曹銘晨，胡曉燕，唐寧，楊智威，任煒，汪川，邢曉敏，荊凡波，李蕾（青島大學附屬醫(yī)院，山東青島 266000）

1 病例資料

患者，女，56 歲，因5 d 前無明顯誘因出現(xiàn)黑便，伴腹脹及陣發(fā)性腹痛，無發(fā)熱，無惡心、嘔吐，無胸悶、憋氣，于2020年8月12日于本院急診內(nèi)科就診。上腹部CT 動態(tài)增強掃描見肝左葉及膽囊術(shù)后改變、肝臟多發(fā)占位介入術(shù)后、脾腫大、十二指腸憩室；彩色多普勒超聲檢查見腹腔積液；核磁共振（MRI）平掃＋增強掃描見肝硬化、脾大并食管胃底靜脈曲張。既往有肝惡性腫瘤、乙型肝炎史，無高血壓、糖尿病，否認藥物、食物過敏史。入院體檢：體溫36.5℃，脈搏90 次·min－1，呼吸17次·min－1，血壓110/63 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），身高165 cm，體質(zhì)量67 kg。生化檢查：白細胞計數(shù) 3.24×109·L－1↓，淋巴細胞計數(shù)0.61×109·L－1↓，紅細胞計數(shù)2.56×1012·L－1↓，血紅蛋白 86 g·L－1↓，紅細胞壓積 26.20%↓，平均紅細胞體積 102.30 fL↓，淋巴細胞百分率18.80%↓，單核細胞百分率 10.80%↑，血小板52×109·L－1↓，平均血小板體積 11.9 fL↑，紅細胞體積分布寬度59.70 fL↑，血小板比積 0.06%↓，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶 141.00 U·L－1↑，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶 116.00 U·L－1↑，白蛋白 23.60 g·L－1↓，總膽紅素 94.30 μmol·L－1↑。入院診斷：肝惡性腫瘤、乙型肝炎后肝硬化失代償期伴腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血。

患者入院后治療方案采用止血、保肝、抑酸、降低門靜脈壓力等治療，分別給予注射用泮托拉唑鈉（規(guī)格為40 mg/支，揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號：20061231）40 mg ＋100 mL 0.9%氯化鈉注射液ivgtt st，異甘草酸鎂注射液G（規(guī)格為50 mg/10 mL，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司）100 mg ＋250 mL 5%葡萄糖注射液ivgtt st，注射用矛頭蝮蛇血凝酶（規(guī)格為2 U/支，蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，批號：2001153）2U iv st，呋塞米注射液（規(guī)格為20 mg/2 mL，河南潤弘制藥股份有限公司，批號：2001163）20 mg iv st，酚磺乙胺注射液（規(guī)格為500 mg/2 mL，山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，批號：20051872）500 mg iv st，特利加壓素（規(guī)格為1 mg/支，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，批號：1127200506）1 mg iv q6 h。特利加壓素靜脈注射后約30 min 后患者自覺全身燥熱、周身不適，同時伴隨出汗，測量體溫正常，停用特利加壓素2 h 后該不良反應得到緩解，因患者仍有出血傾向，且不良反應尚不能完全確認由特利加壓素導致，故再次使用該藥，不良反應再次出現(xiàn)。筆者查閱上述藥物的藥品說明書及相關(guān)文獻資料，發(fā)現(xiàn)僅注射用矛頭蝮蛇血凝酶說明書中指出可能導致發(fā)熱、多汗等不良反應且發(fā)生率較低，其他藥物未發(fā)現(xiàn)可能導致類似不良反應的報道。進一步查閱該患者病歷，患者于2020年6月因食管胃底靜脈曲張破裂出血就診于本院急診內(nèi)科，給予包括泮托拉唑鈉、異甘草酸鎂注射液G、注射用矛頭蝮蛇血凝酶、呋塞米注射液、酚磺乙胺注射液的止血、保肝、抑酸治療方案，期間未發(fā)生任何不良反應。本次治療方案中僅有特利加壓素為新增藥物，提示該不良反應與特利加壓素關(guān)聯(lián)性最高。根據(jù)諾氏藥物不良反應評估量表，特利加壓素藥物不良反應評分為7 分，該患者全身燥熱、出汗、周身不適由特利加壓素引起的可能性為很可能，結(jié)果見表1。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表

2 討論

特利加壓素是一種人工合成的前體藥物，體內(nèi)被氨基肽酶水解三甘氨酰基后轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物[1]，具有釋放緩慢、無需持續(xù)靜脈給藥的特點[2]。臨床上近年來廣泛應用于消化、泌尿、生殖系統(tǒng)出血、感染性休克、門靜脈高壓癥、肝腎綜合征、肝硬化合并肝腹水等的治療。特利加壓素的主要作用部位為內(nèi)臟和皮膚，選擇性地作用于內(nèi)臟循環(huán)動脈血管平滑肌V1受體，收縮內(nèi)臟血管，降低門靜脈血流量及壓力，從而控制食管胃底急性靜脈曲張破裂出血[3-5]。特利加壓素通過收縮內(nèi)臟動脈顯著增加有效循環(huán)血容量，并直接作用于腎單位集合管及球旁細胞受體，使內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）失活，增加腎血流量和腎小球濾過率，降低腎血管阻力，改善腎功能減少腹水量[6]。

特利加壓素常見的不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、低鈉血癥及血壓升高等，其他罕見的不良反應包括心律失常、心動變緩、冠狀動脈供血不足、心肌梗死、缺血性結(jié)腸炎和皮膚壞死等，個別患者還出現(xiàn)支氣管肌肉痙攣而導致呼吸困難，或子宮肌肉痙攣，子宮肌肉和子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)障礙等[6-12]。還有部分患者的血清Na＋水平明顯降低而導致急性低鈉血癥，甚至誘發(fā)神志異常、癲癇、滲透性脫髓鞘綜合征等嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應[9-12]。

人體的自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應臨床表現(xiàn)涉及全身多個系統(tǒng)，患者自覺癥狀較多，如胸悶憋氣、心慌氣短、胃腸道不適、失眠健忘、頭痛頭暈、僵硬發(fā)緊、皮膚發(fā)熱但體溫正常、陣熱陣汗、皮膚發(fā)麻發(fā)癢或全身游走性疼痛和異常感覺等[13-14]。特利加壓素藥品說明書的不良反應項中指出患者可能會因為血管收縮而出現(xiàn)面部和體表蒼白，而周身皮膚發(fā)熱、出汗通常與局部皮膚毛細血管擴張有關(guān)，臨床通常不會把這種不良反應與特利加壓素相關(guān)聯(lián)。作者查閱近幾年文獻發(fā)現(xiàn)未見類似報道，僅2016年有文獻指出全身燥熱、出汗、周身不適可能是特利加壓素新的不良反應，但未詳細報道，并指出需要臨床繼續(xù)關(guān)注[15]。特利加壓素導致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的不良反應原因尚不明確，推測可能有以下幾種可能：① 由于特利加壓素需要在體內(nèi)經(jīng)過酶解作用生成活性代謝物賴氨酸-加壓素后，繼續(xù)在肝臟、腎臟和其他組織中被降解，患者肝功能異常導致藥物的體內(nèi)代謝過程改變，造成藥物的半衰期延長，分布在組織的藥物濃度或血藥濃度升高等一系列改變，可能是藥物代謝途徑異常增加了不良反應的發(fā)生風險；② 特利加壓素是一種人工合成的多肽類藥物，本藥品生產(chǎn)相關(guān)材料中指出，其合成過程中可能產(chǎn)生6 種由不同氨基酸序列組成的多肽類雜質(zhì)A ～F，考慮可能這些多肽類雜質(zhì)造成蛋白質(zhì)相關(guān)的過敏反應；③Na＋、K＋、Ca2＋等離子平衡在維持人體神經(jīng)系統(tǒng)靜息和興奮方面發(fā)揮重要作用，特利加壓素可能導致患者的血清Na＋水平明顯降低，同時呋塞米的利尿作用增強異甘草酸鎂注射液的排鉀作用，易導致血清鉀值的下降，此外泮托拉唑鈉注射液說明書中也指出其可能導致低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥等不良反應，綜合以上因素考慮患者體內(nèi)K＋、Na＋、Ca2＋等電解質(zhì)水平的突然改變可能誘發(fā)自主神經(jīng)功能的紊亂。因此，臨床醫(yī)務人員關(guān)注特利加壓素導致自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)的不良反應，及時發(fā)現(xiàn)并積極干預，避免藥源性不良反應風險的發(fā)生。