徐小婷，馬芳，劉文輝，羅芝英，孫寶，劉藝平，葉溪（. 上饒市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江西 上饒 000；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤中心，長沙 00；.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 00；.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 5002）

1 臨床資料

患者，女，31 歲，身高160 cm，體質(zhì)量42 kg，體表面積1.49 m2。既往體健，否認肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認高血壓、心臟病、高血糖等病史。患者于2018年4月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)左縱膈腫物，并于2018年5月15日行左前縱膈腫塊擴大切除術(shù)，術(shù)后病理提示胸腺瘤，腫瘤有彌漫增生的淋巴樣細胞與其間散在分布的包漿透亮，含透明核的上皮細胞混合組，符合B1 型胸腺瘤。術(shù)后1月余患者左側(cè)眼瞼下垂，診斷為重癥肌無力（眼肌型），給予新斯的明聯(lián)合強的松治療后好轉(zhuǎn)。2018年7月11日行調(diào)強放療（DT50 Gy/25 F）。2020年6月15日因胸腔種植行左開胸腺瘤轉(zhuǎn)移病癥擴大切除術(shù)，術(shù)后病理：PD-L1（CPS：80）。 于2020年8月12日至10月9日行第1 ～4 周期的化療聯(lián)合免疫治療：環(huán)磷酰胺1000 mg ivgtt d1 ＋多柔吡星40 mg ivgtt d1 ＋順鉑105 mg ivgtt d1 ＋帕博利珠單抗100 mg ivgtt d1 q21 d。11月9日和11月30日分別行第1 和第2 周期免疫維持治療：帕博利珠單抗100 mg ivgtt d1 q21 d。

患者在行第2 周期免疫維持治療后，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，并感飲流質(zhì)時易從鼻孔反流。11月30 號肺部CT：雙肺散在多發(fā)結(jié)節(jié)灶，左側(cè)胸膜增厚。12月9日因咳嗽、咳痰加重伴氣促入院。查體：體溫36.3℃，脈搏108 次·min－1，呼吸20 次·min－1， 血壓109/86 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。實驗室檢查：白細胞計數(shù)6.65×109·L－1，中性粒細胞比值83.70%↑，淋巴細胞計數(shù)0.54×109·L－1↓，淋巴細胞比值8.10%↓，血沉81 mm·h－1↑，C 反應(yīng)蛋白10.40 mg·L－1↑，真菌、結(jié)核桿菌、巨細胞病毒、流感病毒等病原學(xué)檢查無明顯異常。肺功能：（用藥后）用力肺活量1.79 L ↓，一秒用力呼氣容積1.54 L，一秒用力呼氣量占用力肺活量比值86%。中重度限制性通氣功能障礙，肺彌散功能輕度損害，支氣管舒張試驗陰性。予以左氧氟沙星注射液0.5 g ivgtt qd。2020年12月11日肺部CT：雙肺彌漫微結(jié)節(jié)及多發(fā)滲出、實變，較前稍進展?；颊呖人钥忍蛋Y狀大致同前，改用哌拉西林舒巴坦鈉4.5 g ivgtt bid。12月13日痰培養(yǎng)：大腸埃希菌＋＋＋，哌拉西林舒巴坦敏感，繼續(xù)當(dāng)前方案抗感染治療。12月16日患者訴晚夜間陣發(fā)性咳嗽，復(fù)查肺部CT：雙肺彌漫小氣道結(jié)節(jié)及多發(fā)滲出、實變，較前稍進展；12月17日患者感說話較前含糊、口唇咽喉及四肢無力（活動后更明顯）感加重自行掛神經(jīng)內(nèi)科門診就診，考慮重癥肌無力可能性大，予以溴吡斯的明60 mg po tid。12月18日患者仍訴乏力明顯，夜間咳嗽加重，考慮患者有PD-1 抑制劑的用藥史，免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎及相關(guān)性重癥肌無力可能性大，停用哌拉西林舒巴坦鈉，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg ivgtt qd。12月21日肺部CT：雙肺彌漫小氣道結(jié)節(jié)較前稍好轉(zhuǎn)；右肺上葉新增多發(fā)片狀磨玻璃影，考慮感染可能性大。給予美羅培南1 g ivgtt q8 h。12月25日：白細胞計數(shù)12.14×109·L－1↑，中性粒細胞比值97.30%↑，血沉61 mm·h－1↑，C 反應(yīng)蛋白9.69 mg·L－1↑，患者仍訴咳嗽，活動后心率增快，心率128 次·min－1↑，氧飽和度波動在90%左右；說話含糊、口唇咽喉及四肢無力感加重；院外檢測的神經(jīng)肌肉接頭抗體蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體：陽性；乙酰膽堿受體抗體：10.63 nmol·L－1↑（參考值＜0.45 nmol·L－1），結(jié)合患者癥狀及抗體檢查結(jié)果，“重癥肌無力”診斷明確?？紤]患者肺部病變在抗菌藥物及激素處理后仍有進展，說話、咽喉部吞咽及四肢無力較前困難，12月26日予以靜注人免疫球蛋白（pH 4）20 g ivgtt qd（連用5 d）。6 d 后患者咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，吞咽困難均較前好轉(zhuǎn)。2021年1月1日，將甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg ivgtt qd。1月4日肺部CT：左肺下葉術(shù)區(qū)纖維索條較前好轉(zhuǎn)，雙肺彌漫小氣道結(jié)節(jié)較前減少，右肺上葉多發(fā)片狀磨玻璃影較前減少。白細胞計數(shù)6.15×109·L－1，中性粒細胞比值72.7%，血沉62 mm·h－1↑，C反應(yīng)蛋白1.07 mg·L－1。1月6日患者感咳嗽、吞咽困難及四肢肌力狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院。出院帶藥：甲潑尼龍片40 mg po qd，每周減8 mg；頭孢呋辛酯片250 mg po bid。

2 討論

2.1 免疫相關(guān)不良反應(yīng)和胸腺瘤

PD-1 抑制劑通過免疫檢查點PD-1/PD-L1 通路，激活效應(yīng)T 細胞，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時也伴有免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的發(fā)生[1]。irAEs 常發(fā)生在皮膚、內(nèi)分泌、肝臟、胃腸道、肺、類風(fēng)濕性/骨骼肌等器官，還可發(fā)生在神經(jīng)、血液、腎臟及心臟等部位[2]。其中神經(jīng)毒性較罕見，如腦炎、重癥肌無力和格林巴利綜合征等，且早期如未及時診治將導(dǎo)致嚴重后果[3-4]。重癥肌無力屬于神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中較嚴重的一種，在使用帕博利珠單抗的患者中較為罕見（＜1%）。由于胸腺瘤發(fā)病率低，同時易合并自身免疫性疾病，如重癥肌無力[5-7]，目前尚沒有大型臨床試驗評價免疫檢查點抑制劑在胸腺瘤中的安全性。唯一一項使用帕博利珠單抗治療胸腺上皮腫瘤的Ⅱ期臨床試驗，因在研究早期irAEs 的高發(fā)病率（71.4%，5 例，其中1 例肌無力），該試驗修改了研究方案，停止納入胸腺瘤患者[8]。檢索PubMed 和中國知網(wǎng)截至2021年6月30日的案例，共報道帕博利珠單抗治療胸腺瘤患者9 例[9-16]，77.8%（7 例）患者出現(xiàn)了3 級以上的irAEs，其中33.3%（3 例）出現(xiàn)免疫相關(guān)性重癥肌無力?？梢钥闯?，胸腺瘤患者的irAEs 較其他惡性腫瘤的發(fā)生率要高，其中包括免疫相關(guān)性重癥肌無力。

2.2 導(dǎo)致該患者重癥肌無力的可能因素

患者兩年行左前縱膈腫塊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)眼肌型重癥肌無力，此次免疫治療后患者訴說話、咽喉部吞咽及四肢無力，并發(fā)現(xiàn)抗乙酰膽堿受體抗體受體水平升高，被診斷為重癥肌無力，很可能是胸腺瘤和PD-1 抑制劑兩種因素共同影響的結(jié)果。因為在胸腺瘤中，腫瘤性胸腺上皮有可能誘導(dǎo)未成熟CD4＋CD8＋CD3＋淋巴細胞分化為CD4＋CD8－或CD4－CD8＋自身反應(yīng)性淋巴細胞，鑒于胸腺瘤中缺乏功能性胸腺髓質(zhì)，導(dǎo)致這些自身反應(yīng)性細胞在循環(huán)中逃逸，進而產(chǎn)生自身免疫現(xiàn)象；此外，腫瘤性胸腺細胞會導(dǎo)致HLA-A24和HLA-B8 水平增加，這也被證明能夠增加胸腺瘤患者自身免疫風(fēng)險[5]。另一方面就是藥物因素，有報道顯示：PD-1/PD-L1 抑制劑能夠激活效應(yīng)T細胞，進而引起腫瘤細胞凋亡并釋放大量的自身抗原或新抗原，導(dǎo)致CD8＋T 細胞和CD4＋Th 細胞的異?；罨煌瑫r通過抑制Foxp3 的表達，引起調(diào)節(jié)性T 細胞功能衰減，誘導(dǎo)自身免疫激活，導(dǎo)致器官損傷[6]。

2.3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)的防治

在治療上，患者因咳嗽、咳痰，飲流質(zhì)時易從鼻孔反流等癥狀入院，使用抗菌藥物與抗膽堿藥物治療后癥狀逐漸加重，根據(jù)《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[2]中免疫相關(guān)性肺炎和免疫相關(guān)性肌無力分級為3 ～4 級，立即給予激素沖擊治療。8 d 后患者的咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，但是說話及咽喉部吞咽較前困難，甚至出現(xiàn)吞咽嗆咳，加用了免疫球蛋白，持續(xù)5 d 后，患者癥狀明顯緩解。一般而言，對于治療中度或重度irAEs 需要中斷PD-1 抑制劑治療，并使用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制[17-19]。而對于肌無力或肌無力危象患者需要同時考慮合并使用免疫球蛋白、血漿置換、依庫麗單抗、利妥昔單抗或甲氨蝶呤[20]。此外，有報道表示：雖然免疫球蛋白與血漿置換治療肌無力危象同樣有效，但血漿置換對乙酰膽堿受體抗體陽性的肌無力患者起效更快，效果更好[21]。目前，沒有證據(jù)支持或反駁在開始PD-1抑制劑治療前對無重癥肌無力患者進行抗乙酰膽堿受體抗體檢測的效用。在臨床中對既往存在肌無力或抗乙酰膽堿受體抗體陽性的胸腺瘤患者進行治療時，在排除了其他治療（比如分子靶向治療、化療等）的可能性之后，如果患者考慮接受免疫治療，必須充分告知可能存在的風(fēng)險，在權(quán)衡風(fēng)險與獲益的前提下進行免疫治療。