鄒俊韜 胡珍珍 楊慧明 熊林楷 陳穎蘭

肺癌是我國乃至全球死亡率最高的惡性腫瘤，主要包括非小細胞肺癌和小細胞癌，80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中鱗癌約占30%[1]，早期肺癌臨床癥狀隱匿，大部分病例在初次確診時已是中晚期,失去根治手術(shù)的機會，5年生存率低于5%[2]。含鉑雙藥化療是晚期NSCLC患者的標準治療方案，可改善患者的生存和生活質(zhì)量。但是不建議將一線聯(lián)合方案延長至4到6個周期以上，因為隨著化療藥物積累毒性和治療時間的延長，生存獲益缺乏明確優(yōu)勢[3]。維持治療主要包括繼續(xù)原藥維持治療和換藥維持治療。用于NSCLC維持治療的藥物可以是繼續(xù)服用原化療方案藥物(原藥維持，continuation maintenance)，也可以換服另一種毒性較小且無交叉耐藥的藥物(換藥維持，switch maintenance)。維持治療通常持續(xù)至疾病發(fā)生不可耐受的毒性或疾病進展。維持治療可以明顯改善患者的生存和生活質(zhì)量，但是常用于NSCLC患者維持治療的化療藥物如培美曲塞，對肺鱗癌患者療效較差[2,4]，而吉西他濱由于強烈的骨髓毒性導致大多數(shù)患者的維持治療不可持續(xù)。阿帕替尼是一種多受體靶點的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，針對VEGFR的小分子TKI，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號傳導通路，從而強效抑制腫瘤血管生成以發(fā)揮抗腫瘤作用[5]，在晚期胃癌治療中療效明顯，晚期胃癌的生存率具有明顯改善，最早被批準用于晚期胃癌的治療[6,7]。對晚期非小細胞肺癌患者，而無論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯(lián)合作為二線及二線以上的治療均表現(xiàn)出明確的有效性。且阿帕替尼具有服用簡單、安全有效、不良反應少的特點。本研究旨在探索阿帕替尼用于肺鱗癌一線治療后維持治療的安全性及療效情況，為臨床治療提供更多的選擇方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月至2019年12月我院收治的40例晚期肺鱗癌患者被選取入組研究。所有患者均需簽署知情同意書;并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，納入標準:均經(jīng)過病理學或細胞學檢查確診;臨床分期為Ⅳ期; KPS評分<2分 ;預計生存期>12個月；一線化療4～6個周期后，按照RECIST實體瘤評價療效[8]，療效評價為疾病無進展，包括部分緩解(partial response，PR)、病灶穩(wěn)定(stable disease，SD)；研究終點為疾病進展，進入二線治療的時間或研究結(jié)束時。排除標準:合并嚴重肝腎等臟器功能障礙；對研究藥物過敏；合并咯血或其他出血性疾??；腫塊為中央型并伴空洞形成；精神疾病不能遵醫(yī)囑服藥。

根據(jù)隨機區(qū)組設計法，將所有患者分為觀察組和對照組，各20例。兩組患者在基礎臨床資料上比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。患者信息情況如下表1所示。

表1 患者臨床基本信息

1.2 治療方法

觀察組給予甲磺酸阿帕替尼 (江蘇恒瑞藥業(yè)， 國藥準字 H2030104)治療，250 mg/次，早餐后30 min服用，1次/天，28天為1個周期，連續(xù)服用。對照組行最佳支持治療。

1.3 療效評價

治療后根據(jù)RECIST 實體瘤評價療效:完全緩解(CR)；病灶完全消失至少一個月且無新發(fā)病灶；部分緩解(PR):腫瘤縮小30%以上，時間維持4周以上；穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小不到30%或增大20%之內(nèi)；進展(PD):病灶增大20%以上，此外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進展)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。遠期療效: 密切隨訪，統(tǒng)計兩組中位無進展生存期(PFS)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者治療前和治療后至研究完成時二線治療開始前血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達水平。生活質(zhì)量評估:以Karnofsky為標準比較開始維持治療前與研究終止，準備二線治療前患者的生活質(zhì)量。

1.4 不良反應

參照CTCAE4.0評價標準。根據(jù)常見不良反應事件評價標準(common terminology criteria for adverse event，CTCAE)4.0 版分為 1～5級。1級：輕度；無癥狀或輕度癥狀;僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn);無需治療；2級：中度；最小的、局部的或非侵入性治療指征；3級：重度或有重要醫(yī)學意義，但不會立即危及生命;；住院治療或延長住院時間指征;致殘；4級：危及生命，需緊急治療；5級：死亡。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

近期療效：兩組均無完全緩解患者，觀察組有2例患者至研究終止時仍持續(xù)PR；對照組在半年內(nèi)均出現(xiàn)了疾病PD。

遠期療效：觀察組和對照組的中位PFS分別為7.6個月(95% CI：5.6～9.9)和 4.3個月(95% CI：3.5～5.8)(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 兩組患者VEGF水平及CYFRA21-1(細胞角質(zhì)蛋白19片段)比較

治療前兩組患者血清VEGF水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，阿帕替尼組患者治療后血清VEGF水平顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)。治療前后2組CYFRA21-1(細胞角質(zhì)蛋白19片段)差別變化均不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清VEGF及CYFRA21-1水平

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較

兩組患者治療前KPS評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后KPS評分均維持在1分，提示觀察組用藥后較最佳支持治療未明顯增加生存負擔，未導致生活質(zhì)量下降及體力評分下降，耐受性良好。

2.4 不良反應發(fā)生情況

觀察組未出現(xiàn)因不良反應死亡事件。觀察組輕度高血壓5例，手足綜合癥及粘膜潰瘍5例，乏力感2例；發(fā)生率分別為25%、25%及10%，給予針對性對癥治療后病情均得到控制,未發(fā)生中斷治療現(xiàn)象。

3 討論

肺癌目前仍是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中，鱗狀細胞癌對于化療及放療敏感性均差，ECOG1594研究結(jié)果表明[9],第三代化療藥物聯(lián)合鉑類作為NSCLC患者的一線治療方案,總的有效率(RR)僅約為19%,中位生存期為7.9個月，1年生存率為33%。一線治療后由于治療中斷腫瘤快速進展或患者體質(zhì)下降等原因?qū)е虏糠只颊呤ソ邮芏€治療的機會，而68%接收維持治療患者仍可以在二線及后續(xù)治療中獲益[10]。

近年來，在NSCLC的維持治療中研究的主要藥物主要有化療藥、免疫藥物及抗血管靶向藥物，一項薈萃分析[11]，納入了14篇隨機對照研究，共有5841例NSCLC患者，分析維持治療療效，包括化療，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，生物療法(biotherapy)，結(jié)果顯示維持治療可以延長OS(OR=0.84;95%CI 0.75～0.95;P=0.005)及PFS(OR=0.63;95%CI 0.54～0.73；P<0.00001)，進一步分析顯示化療可以延長患者的PFS(OR=0.43;95%CI 0.33～0.55;P<0.00001),但OS無明顯獲益(OR=0.84;95%CI 0.75～0.95;P=0.005)；EGFR-TKI組的OS及PFS均有獲益(OS: R=0.85;95%CI 0.75～0.97;P=0.02;PFS: R=0.68;95%CI 0.56～0.83;P<0.0001);而生物治療組的OS和PFS均無明顯獲益。化療藥物中用于維持治療療效確切、副反應低的培美曲塞對肺鱗癌效果差[4,12]，而吉西他濱由于強烈的骨髓毒性導致大多數(shù)患者的維持治療不可持續(xù)。免疫治療單藥對于非選擇患者有效率低下，并非適用于所有患者。

已知惡性腫瘤特征之一是病理性血管生成[13]，抗血管生成治療可以切斷腫瘤細胞生長所需氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)，靶向腫瘤細胞代謝系統(tǒng)，有效抑制腫瘤生長并阻止其轉(zhuǎn)移。當今腫瘤血管生成抑制劑包括①VEGF單克隆抗體：貝伐珠單抗；②VEGFR單克隆抗體：雷莫蘆單抗：③小分子酪氨酸激酶受體抑制劑(VEGFR-TKIs)，如阿帕替尼、安羅替尼、索拉非尼、尼達尼布等；④直接以內(nèi)皮細胞為靶點的抗血管生成治療：沙利度胺。⑤應用內(nèi)源性血管生成抑制劑抑制新生血管生成[14]。其中，貝伐單抗(avastin)是第一個獲批的抗血管靶向藥物，多項臨床研究[15-16]證實其用于晚期非鱗狀NSCLC的維持治療生存獲益，但其致命性的肺出血風險致使其禁用于肺鱗癌[10,17]。

阿帕替尼是2014年上市并批準用于晚期胃癌的一種新型的口服抗血管生成藥物，與細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點高度選擇性競爭結(jié)合,阻斷下游細胞信號轉(zhuǎn)導，從而抑制腫瘤組織內(nèi)血管生成,達到治療腫瘤的目的。在肺癌治療機制研究中，Lin等[18]研究發(fā)現(xiàn),阿帕替尼不僅通過細胞毒性發(fā)揮其抗腫瘤作用，還能通過抑制RET基因的重排，抑制RET/Src信號轉(zhuǎn)導通道相關(guān)蛋白磷酸化對肺癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，從而抑制腫瘤生長。對晚期非小細胞肺癌患者，而無論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯(lián)合作為二線及二線以上的治療均表現(xiàn)出明確的有效性且副反應可耐受[18-19]。本研究顯示一線化療后穩(wěn)定的晚期肺鱗癌患者使用阿帕替尼無疾病進展生存期(PFS)較對照組明顯提高，具有有效、不良反應可接受、服藥方便等特點，適合運用于維持治療的患者。同時，本研究認為CYFRA21-1(細胞角質(zhì)蛋白19片段)值不能作為判斷預后及評估療效的生物標記物。

阿帕替尼在臨床安全有效，可作為肺鱗癌維持治療的一種選擇，但仍需要更多的臨床經(jīng)驗和長期藥物驗證阿帕替尼的療效及安全性，包括適用人群、最佳藥物劑量等。