葵可清熱解毒、活血消腫；白花蛇舌草可清熱解毒；半枝蓮能化瘀活血、清熱解毒；夏枯草可散結(jié)消腫、清肝瀉火；魚(yú)腥草存在消癰排膿、清熱解毒作用；桑白皮有瀉肺平喘作用；浙貝母可清熱化痰、止咳散結(jié)之功；莪術(shù)可消積止痛、活血化瘀，以上藥物聯(lián)合應(yīng)用可清熱解毒、活血化瘀、化痰軟堅(jiān)，此外可同時(shí)起到扶正祛邪功效。 該次研究顯示， 治療后研究組CA199、CYFRA21-1、CEA水平分別為（32.03±4.55）U/mL、（1.69±0.41）ng/mL、（5.36±1.19）ng/mL，低于同期對(duì)照組（46.12±7.81）U/mL、（2.58±0.60）ng/mL、（7.17±1.08）ng/mL（P＜0.05）。 治療后研究組IL-6、CRP、TNF-α 水平低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。 治療后研究組IgM、IgG、IgA 水平分別為（2.92 ±0.28）、（16.98±2.31）、（2.41±0.22）g/L，高于同期對(duì)照組（1.98±0.36）、（13.01±0.19）、（1.68±0.32）g/L（P＜0.05）。可見(jiàn)在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合康肺合劑， 能夠降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，緩解炎性反應(yīng)，同時(shí)還有助于提升免疫能力。 陳艷等[15]將88例肺腺癌患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予單純化療，觀察組給予化療加中藥制劑康萊特治療，結(jié)果顯示，治療后觀察組CEA（29.88±7.07）μg/L 顯著低于對(duì)照組（40.36±11.26）μg/L，IgM（1.52±0.30）g/L 顯著高于對(duì)照組（1.30±0.21）g/L，與該研究結(jié)果一致。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，人參輔助治療癌癥，可提升機(jī)體免疫力，抵抗癌細(xì)胞，抑制癌細(xì)胞增殖，延緩其擴(kuò)大和生長(zhǎng)，此外還有助于緩解化療藥物對(duì)白血球的影響； 北沙參可增加T 細(xì)胞比值和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率， 增加抗體存于體內(nèi)時(shí)間，提升免疫能力和正氣；女貞子可提高T 淋巴細(xì)胞作用，影響細(xì)胞免疫功能，還具有抗炎、抗癌、抗突變、抗癌作用；白術(shù)能調(diào)節(jié)胃腸系統(tǒng)、抑制癌細(xì)胞；黃芪中的黃酮類、皂苷類、多糖調(diào)節(jié)免疫，加強(qiáng)自由基清除能力，并起到抗腫瘤作用；麥冬可提升免疫功能；絞股藍(lán)有提升免疫功能、抗腫瘤作用；龍葵能人體調(diào)節(jié)免疫，起到抗炎作用；白花蛇舌草有抗腫瘤和抗菌消炎功效；半枝蓮抗癌、抑菌、調(diào)節(jié)免疫功效；夏枯草有抗炎作用；魚(yú)腥草有鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗菌作用；浙貝母有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用；莪術(shù)能抗菌、抗腫瘤。 以上藥物的藥理學(xué)顯示，康肺合劑有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗腫瘤作用[16-19]。 該研究結(jié)果還顯示，兩組骨髓抑制、貧血、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能損害的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 說(shuō)明在培美曲塞、順鉑化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合康肺合劑在提升化療療效的同時(shí)并沒(méi)有明顯增加化療相關(guān)毒副作用。

綜上所述，康肺合劑聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療治療晚期肺腺癌患者的效果較好，同時(shí)還能夠降低血清腫瘤標(biāo)志物、炎癥因子水平，改善免疫功能，其安全性較高。