張鐘元，閻愛俠

·綜述·

Hsp90抑制劑的研究進展

張鐘元，閻愛俠

100029 北京化工大學(xué)化工資源有效利用國家重點實驗室/生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

Hsp90 是最豐富的熱休克蛋白，它廣泛存在于真核以及原核生物中。Hsp90 的主要作用是幫助其客戶蛋白正確折疊和降解，這些客戶蛋白中有許多是在癌癥發(fā)生中起到重要作用的激酶和轉(zhuǎn)錄因子。還有許多客戶蛋白對于其他疾病的發(fā)展都是必不可少的，包括阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病以及病毒和細(xì)菌感染。Hsp90 抑制劑通過與 Hsp90 調(diào)節(jié)位點結(jié)合引起 Hsp90 構(gòu)象改變，并誘導(dǎo)底物蛋白降解，從而發(fā)揮抑制作用。雖然目前還沒有 Hsp90 抑制劑被批準(zhǔn)上市，但是以 Hsp90 為靶點進行抑制劑的開發(fā)仍然具有重要意義，本文主要對其抑制劑的抗腫瘤活性研究進展進行綜述。

1 Hsp90 的結(jié)構(gòu)特點

Hsp90 是高度保守的 ATP 依賴性熱應(yīng)激蛋白，其表達是由應(yīng)激相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子熱休克因子 1（HSF1）誘導(dǎo)的，在應(yīng)激耐受性和蛋白質(zhì)折疊中起著非常重要的作用[1]。它是維持、激活或折疊特定客戶蛋白質(zhì)的必需分子伴侶，這些客戶蛋白中有許多是信號通路中重要的蛋白質(zhì)，包括 RAF 激酶蛋白、酪氨酸激酶受體 2（ErbB2）、Cdk4 和類固醇激素受體等[2]。

在人源 Hsp90 中已經(jīng)鑒定出 4 種亞型：存在于胞質(zhì)內(nèi)的 Hsp90α 和 Hsp90β，存在于線粒體基質(zhì)內(nèi)的腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白 1（TRAP1）以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 94（Grp94）[3]。所有亞型都包含一個保守結(jié)構(gòu)，包括 N 末端 ATP 酶結(jié)合域、中間域以及 C 末端結(jié)合域。由于 4 個亞型在細(xì)胞中的位置不同，所以它們各自結(jié)合的蛋白也不相同。

Hsp90 在細(xì)胞中以同源二聚體形式存在，每個單體由 3 個結(jié)構(gòu)域組成：一個 N 末端結(jié)構(gòu)域（NTD），一個中間域（MD）和一個C 末端結(jié)構(gòu)域（CTD）[4]。NTD 是 Hsp90 的主要 ATP 酶結(jié)構(gòu)域，與組氨酸激酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶具有高度的結(jié)構(gòu)相似性。MD 在 ATP 水解以及客戶蛋白識別中起到重要作用，并且在 NTD 和 MD 中間由一段高電荷區(qū)域連接[5]。CTD 形成了 Hsp90 主要的二聚化界面，同時還包含 MEEVD 序列，該序列是對 TPR 域伴侶分子非常重要的相互作用位點[6]。

NTD 包含一個 ATP 結(jié)合位點，該位點負(fù)責(zé) ATP 酶活性并提供伴侶蛋白循環(huán)所需的能量。NTD 包含 GHKL 超家族共有的一個“Bergerat fold”折疊區(qū)，該折疊區(qū)是一面由反平行的β 鏈，一面由單層α 螺旋組成的“雙層三明治”結(jié)構(gòu)[7]。不同于蛋白激酶表現(xiàn)出的典型延伸構(gòu)象，這個結(jié)合口袋的 ATP 以獨特的彎曲構(gòu)象結(jié)合。ATP 結(jié)合口袋處于α 螺旋很深的裂隙中并一直延伸到疏水表面，天冬酰胺殘基結(jié)合的Mg2+離子通過溶劑介導(dǎo)作用將 ATP 所有的磷酸酯部分連接到蛋白質(zhì)，腺嘌呤部分的 N6 位氨基與 Asp93 形成氫鍵[8]。在過去的數(shù)十年中，開發(fā)的所有 Hsp90 N 端抑制劑均是在此區(qū)域與 ATP 競爭性結(jié)合達到抑制 Hsp90 的作用。

Hsp90 的 MD 由大中間域以及小中間域兩部分組成，并且也是蛋白激酶 PKB/Akt 的結(jié)合位點[5]。由于 Hsp90 對 ATP 的親和力很低，因此 NTD 中的結(jié)合位點必須與 MD 接觸并且進行相互協(xié)同作用才能使 ATP 水解。

CTD 對于維持 Hsp90 同型二聚體的生物學(xué)活性構(gòu)象非常重要，該結(jié)構(gòu)域具有一個保守的 MEEVD 序列，該序列負(fù)責(zé)募集包含例如 Hsp70-Hsp90 組織蛋白在內(nèi)的伴侶蛋白[9]。同時 CTD 包含第二個核苷酸結(jié)合位點，并且僅當(dāng) NTD 的 ATP 結(jié)合位點被占用時此位點才會被激活，此位點可變構(gòu)調(diào)節(jié) N 末端 ATP 酶的活性。NTD 對腺嘌呤具有特異性，而 CTD 的結(jié)合位點不僅可以結(jié)合嘌呤還可以結(jié)合嘧啶核苷酸[4]。

2 Hsp90 N 末端抑制劑

2.1 格爾德霉素及其衍生物

格爾德霉素（geldanamycin，GA）（圖 1）屬于苯醌安莎霉素，是鑒定出的第一個Hsp90 N 末端抑制劑，在過去幾十年中已成為基于天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)的原型[10]。Hsp90-GA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)揭示了GA為 ATP 競爭性抑制劑，復(fù)合物的形成改變了 Hsp90 的構(gòu)象，Hsp90 所需 ATP 酶的活性受到抑制，進而使得 Hsp90 不能與其客戶蛋白形成正確復(fù)合體，最終導(dǎo)致其客戶蛋白被蛋白酶體降解[11-12]。GA 的體外活性為Kd = 1.2 μmol/L，但在體內(nèi) Kd 值卻增加50 ~ 100 倍。由于體內(nèi)活性不佳以及嚴(yán)重的肝毒性限制了其在臨床中的應(yīng)用，針對 GA 的缺點進行改造，隨后產(chǎn)生了一系列 GA 衍生物。

17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素（17-AAG）（圖 1）是 GA 第 17 位甲氧基被烯丙基氨基取代得到的衍生物，相比 GA，其生物活性有大幅提高（IC50= 31 nmol/L），并且毒性得到了改善[13]。17-AAG 已經(jīng)完成 III 期臨床試驗[14]，但是由于溶解度差以及脫靶毒性，其在治療晚期腫瘤方面的功效存在一定局限性。為了達到最佳治療效果，目前一般是將 17-AAG 與其他抗癌方案一起進行聯(lián)合給藥。17-AAG 還被發(fā)現(xiàn)可以通過削弱 T 細(xì)胞的功能從而減緩小鼠腦脊髓炎的發(fā)展；通過抑制 Hsp90 還破壞了 HIV 蛋白的表達；在體內(nèi)靶向 Hsp90 還可以干擾諾如病毒的復(fù)制[14]。

圖 1 格爾德霉素及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素（17-DMAG）（圖 1）是 GA 第 17 位甲氧基被 N,N-二甲基乙胺取代得到的衍生物（IC50= 24 nmol/L），與 17-AAG 相比，由于可電離氨基的存在增加了水溶性，提高了口服生物利用度，并且具有更好的抗腫瘤活性[15]。17-DMAG 已經(jīng)完成了 I 期臨床研究[16]，根據(jù)結(jié)果顯示 II 期的推薦給藥劑量為每周 80 mg/m2。17-DMAG 可以增加 CD8 陽性 T 細(xì)胞，從而減輕蛋白尿癥；該藥物在處理大皰性表皮松懈的小鼠模型中有效，并且可以干擾包括 IFN-γ、TNF-α 和 IL-17 在內(nèi)的炎癥因子的表達。

IPI-493（圖 1）是 GA 第 17 位甲氧基被氨基取代的衍生物，IPI-493 較 GA 相比生物活性大幅提高（EC50= 34 nmol/L），并且毒性得到改善[17]。IPI-493 對胃腸道間質(zhì)瘤具有很強的抗腫瘤潛力，單一給藥時已經(jīng)具有一定的抗腫瘤活性，當(dāng)與伊馬替尼或舒尼替尼聯(lián)合使用時其治療效果會進一步增強。而且如果將 Hsp90 抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合使用可以潛在地克服腸道間質(zhì)瘤患者對伊馬替尼或舒尼替尼的耐藥性問題[18]。

IPI-504（圖1）是 17-AAG 的水溶性氫醌鹽酸鹽衍生物（EC50= 64 nmol/L），具有比 17-AAG 更好的親和力以及水溶性，兩者通過氧化還原酶的作用在體內(nèi)以氧化還原平衡存在[19]。IPI-504 曾經(jīng)被認(rèn)為是衍生自格爾德霉素類的最有希望的抑制劑，但是在多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及胃腸道間質(zhì)瘤患者中進行的 I ~ III 期臨床試驗中或是未能達到預(yù)期的療效或是在治療組中觀察到較高的死亡率，臨床試驗均被終止。

2.2 間苯二酚衍生物

根赤殼菌素（radicicol，RD）是一種包含間苯二酚結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，最早是從真菌 Bonorden 分離得到的[20]。RD 的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定并且缺乏體內(nèi)活性，但是進入臨床試驗中的許多抑制劑都包含間苯二酚核心結(jié)構(gòu)，包括 NVP-AUY922、AT-13387 以及 ganetespib，這些小分子的結(jié)構(gòu)見圖 2。雖然這些小分子都不是通過直接改造 RD 而得到的，但是它們將間苯二酚核心結(jié)構(gòu)作為與 Hsp90 結(jié)合的關(guān)鍵基團而明顯類似于 RD 的作用效果。

NVP-AUY922 是基于 4,5-二芳基異噁唑骨架的 Hsp90小分子抑制劑，由英國癌癥研究中心的研究員采用基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計方法合成，目前由諾華公司開發(fā)。在 Hsp90 熒光偏振競爭性結(jié)合實驗中，IC50達到了21 nmol/L 的高活性，體外實驗表明可以抑制多種人類癌細(xì)胞系的增殖[21]。在細(xì)胞水平上，NVP-AUY922 與阿霉素聯(lián)合用藥可以誘導(dǎo) MCF-7 乳腺癌細(xì)胞株凋亡并下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子[22]。NVP-AUY922 主要用于患有復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌以及 HER2+和 Er+轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，目前已經(jīng)完成多項 I/II 期臨床試驗。NVP-AUY922 對于小鼠腦脊髓炎、HIV 蛋白的表達以及對諾如病毒的復(fù)制與 17-AAG 作用一致。

圖 2 間苯二酚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

AT-13387 是 Astex 公司科學(xué)家在進行片段篩選得到含有間苯二酚結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物后，經(jīng)過設(shè)計優(yōu)化得到的小分子（Kd= 0.71 nmol/L）[23]。AT-13387 已經(jīng)完成用于實體瘤患者的 I 期臨床試驗，用于胃腸道間質(zhì)瘤經(jīng)單獨或與伊馬替尼聯(lián)用給藥的 II 期臨床試驗，用于非小細(xì)胞肺癌單獨或與克唑替尼聯(lián)用給藥的 I、II 期臨床試驗，用于前列腺癌單獨或與乙酸阿比特龍聯(lián)用給藥的 I、II 期臨床試驗。

Ganetespib 是由 Synta 公司開發(fā)的含間苯二酚的三唑雜環(huán)化合物（IC50= 43 nmol/L），屬于第二代 Hsp90 抑制劑，對多種癌癥均具有抗腫瘤作用[24]。Ganetespib 用于 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 I 期臨床試驗表明，與低濃度的紫杉醇以及曲妥珠單抗聯(lián)用的三聯(lián)體療法效果較好[25]，顯示 II 期臨床的參考用藥量為 150 mg/m2；用于晚期食管胃癌患者的 II 期臨床試驗結(jié)果表現(xiàn)出可控的毒性，但是由于單獨給藥活性不足而被提前終止了。

2.3 嘌呤類衍生物

PU-3（圖 3）是 Chiosis 等[26]利用 Hsp90 與 ATP 酶結(jié)合具有的獨特折疊特征，采用基于結(jié)構(gòu)的方法設(shè)計的第一個合成的 Hsp90 抑制劑（IC50= 0.55 μmol/L）。作為嘌呤支架類的原型，PU-3 已經(jīng)通過多種策略進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，產(chǎn)生了一系列具有更優(yōu)類藥性質(zhì)的小分子 Hsp90 抑制劑。這些小分子具有一些共同特征：均包含一個連接于嘌呤或嘌呤樣核心的氨基基團和一個相距約 0.5 nm 的芳香環(huán)部分作為與 Hsp90 結(jié)合的關(guān)鍵基團[27]。已經(jīng)進入臨床研究的小分子包括 PU-H71、BIIB021、BIIB028、MPC-3100 以及類似嘌呤的 Debio0932，這些小分子的結(jié)構(gòu)見圖 3。

PU-H71 是 PU3 的衍生物（IC50= 90 nmol/L），對 Hsp90 的 ATP 結(jié)合域具有高溶解度和特異性[28]。據(jù)報道 PU-H71 在許多臨床前模型中均具有抗腫瘤作用，在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中的 IC50為 65 ~ 140 nmol/L。針對實體瘤或淋巴瘤患者的兩項 I 期臨床試驗由于藥物供應(yīng)中斷而提前結(jié)束了。該藥物自 2019 年以來正在積極招募患者進行晚期實體瘤、淋巴瘤和骨髓增生性疾病的 I 期臨床試驗評估。

BIIB021 是第一個基于口服、非格爾德霉素合成的 Hsp90 抑制劑（IC50= 310 nmol/L），在納摩爾濃度的臨床前模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性[29]。BIIB021 在嘌呤類別中具有結(jié)構(gòu)特殊性，因為其芳基部分連接在嘌呤的 9 位，為了維持0.5 nm 的臨界距離而將氨基移至 2 位[30]。該藥物目前已經(jīng)完成針對晚期實體瘤和淋巴瘤的 I 期臨床試驗和針對乳腺癌以及胃腸道間質(zhì)瘤的 II 期臨床試驗。BIIB028 是第二代口服 Hsp90 抑制劑，是 BIIB021 的前藥[31]。其在效力和耐受性方面都比 BIIB021 有所改進，并且增加了靜脈給藥的治療窗口[32]。

MPC-3100 是由 Myrexis 公司開發(fā)的藥物（IC50=540 nmol/L），已經(jīng)完成了針對難治性或復(fù)發(fā)性癌癥的 I 期臨床研究，然而不良的溶解性以及制劑問題限制了該藥物的進一步臨床開發(fā)[33]。為了解決溶解度和生物利用度較差的問題，又設(shè)計并優(yōu)化得到了前藥 MPC-0767，該藥物克服了MPC-3100 暴露出的一些缺點，但是目前 MPC-0767 還在進行臨床前評估。

圖 3 嘌呤類衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Debio0932 是具有咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)的第二代口服 Hsp90 抑制劑（IC50= 100 nmol/L），由美國Curis 公司的科學(xué)家用碳置換了 N3 得到的嘌呤樣衍生物[34]。Debio0932 已經(jīng)完成了針對晚期實體瘤或淋巴瘤的 I 期臨床研究，試驗結(jié)果顯示該藥物具有有限的臨床活性以及可控制的毒性，進一步可以發(fā)展成為非小細(xì)胞肺癌的輔助治療藥物[35]。

2.4 苯甲酰胺衍生物

苯甲酰胺化合物是另一類代表性的合成 Hsp90 抑制劑，苯甲酰胺基團模擬腺嘌呤，酰胺基團與 Asp93 和 Thr184 之間形成氫鍵。

SNX-5422（圖 4）是具有良好水溶性，可選擇性地與 ATP 口袋結(jié)合的口服 Hsp90 抑制劑（IC50= 32 nmol/L），它也是 SNX-2112 的前藥。SNX-5422 完成了針對晚期實體瘤和淋巴瘤患者的 I 期臨床試驗，盡管結(jié)果顯示具有良好的耐受性，也達到了預(yù)期的抑制效果，但是由于眼毒性以及潛在的不可逆性視網(wǎng)膜損傷的不良反應(yīng)，終止了 SNX-5422 的開發(fā)[36]。

TAS-116（圖 4）是苯甲酰胺類衍生物，它是口服 Hsp90α/β 選擇性抑制劑，并不抑制 Hsp90 旁系同源物（Hsp90α，Ki= 34.7 nmol/L；Hsp90β，Ki= 21.3 nmol/L）[37]。TAS-116 已經(jīng)完成了在實體瘤患者中的 I 期臨床研究，但是在臨床環(huán)境中普遍觀察到的不良事件是會不同程度導(dǎo)致視覺障礙[38]。

XL888（圖 4）是一種選擇性的 Hsp90 ATP 競爭性抑制劑。它可以抑制多種人類腫瘤細(xì)胞系的增殖，IC50值介于 0.1 ~ 45 nmol/L 之間，并導(dǎo)致包括 HER2、MET、突變型 BRAF 和突變型 EGFR 在內(nèi)的客戶蛋白顯著降解[39]。目前正在針對大腸腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌、黑色素瘤以及皮膚癌招募患者準(zhǔn)備進行 I 期臨床試驗。

2.5 其他類

Hsp990 是一種可口服生物利用的合成小分子，可通過 ATP 結(jié)合位點抑制 Hsp90（Hsp90α，IC50= 0.3 nmol/L；Hsp90β，IC50= 0.8 nmol/L），導(dǎo)致泛素蛋白酶體途徑驅(qū)動的客戶蛋白降解并抑制多種癌蛋白。它的抗腫瘤作用在不同惡性腫瘤的臨床前評估中得到證實，在針對晚期實體惡性腫瘤的 I 期臨床研究中表現(xiàn)出相對較好的耐受性，神經(jīng)毒性是最相關(guān)的劑量限制性毒性[40]。

3 Hsp90 C 末端抑制劑

3.1 新生霉素及其衍生物

新生霉素和香豆素A1（圖 5）是從鏈霉菌種中分離得到的天然氨基香豆素類抗生素，也是第一個被報道的 C 末端 Hsp90 抑制劑[41]。盡管缺乏與抑制劑結(jié)合的 Hsp90 C 末端共晶體結(jié)構(gòu)的報道，但是已經(jīng)使用不同的技術(shù)來確認(rèn)它們在 Hsp90 C 末端結(jié)合域的結(jié)合位點。使用固相結(jié)合測定方法、點突變分析方法、采用蛋白酶指紋圖譜以及生物信息學(xué)分析的綜合方法證實了新生霉素在該位點的結(jié)合[42]。

由于新生霉素對 Hsp90 的抑制活性較低（IC50約為700 nmol/L），因此通過構(gòu)效關(guān)系研究設(shè)計優(yōu)化得到了衍生物 A4[43]和 KU-32[44]。這些衍生物的結(jié)構(gòu)可以模擬腺嘌呤和鳥嘌呤，并且提供氫鍵受體和供體以適應(yīng)更高的特異性。

圖 4 苯甲酰胺衍生物以及 Hsp990 的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖 5 新生霉素及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.2 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）（圖 6）是一種來自綠茶茶樹的多酚[45]，同新生霉素一樣也是與 C 端 ATP 結(jié)合位點結(jié)合的 Hsp90 抑制劑（IC50= 7.4 μmol/L）。EGCG 通過抑制 Hsp90 同型二聚體的功能降低了與癌癥相關(guān)的幾種 Hsp90 客戶蛋白的水平，如 ErbB2、Raf-1、phospho-AKT、pERK 以及 Bcl-2[46]。近年來已經(jīng)開發(fā)了一系列 EGCG 的半合成和合成類似物，目的是克服其由多個酚羥基部分和其結(jié)構(gòu)中代謝不穩(wěn)定的酯引起的不良的類藥性質(zhì)。這類化合物也在體外顯示出更強的Hsp90 抑制劑作用以及抗腫瘤功效[47]。

圖 6 EGCG 及黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)

3.3 黃酮以及類黃酮化合物

魚藤素（圖 6）是一種黃酮類化合物（IC50= 0.11 μmol/L），在各種癌細(xì)胞系以及動物實驗中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗增殖和抗腫瘤血管生成特性，隨后的實驗證明其是通過抑制 Hsp90 C 端 ATP 結(jié)合口袋發(fā)揮作用的[48]。然而在大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)魚藤素會誘發(fā)帕金森病樣綜合征，為了克服這種不利因素對其進行了結(jié)構(gòu)類似物設(shè)計和改造，產(chǎn)生了其結(jié)構(gòu)類似物 L80。L80 可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致 Hsp90 客戶蛋白降解以及磷酸化。通過實驗證明了 L80 的結(jié)合位點也是屬于 C 末端 ATP 結(jié)合區(qū)域，隨后的分子對接研究進一步證實了同型二聚體的結(jié)合模式，其與 K615、S677 以及 S677' 之間形成關(guān)鍵相互作用[49]。

水飛薊賓（圖 6）是從水飛薊果實中提取出的一種傳統(tǒng)黃酮類藥物，已被用于治療肝膽疾病很多年，但是水飛薊賓還顯示出對許多癌細(xì)胞系的抗癌活性。該藥物還被證明具有 Hsp90 C 端抑制活性，在導(dǎo)致依賴 Hsp90 客戶蛋白降解的同時不會改變 Hsp90 水平，IC50約為200 μmol/L[50]。由于新生霉素和水飛薊賓具有相似的生物學(xué)特性，因此開發(fā)了這兩種天然產(chǎn)物的嵌合衍生物，從而產(chǎn)生了具有更好的 Hsp90 抑制活性的化合物[51]。

Derrubone（圖 6）是通過高通量篩選分析發(fā)現(xiàn)的異戊烯基化的異黃酮類化合物（IC50= 9 μmol/L）。已有研究表明derrubone 及其合成類似物可以降解 Hsp90 客戶蛋白 HER2，并且抑制乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞系的體外增殖[52-53]。已經(jīng)開發(fā)了一系列新生霉素和derrubone 的異黃酮嵌合體，但是這些嵌合物并沒有顯示出明顯的抗腫瘤作用[54]。

3.4 二氫吡啶

二氫吡啶已經(jīng)被證實具有神經(jīng)保護作用，在隨后的研究中顯示二氫吡啶 LA1011（圖 7）可以與 Hsp90 結(jié)合產(chǎn)生抑制作用。但是與其他大多數(shù) Hsp90 抑制劑的作用不同，并沒有觀察到 Hsp90 ATP 酶的活性受到抑制。使用等溫滴定量熱法可以證明 LA1011 與 Hsp90 C 末端區(qū)域結(jié)合，但是目前并沒有充分的實驗證據(jù)表明 LA1011 結(jié)合在 C 末端 ATP 結(jié)合位點[55]。

3.5 順鉑和 LA-12

順鉑（圖 7）是目前常用的重金屬鉑類絡(luò)合物，由于分子中鉑的存在而廣泛用于治療各種癌癥及實體瘤[56]。順鉑的抗癌活性是由于其形成鏈內(nèi)或鏈間 DNA 加合物的能力，同時也可以與各種蛋白質(zhì)、磷脂以及 RNA 相互作用。順鉑可以選擇性地抑制 Hsp90 的某些功能，比如順鉑并不會誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)，經(jīng)親和純化和蛋白質(zhì)指紋圖譜進一步證實了順鉑與 Hsp90 C 末端區(qū)域結(jié)合。LA-12（圖 7）是順鉑優(yōu)化后的衍生物，與順鉑相比具有更高的 Hsp90 親和力[57]。LA-12 可以誘導(dǎo)如突變體 p53、cyclin D1 和雌激素受體在內(nèi)的一些 Hsp90 客戶蛋白的降解，并且對多種癌細(xì)胞系，包括對順鉑耐藥的癌細(xì)胞系也可以發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.6 紫杉醇

紫杉醇（圖 7）是治療癌癥的常見藥物，其作用通過穩(wěn)定微管和抑制有絲分裂實現(xiàn)。該藥物可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子和激酶激活，從而模仿細(xì)菌脂多糖（LPS）的作用。與典型的 Hsp90抑制劑相反，紫杉醇會表現(xiàn)出刺激性反應(yīng)，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的激活并發(fā)揮 LPS 擬態(tài)效應(yīng)。并且有研究證明 17-AAG 與紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有協(xié)同作用[58]。

4 干擾Hsp90 輔助伴侶結(jié)合的抑制劑

Hsp90 的功能依賴于其許多核苷酸影響的構(gòu)象。Hsp90 和輔助分子伴侶 Hsp70、Hsp40、HOP、p23、Cdc37 與客戶蛋白等形成復(fù)合物保護客戶蛋白不被蛋白酶體所降解?？紤]到不同的伴侶分子產(chǎn)生不同的作用機制，可以通過破壞Hsp90 與其輔助分子之間的蛋白-蛋白相互作用來實現(xiàn)選擇性的 Hsp90 抑制作用，從而降低毒性并提高選擇性。

圖 7 LA1011、順鉑、LA-12 以及紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖 8 干擾輔助伴侶結(jié)合的抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)

4.1 Hsp90-Cdc37 相互作用抑制劑

細(xì)胞分裂周期蛋白 Cdc37 可以幫助蛋白激酶結(jié)合到 Hsp90 上，這對于穩(wěn)定 Hsp90 激酶復(fù)合物至關(guān)重要[59]。Cdc37 通過一個較大的相互作用表面與 Hsp90 相互作用，并且通過干擾 Hsp90 ATP 酶循環(huán)鏈過程中幾個關(guān)鍵點，從而阻止 ATP 水解[60]。因此，抑制 Hsp90-Cdc37 之間的結(jié)合也為其他抑制機制提供一個協(xié)同途徑。

南蛇藤素（圖 8）是從植物中提取的五環(huán)三萜類化合物[61]，它可以激活熱休克因子 HSF-1 導(dǎo)致熱休克蛋白的表達（IC50= 0.3 μmol/L），具有抗增殖和神經(jīng)保護的作用[62]。有研究表明，南蛇藤素通過共價結(jié)合 Cdc37 上的半胱氨酸殘基，從而阻止 Hsp90 及其協(xié)同分子 Cdc37 相互作用，進而導(dǎo)致客戶蛋白的選擇性降解，同時還可以防止胰蛋白酶對 C 末端區(qū)域的蛋白水解降解[63]。

類固醇內(nèi)酯醉茄素 A（圖 8）具有抗增殖和抗腫瘤血管生成活性，在細(xì)胞水平上可以導(dǎo)致 Akt、CDK4 以及 GR 等客戶蛋白呈劑量依賴性降解。在免疫共沉淀實驗中該化合物顯示出阻斷 Hsp90 與 Cdc37 的相互作用（IC50= 1.24 μmol/L），由 Grover 等[64]進行的兩項分子對接研究提供了醉茄素 A在 Hsp90-Cdc37 界面可能的作用機制。

4.2 Hsp90-p23 相互作用抑制劑

小酸性蛋白 p23 通過 N 末端結(jié)構(gòu)域和中間域與 Hsp90 相互作用，對于穩(wěn)定類固醇激素受體是必需的[65]。葛杜寧（圖 8）是從印度楝樹中分離得到的三萜類化合物，在傳統(tǒng)印度醫(yī)學(xué)中已經(jīng)用于抗瘧疾和其他傳染病。此外葛杜寧顯示出對包括前列腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌在內(nèi)的各種癌細(xì)胞系的抗增殖活性，同時可以導(dǎo)致 Hsp90 客戶蛋白 Raf 和 HER2 降解（IC50= 8.84 μmol/L）[66]。在分子對接以及基因突變分析實驗中，該化合物與 p23 結(jié)合阻斷了 Hsp90 與其客戶蛋白結(jié)合并干擾小蛋白 p23 的基因調(diào)控[67]。

4.3 Hsp90-HOP 相互作用抑制劑

Hsp90 C 末端結(jié)構(gòu)域的末尾包含一段高度保守的MEEVD 序列，該序列與 TRP 結(jié)構(gòu)域形成關(guān)鍵的相互作用[68]。TRP 結(jié)構(gòu)域存在于各種 Hsp90 共聚物中，其中之一就是 Hsp70/Hsp90 組織蛋白（HOP）[69]。

Sansalvamide A（San A）（圖 8）是從鐮刀菌屬海洋真菌中分離出的一種含有內(nèi)酯部分的環(huán)狀五肽，具有中等的抗腫瘤活性（IC50= 45 μmol/L）[70]。隨后合成了 San A 的衍生物 San A-酰胺（圖 8）[71]，發(fā)現(xiàn)其活性是天然產(chǎn)物的10 倍左右（IC50= 4.5 μmol/L）。在進行機制研究時發(fā)現(xiàn)其對 Hsp90 ATP 酶的活性沒有影響，破壞了 Hsp90 與 HOP 之間的相互作用。在過去的數(shù)十年中，開發(fā)了許多 San A-酰胺類似物，它們對包括胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌在內(nèi)的多種癌細(xì)胞系都表現(xiàn)出有效的細(xì)胞毒性[72]。

Yi 等[73]開發(fā)了一種高通量篩選測定法，該方法可以鑒定能夠抑制 Hsp90-TRP 相互作用的小分子。他們使用該方法測定了一組嘧啶并三嗪-二酮骨架，其中包括化合物 C9（圖 8）[74]。隨后驗證了體內(nèi)活性，在治療人乳腺癌細(xì)胞 BT474 以及 SKBR3 時會降低客戶蛋白 HER2 的水平并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。使用等溫滴定量熱法測量可以確定 C9 直接結(jié)合到了 TRP 域，C9 通過影響 Hsp90 依賴型蛋白折疊過程直接阻止了 Hsp90 與 HOP 的相互作用，進而對 Hsp90 產(chǎn)生了抑制作用[75]。

5 小結(jié)

數(shù)十年來，Hsp90 一直受到學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的廣泛關(guān)注，N 末端抑制劑的開發(fā)已經(jīng)取得重大進展，許多化合物已進行了臨床評估。然而這些抑制劑的一些諸如引起熱休克反應(yīng)以及一系列毒性問題也日益凸顯。一些 C 末端抑制劑在臨床前研究中顯示出較好的結(jié)果，但是其治療效果尚未在患者中進行測試。現(xiàn)在隨著靶點作用機制更加清晰、計算模擬方法指導(dǎo)配體優(yōu)化更加成熟以及尋求抑制 Hsp90 新途徑的開發(fā)，相信未來可以研發(fā)出用于臨床應(yīng)用的新型 Hsp90 抑制劑。

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國家自然科學(xué)基金（21675010）

閻愛俠，Email：yanax@mail.buct.edu.cn

2020-09-01

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.008