劉金春，張帆，陳重，房其軍，張海霞*（南京鼓樓醫(yī)院，1. 藥學(xué)部，2. 南京臨床藥學(xué)中心，. 感染科，. 中醫(yī)科，南京 210008）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）之一[1]，重者可致急性肝衰竭（acute liver injury，ALF）[2]，甚至死亡或需要肝移植才能存活[3]。一項關(guān)于DILI 的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，在東方國家草藥是導(dǎo)致DILI 最常見的病因之一，占25.3%[4]。蒲地藍(lán)消炎制劑由蒲公英、苦地丁、板藍(lán)根和黃芩4 味中藥組成，有清熱解毒、抗炎消腫之功，常用劑型包括口服液、片劑和膠囊劑等[5]，其中口服液和膠囊劑被《中國藥典》2020年版收錄[6]。在我國，蒲地藍(lán)消炎制劑在醫(yī)院門、急診應(yīng)用非常廣泛[7]，特別是在眾多中醫(yī)院，處方量常年位居中成藥用量前列[8]。蒲地藍(lán)消炎制劑說明書及專家共識中對于其不良反應(yīng)的記載為：惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、乏力、頭暈、皮疹、瘙癢等[5]，均未提及肝損傷。然而，近年來陸續(xù)有一些報道提示蒲地藍(lán)消炎制劑可能存在潛在的肝毒性[9-11]。臨床藥師在感染科日常藥學(xué)服務(wù)工作中發(fā)現(xiàn)疑似診斷或臨床診斷為蒲地藍(lán)消炎制劑所致肝損傷患者8 例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

收集南京鼓樓醫(yī)院感染科2020年1月—2021年8月收治的因單獨或合并服用蒲地藍(lán)消炎制劑出現(xiàn)肝損傷的患者8例（病例1～8），對患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、合并用藥情況、受損靶細(xì)胞的臨床分型、肝損傷嚴(yán)重程度分級、DILI 因果關(guān)系評價、治療措施及預(yù)后等情況進(jìn)行綜合分析。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探索蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷的可能病因，結(jié)合中國知網(wǎng)中報道的2 例（病例9 ～10）蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷病例[9-10]，分析蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷臨床特征及危險因素，為臨床合理使用蒲地藍(lán)消炎制劑及其所致肝損傷的識別與治療提供參考依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

10 例肝損傷患者中女性8 例，男性2 例；年齡在22 ～66 歲，平均年齡（43.2±14.2）歲，患者基本情況見表1。

表1 蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷情況分析Tab 1 Liver injury caused by Pudilan anti-inflammatory preparations

根據(jù)中國《藥物性肝損傷診治指南》2015年版[12]及中國《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》2016年版[13]，患者損傷靶細(xì)胞類型分型：9 例為肝細(xì)胞損傷型；嚴(yán)重程度分級：3 例輕度，2 例中度，5 例重度；Roussel Uclaf 因果關(guān)系評分（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）：9例為“很可能有關(guān)”（6 ～8 分），1 例為“高度相關(guān)”（＞8 分）。所有患者入院后均排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽道梗阻等其他可能肝損傷病因，患者1 疑似診斷中草藥相關(guān)肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）；患者2 ～8 及10 臨床診斷HILI；患者9 再激發(fā)試驗陽性，可確診HILI?；颊叱醮尉驮\實驗室檢查結(jié)果見表2。

表2 患者初次就診實驗室檢查結(jié)果Tab 2 Laboratory examinations of the patients at initial diagnosis

3 例患者行肝臟穿刺組織病理活檢，患者4 組織病理鏡下見肝小葉、匯管區(qū)、中央靜脈炎癥細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤，肝小葉灶性壞死，病理診斷：符合DILI（F 0，G 2 ～3，S 1）；患者6 組織病理鏡下見肝小葉、匯管區(qū)、中央靜脈炎癥細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)纖維組織增生，病理診斷：組織學(xué)不除外DILI（F 0，G 0，S 0）；患者7 組織病理鏡下見肝小葉、匯管區(qū)、中央靜脈炎癥細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)纖維組織增生，病理診斷：不完全排除DILI（F 0，G 1，S 0 ～1）。10 例患者RUCAM 評分明細(xì)見表3。

表3 患者RUCAM 評分(分)Tab 3 RUCAM score (分)

2.2 治療措施及預(yù)后

發(fā)現(xiàn)肝損傷后，所有患者均及時停用可疑藥物?；颊? 因高血壓病長期口服的纈沙坦膠囊、美托洛爾片及患者4 因睡眠障礙長期口服的艾司唑侖片考慮與本次DILI 無相關(guān)性，未停用。所有患者入院后給予保肝藥物治療，合并高膽紅素血癥的患者同時給予利膽藥物治療，其中患者5 接受人工肝血漿置換治療3 次。8 例患者預(yù)后良好，無患者出現(xiàn)肝衰竭或死亡，其中4 例患者在兩周內(nèi)肝功能指標(biāo)恢復(fù)正?；蜻_(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，2 例患者21 ～30 d 內(nèi)達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，僅患者4 住院時間超過30 d。門診后續(xù)隨訪顯示，患者1 肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)后失訪，患者2 ～8 于肝炎門診隨訪至肝功能完全恢復(fù)正常，肝功能指標(biāo)恢復(fù)平均時間為（51.7±38.6）d（18 ～127 d）。

3 討論

3.1 蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷的原因分析

蒲地藍(lán)消炎制劑說明書、專家共識及中國HepaTox 網(wǎng)站（http：//www.hepatox.org）均未記載肝損傷不良反應(yīng)。有限的關(guān)于蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷病例報道中也未敘述可能的原因[9-10]。根據(jù)《亞太肝臟研究協(xié)會藥物性肝損傷共識指南》及《歐洲肝病學(xué)會藥物性肝損傷臨床實踐指南》等權(quán)威指南，中草藥和膳食補充劑所致肝損傷屬于特異質(zhì)型DILI，臨床醫(yī)師需認(rèn)識到草藥和膳食補充劑是引起肝損傷的潛在相關(guān)致病因素[14-15]。

蒲地藍(lán)消炎制劑由蒲公英、苦地丁、板藍(lán)根和黃芩4 味中藥組成，其中蒲公英、苦地丁和板藍(lán)根未見肝毒性報道，而關(guān)于黃芩及其相關(guān)制劑的肝毒性近年來多有報道。Yang 等[16]報道了1 例使用中國草藥黃芩再次激發(fā)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肝損傷的病例。Mantani 等[17]對其所在醫(yī)院2430 例服用含黃芩制劑的門診病例進(jìn)行了回顧性分析，共有1547 例（63.7%）患者進(jìn)行了肝功能檢查，其中有19 例（1.2%）患者出現(xiàn)肝損傷，不能否認(rèn)與所服用的黃芩制劑有關(guān)。Yan 等[18]在動物實驗中探討了口服黃芩提取物的潛在慢性肝毒性，當(dāng)使用2500mg/（kg·d）劑量提取物飼喂雄性和雌性大鼠26周后，肝組織出現(xiàn)了以白細(xì)胞浸潤為主的炎癥改變，停藥后可恢復(fù)正常。Chow 等[19]綜述了50 篇PubMed 數(shù)據(jù)庫收錄的中國傳統(tǒng)草藥致肝損傷的研究，所有肝損傷病例均經(jīng)過RUCAM 評估法確定因果關(guān)系，其中有23 例與黃芩有關(guān)。Shii 等[20]采用高效液相色譜法測定了在日本批準(zhǔn)上市的28 種含黃芩的漢方煎液中黃芩苷的日劑量含量，對比了相應(yīng)提取物制劑中記載的黃芩苷含量，結(jié)果顯示漢方煎液中黃芩苷的日劑量是相應(yīng)提取物制劑的1.7 ～4.0 倍，推測近年來日本含黃芩的漢方煎液導(dǎo)致肝功能障礙不良反應(yīng)發(fā)病頻度增加，可能原因是漢方煎液中黃芩苷含量過高。2021年，Ballotin 等[21]對HILI 進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述與分析，在納入的936 份病例中，發(fā)現(xiàn)了79 種與HILI 有關(guān)的草藥或草藥化合物，其中何首烏、綠茶提取物、康寶萊、雞血藤、黃芩等最常見。盡管，黃芩在諸多細(xì)胞和動物模型研究中顯示良好的抗炎、抗氧化、保肝功效[22-24]，并且其主要成分之一的黃芩素在Ⅰ期臨床試驗中顯示出較好的安全性，實驗室檢查未見肝臟毒性跡象[25]。但是，鑒于中草藥制劑成分復(fù)雜、相互作用不明確以及特異質(zhì)型DILI 的個體差異性，黃芩制劑的肝毒性應(yīng)引起處方醫(yī)師和藥師的警惕與重視。

3.2 蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷的臨床特征和預(yù)后

中草藥開始應(yīng)用至發(fā)生肝損傷的中位時間為1 ～3 個月，HILI 的臨床表現(xiàn)無特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型，可以僅表現(xiàn)為無癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常，部分患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，淤膽患者可出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染、皮膚瘙癢等，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝外過敏征，嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝衰竭，甚至死亡[13]。文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示：HILI 患者女性居多（65.2%），以肝細(xì)胞損傷型為主（70%），絕大部分患者臨床痊愈（82.8%），有6.6%的病例需要肝移植才能存活[21]。根據(jù)美國急性肝衰竭研究組（the U.S. Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）的數(shù)據(jù)，相比于固有型DILI，特異質(zhì)型DILI 患者轉(zhuǎn)氨酶中度升高伴黃疸更為明顯[26]，出現(xiàn)肝性腦病僅發(fā)生在約1/3的ALF 患者中[27]。值得關(guān)注的是，雖然特異質(zhì)型DILI 相關(guān)的ALF 進(jìn)展較慢，但往往預(yù)后較差[2]，有更高的肝移植率和死亡率[28]。對于疑似HILI 患者，當(dāng)肝臟生化指標(biāo)迅速升高時，應(yīng)立即停用可疑中草藥，根據(jù)患者病情予適當(dāng)?shù)谋８巍⒗懰幬镏委?，進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持，必要時行肝移植治療，大部分HILI 患者在停用導(dǎo)致肝損傷中草藥后預(yù)后較好[13]。本報道中，10 例患者中有8 例起病時間≤14 d，起病相對較急；9 例為肝細(xì)胞損傷型，9 例伴膽紅素升高，無ALF 病例，及時停用可疑藥物并予對癥治療后，10 例患者生化指標(biāo)均顯著好轉(zhuǎn)，其中7 例患者門診隨訪至生化指標(biāo)完全恢復(fù)正常，臨床特征和預(yù)后與指南及文獻(xiàn)報道基本一致。

3.3 蒲地藍(lán)消炎制劑致肝損傷的危險因素分析

3.3.1 宿主因素 目前，特異質(zhì)型DILI 發(fā)病機制尚未明確，存在較大的個體差異[21]；宿主因素，包括高齡、女性、飲酒史及基礎(chǔ)慢性肝病等是特異質(zhì)型DILI 重要的風(fēng)險因素[26，29-30]；有文獻(xiàn)報道女性是HILI 的獨立危險因素[31]。本文10 例患者中，8 例為女性，由此可見，女性可能對蒲地藍(lán)消炎制劑的不良反應(yīng)表現(xiàn)出更高的易感性。

3.3.2 基礎(chǔ)疾病 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病等慢性肝病基礎(chǔ)可能增加患者對DILI 的易感性[12]。另外，過敏體質(zhì)或藥物過敏史是中藥制劑不良反應(yīng)常見的影響因素[32]；蒲地藍(lán)消炎制劑說明書在“注意事項”一欄中亦明確指出“過敏體質(zhì)者慎用”。本文10 例患者均無慢性肝病基礎(chǔ)，其中病例2 合并過敏性哮喘病史，有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

3.3.3 聯(lián)合用藥 藥物相互作用是臨床上DILI 風(fēng)險增加不容忽視的因素，聯(lián)合服用潛在的肝毒性藥物與DILI 的風(fēng)險增加有關(guān)[33]。有研究表明，同時使用可導(dǎo)致肝損傷的藥物可能會導(dǎo)致危險相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）的釋放，這可能會增強適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并增加聯(lián)合用藥引起特異質(zhì)型DILI 的風(fēng)險[34]。本文有2 例患者聯(lián)合使用肝毒性的藥物，病例1 聯(lián)合使用感冒寧顆粒（含對乙酰氨基酚[26]），病例4合并使用草藥湯劑（含柴胡[35]），可能增加了患者出現(xiàn)肝損傷的風(fēng)險。

3.3.4 不合理用藥 2011年，國家中醫(yī)藥管理局出臺的《中藥處方格式及書寫規(guī)范》指出，醫(yī)師開具中藥處方時，應(yīng)當(dāng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，體現(xiàn)辨證論治和配伍原則。臨床使用中成藥及中藥注射劑時，應(yīng)建立在中醫(yī)理論基礎(chǔ)之上，注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證與禁忌證[36]。蒲地藍(lán)的功效長于清熱解毒，利咽消腫，適用于熱毒壅盛證引起的咽喉腫痛[5]。由此可見，就常見的上呼吸道感染而言，如果是風(fēng)寒外束或是虛體感冒均不適宜使用蒲地藍(lán)消炎制劑。蒲地藍(lán)消炎制劑說明書中也明確指出“脾胃虛寒者慎用”。另有研究表明，自行用藥、超量用藥是清熱類中藥不良反應(yīng)/事件發(fā)生的最主要原因[37]。本文10 例患者有6 例自行用藥，其中4 例因“上呼吸道感染”，1 例因“足癬”，1 例因“頸部淋巴結(jié)腫大”。不僅違背了中醫(yī)辨證論治的理念，自行服用蒲地藍(lán)消炎制劑也可能增加肝損傷等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

4 總結(jié)

蒲地藍(lán)消炎制劑存在潛在的肝毒性，其組方中的黃芩可能是導(dǎo)致肝毒性的原因。在臨床診療中，醫(yī)師應(yīng)遵循中醫(yī)辨證論治原則，在開具中藥及其相關(guān)制劑時應(yīng)做到“晰藥性、合醫(yī)理、重安全、有告知”，需認(rèn)識到中草藥及其相關(guān)制劑是引起肝損傷的潛在相關(guān)致病因素，能夠及時識別與正確處理HILI，并加強患者的健康宣教。