樓曉，王安，胡亮釘

·臨床研究·

少見表現(xiàn)移植相關(guān)血栓性微血管病的診治探討

樓曉，王安，胡亮釘

100071 北京，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心血液病醫(yī)學(xué)部

移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）是一組嚴(yán)重的急性臨床病理綜合征[1]，其主要病理特征是內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落、內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積、血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓、血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常，其基本表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累（腎、肺、腸、心、腦）。最近，Dvorak 等[2]初步提出了 TA-TMA 的“三打擊假說”，如圖1 所示：①具有補(bǔ)體激活潛在傾向或先前存在內(nèi)皮損傷；②接受導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的預(yù)處理方案；③然后由藥物、同種反應(yīng)性、感染和（或）抗體引發(fā)額外的損傷。此外，還列出了治療 TA-TMA 過程中需要加以關(guān)注的六個問題（圖2）。

TA-TMA是一種嚴(yán)重的高致死性移植相關(guān)并發(fā)癥，往往缺乏特異性表現(xiàn)。在造血干細(xì)胞移植的臨床實(shí)踐中，以左心衰為顯著表現(xiàn)的移植相關(guān)血栓性微血管病非常少見，迄今國內(nèi)外尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。現(xiàn)將其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和診治思路經(jīng)過整理報(bào)告，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論分析。

圖 1 移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生發(fā)展的“三打擊假說”

圖 2 移植相關(guān)血栓性微血管病治療過程中的六個問題

1 臨床特點(diǎn)

患者，女，24 歲，經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、基因篩查和骨髓活組織病理等檢查后確診“重型再生障礙性貧血”，予環(huán)孢素和十一酸睪酮口服治療。確診后8 個月，患者簽署相關(guān)知情同意書。在我科接受了 HLA 配型 9/10 相合非親緣供者外周血干細(xì)胞移植，預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱（120 mg/m2）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（150 mg/kg），移植物抗宿主病預(yù)防采用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白 10 mg/kg 聯(lián)合環(huán)孢素、甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯。移植后 +2 天出現(xiàn)急性左心衰（中心靜脈壓17.5 cmH2O），給予強(qiáng)心利尿治療后迅速好轉(zhuǎn)，嚴(yán)格限制入量的同時口服地高辛片。+7 天出現(xiàn)超急性II 度腸道移植物抗宿主?。℅vHD），床旁腸鏡檢查見“降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸廣泛點(diǎn)狀黑斑及散在片狀紅斑”，換他克莫司和甲強(qiáng)龍治療后腹瀉控制。+21 天出現(xiàn)端坐呼吸、心慌喘憋明顯，咳粉紅色泡沫痰，無畏寒發(fā)熱，兩肺可聞及粗濕啰音，雙下肢輕度水腫，利尿效果不佳。床旁胸片大致見“兩肺紋理增多，可見斑片狀模糊影，兩肺下野為著，雙肺門模糊，上縱膈不寬，心影正常，雙肋膈角消失”，心肌酶學(xué)：B 型鈉酸肽 > 35000 μg/L、全血心肌肌鈣蛋白 I 548 ng/L、全血肌紅蛋白 128.90 mg/L、乳酸脫氫酶 1088 U/L、肌酸激酶同工酶 28 U/L。動脈血?dú)夥治鍪荆簆H 7.397，PCO234.6 mmHg，PO250.7 mmHg，BE-3.0。心電圖示：竇性心律（100 次/分）、ST-T 顯著壓低。血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.20 × 109/L、血小板計(jì)數(shù) 4 × 109/L、血紅蛋白 99 g/L；血生化：總蛋白 56 g/L、總膽紅素 86.30 μmol/L、直接膽紅素 22.20 μmol/L、肌酐 133 μmol/L、鉀 5.54 mmol/L、血清尿素氮 29.81 mmol/L、氯 91 mmol/L、鈉 132 mmol/L、鈣 2.09 mmol/L、鎂 1.43 mmol/L；出凝血功能檢查：FIB1.44 g/L、余正常（D-Dimer 59 ng/ml）。他克莫司血藥濃度 19.10 ng/ml、霉酚酸酯血藥濃度 4.91 μg/ml。外周血涂片示破碎紅細(xì)胞比例 0.45%，床旁 B 超示肝脾雙腎未見明顯異常、腹腔內(nèi)未見積液。尿蛋白定量 700 mg/24 h（> 30 g/L），Coombs 試驗(yàn)陰性，ADAMTS-13 活性 47%。

2 診治策略分析

患者移植后早期出現(xiàn)乳酸脫氫酶、膽紅素、肌酐異常升高、伴血小板下降，破碎紅細(xì)胞比例 0.45%，尿蛋白 > 30 g/L，合并存在急性左心衰、急性腎損傷和 I 型呼吸衰竭，臨床診斷為移植相關(guān)血栓性微血管?。o組織病理學(xué)依據(jù)），遂停用他克莫司，并將嗎替麥考酚酯調(diào)減劑量，先后在 +22、+23、+24、+25、+29、+33、+34、+35 天予連續(xù)腎臟替代療法及血漿交換 8 次（2000 ml/次），以及在 +24、+32 天分別給予兩劑 500 mg/次利妥昔單抗?；颊咴\斷 TA-TMA 以后，癥狀曾一度減輕，+25 天病情再次加重，血壓居高不下，陷入嗜睡狀態(tài)、瞳孔對光反射遲鈍，呼吸頻率變慢；+29 天出現(xiàn)意識恍惚、計(jì)算能力下降、無法正確對話作答，查顱腦 MRI 未見明確異常信號。期間并發(fā)多次菌血癥（產(chǎn)酸克雷伯菌、緩癥鏈球菌、屎腸球菌），病毒性膀胱炎，肺曲霉病以及巨細(xì)胞病毒性肺炎，無縫持續(xù)綜合施救。TA-TMA 相關(guān)指標(biāo)水平變化情況（血小板、肌酐和膽紅素）如圖 3 所示，持續(xù)治療至移植后 +74 天出院，當(dāng)日白細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.37 × 109/L、血小板計(jì)數(shù) 24 × 109/L、血紅蛋白72 g/L。出院2 周后血象恢復(fù)至白細(xì)胞計(jì)數(shù) 7.28 × 109/L、血小板計(jì)數(shù) 127 × 109/L、血紅蛋白 100 g/L。環(huán)孢素維持至移植后 18 個月停服，TA-TMA 無復(fù)發(fā)，至今無明顯慢性移植物抗宿主病，生活質(zhì)量高。

3 討論

TA-TMA 血管內(nèi)皮損傷的主要病理生理學(xué)過程包括：①激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促凝狀態(tài)。當(dāng)被預(yù)處理和其他藥物損傷時，活化的內(nèi)皮細(xì)胞會經(jīng)歷多重變化；②抗原呈遞細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）和淋巴細(xì)胞的活化?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致許多免疫效應(yīng)細(xì)胞的活化；③補(bǔ)體級聯(lián)激活和微血栓形成。免疫反應(yīng)激活替代與經(jīng)典補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)微血栓的形成。

臨床指標(biāo) 移植后天數(shù)

在造血干細(xì)胞移植預(yù)處理中發(fā)生急性左心衰多與短期內(nèi)注入液量過大且利尿不及時有關(guān)。第一次左心衰的發(fā)生可能與出入量不平衡有關(guān)，而第二次的左心衰事件歸結(jié)為 TA-TMA 病理生理學(xué)機(jī)制所致的少見表現(xiàn)?；颊唛L期嚴(yán)重貧血，導(dǎo)致心肌慢性缺氧而退行變性，使心臟貯備功能減退，移植前服用環(huán)孢素致內(nèi)皮功能部分受損，預(yù)處理時環(huán)磷酰胺的心臟毒性，這些因素也參與了本例 TA-TMA 相關(guān)急性左心衰的誘發(fā)過程。

由于臨床表現(xiàn)多樣性、病情嚴(yán)重程度不等、臨床醫(yī)生認(rèn)識水平不一、實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)高低以及基于回顧性研究歸納的診斷門檻缺乏統(tǒng)一性，文獻(xiàn)報(bào)道 TA-TMA 發(fā)生率從0.5% ~ 63.6% 或0.5% ~ 76% 不等[3-4]，差別很大。經(jīng)過治療后的死亡率為 60% ~ 90%[3]。關(guān)于 TA-TMA 的第一個前瞻性研究[4]來自于美國辛辛那提兒童醫(yī)院，TA-TMA 發(fā)生率為 39%，其中 92.3% 病例發(fā)生在移植后 100 天之內(nèi)，中位發(fā)病時間是 32 天。

本例患者除了破碎紅細(xì)胞比例未達(dá)到 2% ~ 4%，TA-TMA 的其余診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]全符合，包括：血小板減少、血紅蛋白降低、血清結(jié)合珠蛋白降低、血清肌酐升高、蛋白尿、乳酸脫氫酶升高、無凝血障礙、抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、vWF 裂解蛋白酶 ADAMTS-13 活性 > 5%。TA-TMA 還需與免疫性溶血性貧血、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒癥綜合征進(jìn)行鑒別診斷。伴有急性 GvHD 的 TA-TMA 發(fā)生率是不伴有急性 GvHD的四倍。本例即為先有腸道急性 GvHD 而后出現(xiàn) TA-TMA。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素和他克莫司）可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、增加血小板聚集、抑制前列腺素的分泌來損傷腎臟。治療 TA-TMA 的第一步就是撤除鈣調(diào)磷酸酶抑制劑并對癥支持，其中 50% ~ 63% 的病人可以逐漸恢復(fù)。血漿交換在治療初期應(yīng)用較為普遍，并非是因?yàn)槠溆行矢?，而是由?TA-TMA 早期難以與血栓性血小板減少性紫癜、非典型溶血性尿毒癥綜合征進(jìn)行確切鑒別。Obut 等[3]的研究結(jié)果顯示，兩組病例血漿交換的反應(yīng)率為24% ~ 35%，但僅有 6% 的存活率。血漿交換對存在分泌性抗體的部分病人有一定的療效。Jodele 等[6]報(bào)告了利妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合血漿交換治療 TA-TMA 的反應(yīng)率為 67%（4/6）。利妥昔單抗的作用機(jī)制可能與減少抗體分泌、或補(bǔ)體活化有關(guān)。目前還沒有關(guān)于利妥昔單抗使用多長時間的共識或指南，較為常見的用法是 375 mg/m2、一周一次使用 4 劑。

補(bǔ)體系統(tǒng)功能失調(diào)參與了 TA-TMA 的發(fā)病過程，其中血漿 C3b 和 sC5b-9 異常升高[7-8]。依庫珠單抗（eculizumab）是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源性單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白 C5 結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體 C5 向 C5a 和 C5b 的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物 C5b-9 的組成，從而達(dá)到控制溶血、減少炎癥反應(yīng)、減少血栓形成的目的。目前依庫珠單抗的價(jià)格高昂，對于國內(nèi)大部分移植病人而言，依庫珠單抗的可及性極低。德國 Bohl等[9]的結(jié)果表明依庫珠單抗治療重癥 TA-TMA 的反應(yīng)率為 85%（11/13），但仍有 70%（9/13）的死亡率（4 例在誘導(dǎo)期死亡、5 例在維持期死亡），中位生存時間為3.7 個月；主要死亡原因?yàn)楦腥荆? 例）、TA-TMA 進(jìn)展（2 例）。作者認(rèn)為早期診斷 TA-TMA 和治療過程中對感染的控制非常重要。我們報(bào)告的本例患者也可以見到并發(fā)了數(shù)輪嚴(yán)重感染，包括產(chǎn)酸克雷伯菌菌血癥、緩癥鏈球菌菌血癥、屎腸球菌菌血癥、病毒性膀胱炎、肺曲霉病和巨細(xì)胞病毒性肺炎，回顧整個救治過程真是坎坷波折、步步驚心。

激素耐藥胃腸道 GvHD 是補(bǔ)體介導(dǎo) TA-TMA 的危險(xiǎn)因素，其驅(qū)動因素是替代和終末補(bǔ)體通路的異?；罨痆10]。伴隨 TA-TMA 的 GvHD 意味著生存率極低、住院時間更長和醫(yī)療成本更高。目前尚不清楚針對 TA-TMA 的治療能否改善 GvHD 的生存。

因此，在移植后早期階段如發(fā)生難以解釋的急性心衰時，需警惕 TA-TMA，及時完善包括血清 sC5b-9 含量等綜合性診斷措施。

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樓曉，Email：louxiao@163.com；胡亮釘，Email：huliangding@ sohu.com

2020-09-07

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.015