祁英 李萬國 呂彩霞 李小軍 任益民 盧小麗 李莎 李文祺 康凱麗

(1 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅 武威 733000； 2 聯(lián)勤保障部隊第940醫(yī)院； 3 怡仁綜合醫(yī)院)

黑色素瘤是來源于黑色素細胞的一種惡性腫瘤，大部分來源于皮膚，個別患者起病于口腔、食管、肛門、結膜、女性生殖道等的黏膜部位。黏膜黑色素瘤約占所有黑色素瘤的1%，原發(fā)性的女性尿道黑色素瘤更為罕見，僅占所有黑色素瘤的0.2%[1-2]。相比皮膚黑色素瘤，尿道黑色素瘤治療更加困難，預后更差，根治性手術后1年的局部復發(fā)率可以高達60%～70%[3]。本研究采用碳離子放射治療尿道口黑色素瘤患者1例，并結合文獻進行復習?，F(xiàn)將結果報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，71歲。2018年8月出現(xiàn)重體力勞動時尿道口墜脹不適，伴尿頻、尿急，未引起足夠重視。2018年10月上述癥狀加重，偶然發(fā)現(xiàn)尿道口有一“紅棗”大小腫物，褐色、質硬，無壓痛，伴排尿困難及燒灼感，無活動性出血、陰道流液、腰骶部疼痛、尿失禁、血尿等癥狀。2018年12月10日行盆腔MRI檢查顯示尿道外口異常信號結節(jié)影，彌散受限。行膀胱鏡檢查顯示尿道外口可見一直徑約3 cm褐色腫物，腫物上方可見正常尿道外口(圖1A)，尿道未見明顯腫物，膀胱各壁未見明顯異常。于2018年12月13日行穿刺活檢，免疫組化標記結果顯示光譜上皮角蛋白(CKP)(-)，抗黑色素瘤特異性抗體(HMB45)(-)，神經(jīng)組織標志物(S-100)(-)，T細胞識別的黑色素瘤抗原(Melan-A)(+)，波形蛋白(Vimentin)(+)，T細胞皮膚淋巴瘤(CD30)(-)，增殖指數(shù)(Ki-67)為+70%；病理學檢查結果顯示腫物符合惡性黑色素瘤特征(圖1B)。經(jīng)多學科會診后擬行手術治療，患者家屬拒絕手術。2018年12月27日行PET-CT檢查示尿道外口異常代謝增高影(29 mm×26 mm×26 mm大小)，氟代脫氧葡萄糖(FDG)藥物攝取異常增高影，SUVmax 48.6，考慮惡性黑色素瘤(圖1C)。婦科檢查:在截石位尿道口6:00處，陰道及尿道口之間可見一類圓形腫物，病變侵及陰道上壁及尿道下壁，大小約為29 mm×26 mm×26 mm，黑色，表面光滑、活動度小、質韌，觸之無壓痛，無明顯破潰、出血，無膿性分泌物，尿道口可見散在皮下色素沉著，范圍約為5 mm×5 mm，大小陰唇未見明顯異常，陰道通暢，未見明顯新生物，肛門檢查未發(fā)現(xiàn)異常。綜合上述檢查結果診斷為尿道口惡性黑色素瘤，無潰瘍，無區(qū)域淋巴結轉移，無遠處轉移，同時根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期標準，確定分期為cT4aN0M0Ⅱb期。

A：腫物大體外觀，B：病理學檢查結果(HE染色，200倍)，C：PET-CT影像檢查結果

1.2 治療方法

1.2.1定位設計及靶區(qū)勾畫 患者采用截石體位固定，定位后傳輸CT影像至ci-Plan放療計劃系統(tǒng)以勾畫靶區(qū)，并確定腫瘤靶區(qū)(GTV)以及臨床靶區(qū)(CTV)。GTV勾畫為CT檢查可見的尿道口惡性黑色素瘤病灶，CTV在GTV的基礎上三維方向均外擴5 mm，計劃靶區(qū)(PTV)在CTV基礎上三維方向外擴3 mm。

1.2.2計劃設計 采用2D均勻掃描技術放射治療，碳離子束能量為190 MeV/u，Bragg峰位展寬80 mm，加置100 mm補償器優(yōu)化射線分布，采用水平(90°束流終端)單野照射病灶。給予處方劑量60.8 GyE/16 fx，3.8 GyE/fx，5次/周。碳離子的劑量以光子等效劑量(GyE)表示，GyE定義為碳離子物理劑量乘以碳離子相對生物學有效性(RBE)，通常碳離子的RBE設定為3.0[4]。

1.2.3計劃評估 59.92 GyE等劑量曲線包繞95% GTV，59.10 GyE等劑量曲線包繞95% CTV，53.83 GyE等劑量曲線包繞95% PTV，60.12 GyE等劑量曲線包繞90% GTV，59.89 GyE等劑量曲線包繞90% CTV，56.79 GyE等劑量曲線包繞90% PTV；且GTV Dmean=61.05 GyE，CTV Dmean=60.32 GyE；危及器官受量中膀胱：V45GyE=0.38%(要求<35%)，V70GyE=0(要求<30%)。直腸：V50GyE=0(要求<50%)，V60GyE=0(要求<35%)，V65GyE=0(要求<25%)，V70GyE=0(要求<20%)，V75GyE=0(要求<15%)。具體劑量分布見圖2。

圖2 患者碳離子劑量分布

1.2.4治療實施 患者每次碳離子治療前均執(zhí)行ci-GPS圖像配準，治療師根據(jù)骨性標志進行配準調整，配準完成須有審核醫(yī)師通過后方可執(zhí)行碳離子治療。

1.2.5療效評估 在碳離子治療全過程中，每日對患者外陰處皮膚進行拍照記錄，至整個治療流程結束?；颊咧委熤恋?次、第16次、治療后半年、治療后1年行CT或MRI檢查，以影像結果可測量的瘤體三維方向最大徑為依據(jù)評價療效。治療期間，由于患者瘤體周圍正常組織水腫嚴重，于放射治療第14次行脫水治療。

2 結 果

2.1 皮膚反應

治療1～3次，患者無任何不適感覺，尿道口皮膚無明顯色變；治療至第4次，患者訴排尿時尿道口燒灼感及尿道口皮膚間斷性瘙癢，此癥狀一直延續(xù)至治療第7次，照射野皮膚處出現(xiàn)一約60 mm×60 mm大小發(fā)紅區(qū)域，均沒有色素沉著、紅斑、干性脫皮樣改變，大小陰唇、陰道口、尿道口可見水腫，屬于放射性皮膚炎Ⅰ級(依據(jù)不良事件通用術語評價標準5.0分級)和放射性皮膚損傷Ⅰ級(依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射損傷分級)。治療第8～16次，皮膚反應同第7次，但排尿困難較放療前好轉，小便次數(shù)減少至6～8次/d。治療結束后1個月復查，可見皮膚黏膜輕度發(fā)紅，表皮無破損，色素沉著減輕；治療后第2個月再次復查，色素沉著消失，皮膚黏膜完好，未發(fā)現(xiàn)Ⅱ級以上皮膚反應。

2.2 治療效果

碳離子治療第6次時，患者行腹部CT及全身骨掃描檢查均顯示雙腎積水，膀胱殘余尿量41 mL(正常值范圍內)，自感尿路阻塞癥狀較前加重。病灶發(fā)紅，面積大小未見明顯變化。治療至第14次時，患者病灶水腫經(jīng)脫水治療后有所好轉，排尿困難程度恢復至放療前。治療結束行盆腔MRI檢查示尿道口有一25 mm×24 mm×18 mm大小類圓形短T1等T2結節(jié)影，T2壓脂呈稍高信號，DWI呈高信號，增強掃描明顯強化；病灶上方尿道管壁略增厚。與治療前(圖3A)比較，尿道口結節(jié)影較前變化不大，病灶水腫致尿路梗阻癥狀較前無明顯加重，實體瘤療效評價為疾病穩(wěn)定(SD)。至治療后6個月，患者外陰MRI檢查顯示，尿道口腫物約16 mm×15 mm×15 mm大小，腫瘤最大徑縮小約40%(圖3B)，實體瘤療效評價為部分緩解(PR)。治療后1年MRI檢查示病灶完全消失(圖3C)，實體瘤療效評價為完全緩解(CR)。但該患者由于家庭經(jīng)濟原因再未做其他治療，碳離子治療后1年，出現(xiàn)了腹股溝淋巴結和肝臟轉移(圖3D、E)。

A：治療前；B：治療后6個月；C：治療后1年原病灶完全消失；D：治療后1年腹股溝淋巴結轉移；E：治療后1年肝轉移

3 討 論

尿道口黑色素瘤被認為是一種預后差、耐輻射的腫瘤。研究顯示，患者接受手術及光子放射治療后，局部復發(fā)率高達71.4%[5]。本例患者在接受碳離子治療時，為了盡可能降低靶區(qū)周圍器官受量，體位采取截石位，在定位時用負壓袋固定身體，熱塑膜固定雙腿，在定位板上固定拖鞋，患者每次治療時雙腳放置于拖鞋內，以保證每次治療時體位一致。擺位誤差計算結果顯示，在整個放療過程中，X、Y、Z三個方向上的擺位偏差較小，該定位方式穩(wěn)定、重復性較好，可為以后類似患者定位提供借鑒。

由于尿道口黑色素瘤的發(fā)病率較低，全世界至今報道的個案還不足200例[6]，目前尚無最佳的治療方式。迄今為止，手術切除被認為是治療無轉移黑色素瘤的最佳方式[7]，但是并不是所有的患者都適合手術治療。本例患者年齡偏大，且患者本人及其家屬拒絕手術治療。此外，即使腫瘤已經(jīng)全部切除，局部腫瘤控制情況和患者的長期生存率仍不令人滿意[8]。

據(jù)日本國立放射線醫(yī)學綜合研究所(NIRS)報道，對惡性黑色素瘤及脈絡膜黑色素瘤頭頸部區(qū)域行碳離子放療后，其局部控制較好，頭頸部晚期或位置不佳的脈絡膜黑色素瘤和惡性黑色素瘤的碳離子治療5年局部控制率分別為92.8%和75.0%[9-10]。碳離子束具有獨特的生物學效應，我院使用的線性二次模型(LQ模型)，可從理論上推導出碳離子束RBE與劑量的依賴關系。碳離子束的RBE值隨著治療深度增加逐漸上升并達到峰值，在布拉格峰位后迅速下降，從而保護正常組織[11-12]。本例患者使用碳離子放射治療尿道口黑色素瘤，治療后1年局部病灶完全消失，得到了腫瘤全部消除的良好局部控制結果，患者放射野周圍皮膚也有很好的保護，在整個治療過程中患者沒有發(fā)生Ⅲ級及以上嚴重的皮膚反應。

患者治療第6次后行腹部CT及全身骨掃描檢查均提示雙腎積水，但從治療前MRI、CT檢查結果判斷，雙腎積水為放療前已有診斷。因放療部位在尿道口，輸尿管不在射野內，不會引起輸尿管水腫、纖維化改變，也不會引發(fā)雙腎積水。尿道堵塞原因考慮為本病侵犯尿道，放療中病變部位毛細血管通透性增加，靜脈充血，組織腫脹，導致病灶水腫加重，經(jīng)對癥治療后癥狀消失。同時，除泌尿系統(tǒng)癥狀外，患者無其他不適癥狀，治療依從性好，治療后生活質量明顯提高，1年后局部病灶完全消失。但該例患者碳離子治療后未行其他治療，于1年后發(fā)生腹股溝淋巴結轉移和肝轉移，提示黑色素瘤治療必須有多學科的整合方案，患者才能達到比較好的長期生存率[13]。

多數(shù)情況下，黑色素瘤早期手術切除為最佳選擇。但是，其惡性程度高，即使處于疾病早期，也極易轉移復發(fā)。結合本例治療經(jīng)驗，惡性黑色素瘤即使處于早期、病灶局限，在碳離子局部治療的同時，也應積極行全身治療。目前全身治療的主要手段有化療、靶向治療及生物免疫治療等。惡性黑色素瘤最多見的突變基因為BRAF基因，表現(xiàn)為V600E、V600K突變，此突變與惡性黑色素瘤的高侵襲性有關[14]。黃種人群常發(fā)生Kit基因突變，該基因與藥物治療有效性有關[15]。靶向治療在惡性黑色素瘤治療中取得了一定進展，其中，伊馬替尼作為Kit基因突變抑制劑，成為對Kit基因突變患者具有針對性的小分子靶向藥物之一[16]。維羅菲尼和達拉菲尼對發(fā)生BRAFV600E突變的患者療效較好，有研究表明，維羅菲尼和達拉菲尼對超過50%的BRAFV600E突變患者有效[17]。另外，免疫檢查點抑制劑是近年來臨床上應用的一類新興的抗腫瘤藥物。CTLA-4單抗(如伊匹木單抗等)和PD-1單抗(如帕博利珠單抗、納武利尤單抗和特瑞普利單抗等)已經(jīng)成為中晚期惡性黑色素瘤的重要治療藥物。因此，臨床應該在手術、放療及化療的基礎上聯(lián)合免疫治療、基因靶向治療等治療模式，從而延長患者的生存期。

本研究通過對1例尿道口惡性黑色素瘤患者行碳離子放射治療的探索，探討了碳離子放射治療尿道口黑色素瘤的治療方案。未來碳離子或可成為治療尿道口惡性黑色素瘤的一種重要無創(chuàng)性的治療方法，但具體實施方案還有待大量的臨床試驗進行驗證和完善。同時，如何在進行碳離子束治療期間，聯(lián)合藥物等治療，以期降低腫瘤的轉移率以及復發(fā)率，從而提高患者整體預后，是后續(xù)的研究需要關注的重點。