肖 瀟，劉艷霞，孫文華，劉 丹，姚海洋，蘭 娜，何可琦，張雨晴，滕秀香

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010；2.北京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，北京 100078)

月經(jīng)過少病指月經(jīng)周期正常，月經(jīng)量明顯減少，或月經(jīng)時間不到2 d，甚或點滴即凈。目前普遍認為，月經(jīng)量少于30 mL可臨床診斷為月經(jīng)過少病[1]。卵巢儲備功能下降指卵巢中產(chǎn)生可受精的卵母細胞的能力下降，導致患者生殖功能減退，出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)癥狀，月經(jīng)過少，其在女性人群中的發(fā)生率大約為10%[2]，并且近年來有逐漸增高及年輕化的趨勢。如不予任何藥物干預治療，1～6年內(nèi)卵巢儲備功能下降可漸進發(fā)展至卵巢早衰，出現(xiàn)閉經(jīng)，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，如潮熱、汗出、面部烘熱和性欲減低等。月經(jīng)過少病以及由本病引起的卵巢早衰可導致不孕癥，影響了患者的生活質(zhì)量及生育能力，給患病個體及家庭帶來極大痛苦?，F(xiàn)代醫(yī)學臨床治療月經(jīng)過少病主要采用激素替代療法，目的是降低患者卵泡刺激素(FSH)水平，改善圍絕經(jīng)期癥狀，期待卵巢功能的恢復。目前中醫(yī)藥治療卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病的研究結果顯示，中藥治療具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點的整體調(diào)節(jié)作用，可發(fā)揮類激素樣作用，可提高卵巢對促性腺激素的反應性，恢復和改善卵巢功能[3-8]。滕秀香教授長期致力于卵巢早衰、卵巢儲備功能下降疾病的研究工作，認為該病治宜補腎疏肝。本研究系統(tǒng)觀察了補腎疏肝法(益腎疏肝湯)治療卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者的療效，以為該方的應用提供客觀依據(jù)，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1卵巢儲備功能下降診斷標準 參照《婦產(chǎn)科學(第7版)》《實用婦科內(nèi)分泌學(第2版)》和歐洲人類輔助生殖協(xié)會-博洛尼亞會議“卵巢儲備功能下降標準”擬定。①臨床表現(xiàn)：患者月經(jīng)正常，有生育史，明顯漸進性出現(xiàn)月經(jīng)稀少，同時伴見類圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱汗出、煩躁易怒、性欲減退、腰膝酸軟、分泌物量少等；②10 mIU/mL3.6；③抗苗勒管激素(AMH)<0.5 ng/mL，竇卵泡計數(shù)<5枚(雙側卵巢)。符合①及②③中任一項即可診斷。

1.1.2月經(jīng)過少病中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)婦科學》(衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材全國高等中醫(yī)藥院校教材)擬定：月經(jīng)周期正常或大致正常，月經(jīng)量較既往明顯減少，少于既往正常經(jīng)量的一半，或少于30 mL，或帶經(jīng)時間1～2 d，甚或點滴即凈，連續(xù)2個月經(jīng)周期。

1.1.3腎虛肝郁證中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)婦科常見病診治指南》(中華中醫(yī)藥學會，2012年)擬定，主癥；月經(jīng)量少，腰膝酸軟、胸脅脹痛；次癥；精神抑郁、烘熱汗出、頭暈耳鳴、胸悶嘆息、煩躁易怒；舌象：舌質(zhì)暗淡，苔薄白或薄黃；脈象：脈弦細或沉細或兼數(shù)。以上主癥必備，同時具備次癥任意3項，結合舌、脈即可辨證為本證。

1.2納入標準 ①年齡20～40歲；②符合卵巢儲備功能下降西醫(yī)診斷標準、月經(jīng)過少病中醫(yī)診斷標準、腎虛肝郁證中醫(yī)辨證標準，且病程在2個月以上；③自愿簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①近3個月曾接受激素類藥物、減肥藥治療者；②合并存在生殖器官器質(zhì)性病變者，如生殖器官畸形、卵巢及垂體腫瘤、子宮內(nèi)膜結核、宮腔粘連等；③合并肝、腎、心腦血管以及造血系統(tǒng)等嚴重的原發(fā)疾病者；④對本研究應用藥物過敏者；⑤精神病患者；⑥已明確多囊卵巢綜合征診斷者。

1.4一般資料 選取2018年6月—2019年9月在首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院婦科門診診治的70例卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少腎虛肝郁證患者為研究對象，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準(2017BL-072)。將70例患者按照隨機數(shù)字表分為2組，每組35例。試驗組有2例未按時服藥，實際完成觀察33例；對照組有2例在明確分組后退出試驗，2例未按時服藥，實際完成觀察31例。試驗組患者年齡23～39(33.8±4.1)歲，病程0.5～5.5(3.28±1.74)年；對照組患者年齡21～39(32.8±5.3)歲，病程0.5～6(3.61±2.03)年。2組患者年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 試驗組予益腎疏肝湯中藥飲片治療，藥物組成：北沙參20 g、石斛10 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g、熟地黃10 g、川續(xù)斷15 g、桑寄生15 g、菟絲子15 g、柴胡5 g、酒白芍10 g、月季花6 g、白梅花10 g、丹參10 g、桃仁10 g、瞿麥6 g、葛根6 g、甘草6 g，每日1劑，水煎約200 mL，早晚溫服。對照組予戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片(克齡蒙，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20130006)口服，每天1片。2組均從月經(jīng)第5天開始服用，連續(xù)服藥21 d，連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

1.6觀察指標

1.6.1月經(jīng)量 治療前后采用月經(jīng)失血圖法(PBAC)評估月經(jīng)量。采用統(tǒng)一規(guī)格長度240 mm的日用衛(wèi)生巾記錄月經(jīng)出血量，血染面積<每片衛(wèi)生巾面積的1/3記為1分；血染面積占每片衛(wèi)生巾面積1/3～3/5記為5分；血染面積>每片衛(wèi)生巾面積3/5記為20分。血塊計算方法:血塊<1元硬幣大小，每塊記為1分；血塊>1元硬幣，每塊記為5分。月經(jīng)量積分=血染面積積分+血塊積分。PBAC積分中1.25分=臨床月經(jīng)出血量1 mL，月經(jīng)量積分>37分對應于月經(jīng)量>30 mL。

1.6.2中醫(yī)癥狀積分 治療前后采用《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于中醫(yī)癥狀的量化評分原則對癥狀進行評分，主要癥狀(月經(jīng)量少、腰膝酸軟、胸脅脹痛)按無、輕、中、重分別記0，2，4，6分,兼癥(煩躁易怒、烘熱汗出、頭暈耳鳴、胸悶嘆息、精神抑郁)按無、輕、中、重分別記0，1，2，3分，記錄各個單項中醫(yī)癥狀積分與總積分。

1.6.3血清性激素水平 檢測2組治療前后月經(jīng)第2～4天血清FSH、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.6.4竇卵泡計數(shù) 2組治療前后月經(jīng)第2～4天行陰道超聲檢查，記錄基礎竇卵泡數(shù)。

1.6.5臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》(國家中醫(yī)藥管理局，1995年)、《中藥新藥臨床研究指導原則》(中藥醫(yī)藥科技出版社，2002年)及《中醫(yī)婦產(chǎn)科學》(人民衛(wèi)生出版社，2004年)擬定療效評定標準。

1.6.5.1月經(jīng)量治療療效評定標準 月經(jīng)量>30 mL(相當于月經(jīng)出血量評分>37分)為治愈，月經(jīng)出血量評分較治療前增加>70%為顯效，月經(jīng)出血量評分較治療前增加30%～70%為有效，未達到以上標準為無效，治愈+顯效+有效為總有效。

1.6.5.2中醫(yī)證候療效評定標準 采用尼莫地平法，療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀總積分-治療前中醫(yī)癥狀總積分)/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%。治愈:臨床癥狀消失，療效指數(shù)≥95%；顯效:臨床癥狀顯著緩解，70%≤療效指數(shù)<95%；有效:臨床癥狀有所緩解，30%≤療效指數(shù)<70%；無效:療效指數(shù) <30%。治愈+顯效+有效為總有效。

1.6.5.3臨床療效判定標準 痊愈：月經(jīng)量恢復正常，各項中醫(yī)癥狀治療后基本消失，療效指數(shù)≥95%，血清基礎卵泡刺激素(bFSH)恢復正常；顯效：月經(jīng)出血量評分較治療前增加>70%，各項中醫(yī)癥狀治療后顯著緩解，70%≤療效指數(shù)<95%，血清bFSH改變大于與正常值之間差值的一半，但仍未恢復正常；有效：月經(jīng)出血量評分較治療前增加30%～70%，各項中醫(yī)癥狀治療后有所緩解，30%≤療效指數(shù)<70%，血清bFSH改變小于等于與正常值之間差值的一半；無效：月經(jīng)出血量評分較治療前增加小于30%，各項中醫(yī)癥狀治療后未見明顯緩解，療效指數(shù)<30%，血清bFSH無變化或甚至升高。

1.7統(tǒng)計學方法 全部資料采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料治療前后比較為配對設計，差值呈正態(tài)分布，采用配對t檢驗，差值呈偏態(tài)分布，采用Wilcoxon檢驗；計量資料組間比較為獨立設計，若2組數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布且方差齊者行兩樣本獨立t檢驗，方差不齊行近似t檢驗，任何一組呈偏態(tài)分布行Mann-WhitneyU檢驗。計量資料服從正態(tài)分布，采用 描述分析；不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述分析。計數(shù)資料比較采用四格表卡方檢驗，檢驗水平α=0.05。

2 結 果

2.12組治療前后月經(jīng)量積分比較 2組治療后月經(jīng)量PBAC積分均較前明顯升高(P均<0.05)，但2組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者月經(jīng)量PBAC積分比較分)

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后中醫(yī)癥狀總積分、月經(jīng)量少、腰膝酸軟、胸脅脹痛、煩躁易怒、烘熱汗出、胸悶嘆息、精神抑郁積分均明顯降低(P均<0.05)，且試驗組治療后中醫(yī)癥狀總積分、腰膝酸軟、胸脅脹痛、煩躁易怒、頭暈耳鳴、胸悶嘆息積分均明顯低于對照組(P均<0.05)，月經(jīng)量少、精神抑郁積分治療后與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組治療前后血清性激素水平比較 2組治療后血清FSH水平、FSH/LH比值均明顯降低(P均<0.05)，血清E2水平均明顯升高(P均<0.05)，血清LH水平均無明顯變化(P均>0.05)，2組治療后以上指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者血清性激素水平比較

2.42組治療前后竇卵泡計數(shù)比較 試驗組治療后竇卵泡個數(shù)較治療前及對照組治療后明顯增多(P均<0.05)，對照組與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者竇卵泡計數(shù)比較個)

2.52組月經(jīng)量療效比較 2組月經(jīng)量療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者治療3個月經(jīng)周期后月經(jīng)量療效比較 例(%)

2.62組中醫(yī)證候療效比較 試驗組中醫(yī)證候療效總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者治療3個月經(jīng)周期后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.72組臨床療效比較 試驗組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證患者治療3個月經(jīng)周期后臨床療效比較 例(%)

2.82組安全性比較 2組患者服藥期間安全性療效評價1級，無任何不良反應。

3 討 論

中醫(yī)學雖無卵巢儲備功能下降病名，但根據(jù)其臨床癥狀，可歸屬“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后錯”“經(jīng)閉”“經(jīng)水早斷”等范疇。中醫(yī)學認為，腎為先天之本，“腎藏精，主生殖”，“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……”，“如欲種子必先調(diào)經(jīng)，精足則易攝精”，均提示了腎精是月經(jīng)來潮和受孕的物質(zhì)基礎?！陡登嘀髋啤芬嘤涊d“經(jīng)本于腎”，說明經(jīng)血來源于腎；“經(jīng)水早斷，似乎皆水衰涸”，說明腎虛是經(jīng)水早斷的基本病機。而“女子以肝為先天”，以血為用，肝失疏泄，耗傷陰血，則無血可下，出現(xiàn)月經(jīng)稀少。臨床上腎虛肝郁證為月經(jīng)過少病的常見證型?；谝陨喜C，滕秀香教授結合自身臨床經(jīng)驗，提出以補腎疏肝法治療本病。

本研究所用益腎疏肝湯方以女貞子、熟地黃為君藥，二藥均入肝、腎經(jīng)；女貞子味甘、苦，性涼，補益肝腎，雖補卻不滋膩；熟地黃味甘、性微溫，滋陰補血，填充沖脈血海。北沙參、石斛、墨旱蓮相須為臣藥，既能補益肝腎，又可增強滋陰之功以退虛熱。川斷、桑寄生、菟絲子相須為用，亦為臣藥，共同滋補肝腎。柴胡、白梅花疏肝解郁；加之月季花、酒白芍增強疏肝之功亦養(yǎng)血柔肝。丹參、桃仁亦為佐藥，使滋養(yǎng)肝腎之精血能夠流動起來，發(fā)揮其各自有效功用。葛根退熱生津，與瞿麥相須為佐，共行清熱之功效。甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方補腎疏肝、養(yǎng)陰清熱、活血調(diào)經(jīng)，使任通沖盛，經(jīng)血自調(diào)。

現(xiàn)代藥理學研究表明，女貞子可雙向調(diào)節(jié)性激素水平[9]；熟地黃具有抗氧化、抗衰老的作用[10]；北沙參所含的北沙參多糖，有利于減少自由基對細胞的破壞，減緩衰老[11]；石斛中多糖、生物堿、黃酮、酚類等活性成分具有減輕卵巢衰老的作用[12]。續(xù)斷中的總皂苷有助于改善因雌激素不足引起的女性骨質(zhì)疏松[13]。月季花中的槲皮素具有抗血小板聚集活性[14]，白芍中的白芍總苷可抑制紅細胞聚集，增加血液流動性[15]，桃仁提取物可改善試驗大鼠的血液循環(huán)障礙[16]，此三味藥可使胞脈通調(diào)，經(jīng)血暢行。瞿麥具有興奮子宮的作用，可維持子宮內(nèi)膜周期性的生理變化[17]。葛根中含有異黃酮類化合物，可補充人體雌激素以預防潮熱出汗等更年期癥狀[18]。

本研究結果顯示,試驗組患者治療后月經(jīng)量PBAC積分、血清E2水平、竇卵泡個數(shù)均增加，中醫(yī)癥狀各單項積分、總積分及血清FSH水平和FSH/LH均明顯降低，且中醫(yī)癥狀總積分、主癥(腰膝酸軟、胸脅脹痛)積分、次癥(煩躁易怒、頭暈耳鳴、胸悶嘆息)積分明顯低于對照組，竇卵泡個數(shù)明顯多于對照組；2組治療期間均未見明顯不良反應。提示補腎疏肝法治療卵巢儲備功能下降所致月經(jīng)過少病腎虛肝郁證，不僅能改善患者臨床癥狀，增加月經(jīng)量，還能改善卵巢儲備功能，調(diào)節(jié)性激素水平，尤其是改善臨床癥狀及增加竇卵泡數(shù)量效果優(yōu)于克齡蒙治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。