章曉妍 周敏俐 楊江東

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指腫瘤最大徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），其作為一種惰性腫瘤，預(yù)后較好[1]。但PTMC常伴有早期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是PTMC局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[2-3]。因此，對于PTMC患者，術(shù)前準(zhǔn)確評估頸部淋巴結(jié)情況有助于臨床選擇合適的手術(shù)方式。超聲檢查是評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影像學(xué)手段之一。PTMC的常規(guī)二維超聲征象如微鈣化、不規(guī)則邊界等具有預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值[1，4]。但是其對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性較低，約為15%～30%[5]。國內(nèi)外研究指出結(jié)節(jié)內(nèi)的中央血流模式及結(jié)節(jié)的高彈性值是評估甲狀腺癌的重要指標(biāo)[6-7]。因此，本研究分析了PTMC的二維超聲圖像、剪切波彈性成像（SWE）及超微血管顯像（SMI）技術(shù)模式的超聲特征，探討其與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為臨床術(shù)前評估及術(shù)后干預(yù)提供方案。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年5月至2019年8月永康市第一人民醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理確診的373例PTMC患者（384個(gè)病灶）的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行頸部多模態(tài)超聲檢查（二維超聲、SMI、SWE）；（2）術(shù)前結(jié)節(jié)均行超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（FNA）。排除圖像質(zhì)量不佳及臨床影像資料不完整的29例，最終納入324例患者（355個(gè)病灶，永康市第一人民醫(yī)院213個(gè)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院142個(gè)），其中252例患者進(jìn)行了頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，72例患者進(jìn)行了中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意，患者均知情同意。

1.2 方法 使用Toshiba Aplio 500型高分辨率彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率為4～15 MHz，配有聲輻射力脈沖VTIQ成像軟件和SMI軟件。

患者仰臥，頸部略墊高，充分暴露頸前區(qū)。選擇甲狀腺檢查條件。二維超聲檢查：掃查目標(biāo)結(jié)節(jié)，觀察結(jié)節(jié)超聲特征并記錄結(jié)節(jié)數(shù)目、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、邊界、是否存在微鈣化等。SMI檢查：二維超聲檢查后行SMI檢查，觀察結(jié)節(jié)內(nèi)血流分布情況。SWE檢查：二維超聲檢查后在SWE模式下繪制感興趣區(qū)，包含整個(gè)結(jié)節(jié)和周圍組織，測定結(jié)節(jié)的彈性指數(shù)Emean。所有圖像均由2位工作10年以上且能熟練應(yīng)用上述技術(shù)的超聲診斷醫(yī)師進(jìn)行圖像分析，意見不統(tǒng)一時(shí)，共同討論得出統(tǒng)一意見。

1.3 分型標(biāo)準(zhǔn) 血流的分型標(biāo)準(zhǔn)參考Kim等[8]半定量方法，對甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)血流模式進(jìn)行分型：（1）無血流型：結(jié)節(jié)內(nèi)未探及血流信號；（2）周邊型：結(jié)節(jié)周邊可見血流信號；（3）中央型：結(jié)節(jié)內(nèi)可見血流信號；（4）混合型：結(jié)節(jié)周邊及內(nèi)部均可見血流信號。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果 經(jīng)手術(shù)病理檢查證實(shí)355個(gè)PTMC病灶中，144個(gè)（59.4%）發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，41個(gè)（11.5%）發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的單因素分析 在預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析中，腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化、邊緣、血流分型模式及Emean均與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（均P＜0.05），見表1。

2.3 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的多因素logistic回歸分析 在多因素回歸分析中，微鈣化、中央型血流及Emean是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化、邊緣、中央型血流及Emean是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

2.4 不同模式對超聲檢查PTMC頸部中央?yún)^(qū)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能比較 從ROC曲線計(jì)算Emean預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?25 kPa（圖1）。根據(jù)最佳截?cái)嘀涤?jì)算不同超聲模式預(yù)測頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能。與二維超聲模式相比，二維超聲與SWE聯(lián)合模式預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度和陰性預(yù)測值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；二維超聲與SMI聯(lián)合模式預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度和陽性預(yù)測值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3者聯(lián)合模式的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值均高于其他模式，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表1 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[個(gè)（%）]

表2 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析

圖1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲檢查診斷ROC曲線

2.5 不同診斷模式對PTMC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能比較 ROC曲線計(jì)算Emean預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?29 kPa（圖2）。與二維超聲比較，二維超聲與SWE聯(lián)合模式預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；二維超聲與SMI聯(lián)合模式預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3者聯(lián)合模式的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值均高于其他模式，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表3 不同診斷模式對PTMC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能

圖2 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲檢查的ROC曲線

表4 二維超聲、SMI、SWE其聯(lián)合模式對PTMC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能

3 討論

近年來，隨著高分率超聲及超聲引導(dǎo)下穿刺活檢技術(shù)的廣泛使用，全球甲狀腺癌檢出率呈逐年上升趨勢，尤其是PTMC。盡管PTMC預(yù)后較好，但其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)病率高達(dá)24%～64%。同時(shí)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是PTMC患者復(fù)發(fā)和死亡的重要危險(xiǎn)因素。手術(shù)切除原發(fā)灶及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。但是對于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者是否常規(guī)行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃尚存在較大爭議。2015美國甲狀腺協(xié)會（ATA）的指南建議，對于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，單純的腺葉切除術(shù)是安全的。因此準(zhǔn)確預(yù)測PTMC患者術(shù)前頸部淋巴結(jié)情況是臨床手術(shù)方式及術(shù)后管理的重要依據(jù)。

超聲檢查是PTMC術(shù)前頸部淋巴結(jié)情況評估的首選檢查方法。本研究通過對355例PTMC的二維超聲特征進(jìn)行單因素分析得出腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化、邊緣均與中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與Wei等[1]研究結(jié)果一致。同時(shí)本研究多因素回歸分析結(jié)果顯示微鈣化是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Huang等[9]對PTMC術(shù)前超聲特診進(jìn)行多因素回歸分析時(shí)同樣得出微鈣化是預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。對于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本研究得出腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，本研究依據(jù)上述超聲特征分別評估頸部中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能，結(jié)果表明，僅依據(jù)二維超聲預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)僅為0.409，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)為0.707，與Park等[5]研究結(jié)果一致。

SMI是一種多普勒成像新技術(shù)，能夠顯示更多的微血管。本研究采用SMI技術(shù)分析PTMC的血流分型模式，并將其納入預(yù)測PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是在預(yù)測頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，中央型血流均是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。二維超聲聯(lián)合SMI將預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度從0.409提升0.465，將預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度從0.707提升至0.756。Hong等[10]報(bào)道采用CDFI技術(shù)檢測的PTC血流分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性，可能的原因是確定血流分型模式采用的技術(shù)不同，SMI技術(shù)較CDFI技術(shù)對微小血管的檢測更敏感。同時(shí)，該研究認(rèn)為超聲造影表現(xiàn)為等或高增強(qiáng)的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于低增強(qiáng)的患者。等或高增強(qiáng)的PTC意味著腫瘤組織內(nèi)部血供較周圍組織血供豐富，腫瘤的生物學(xué)行為可能受血供的影響。SMI與超聲造影具有良好的一致性，相較于超聲造影，SMI存在一定的優(yōu)勢，其無需應(yīng)用對比劑，耗時(shí)短，更適合應(yīng)用于臨床日常篩查工作中[11-12]。

SWE技術(shù)可以有效的反映組織彈性特征。生物力學(xué)研究證實(shí)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的彈性值要高于甲狀腺正常實(shí)質(zhì)和良性結(jié)節(jié)[13]。Jung等[14]報(bào)道指出Emean與Emax均可以用于評估PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，彈性指數(shù)Emean預(yù)測PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性高于彈性指數(shù)Emax。基于此本研究采用彈性指數(shù)Emean預(yù)測PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。本研究發(fā)現(xiàn)PTMC的高彈性值Emean與中央和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)。與單純二維超聲相比，二維超聲與SWE聯(lián)合模式可以提高對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值。在預(yù)測頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，二維超聲和SWE聯(lián)合模式可將靈敏度由0.409提高到0.507；在預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，二維超聲和SWE聯(lián)合模式可將靈敏度由0.707提高到0.805。Park等[5]在一項(xiàng)包含363例甲狀腺乳頭狀癌的研究中表明剪切波彈性成像可以提高對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力。張微等[15]研究表明甲狀腺癌超聲彈性指數(shù)比值在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述報(bào)道均與本研究結(jié)果一致。細(xì)胞外基質(zhì)交聯(lián)是癌細(xì)胞生物學(xué)的重要組成部分，與組織纖維化中的組織硬化有關(guān)。組織纖維化通過調(diào)節(jié)可溶因子來影響腫瘤進(jìn)展，這些可溶因子可誘導(dǎo)炎癥和血管生成，并刺激細(xì)胞生長和侵襲[16-17]。依據(jù)SWE技術(shù)檢測腫瘤組織的的硬度可以反映細(xì)胞增殖和纖維化的進(jìn)展，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，PTMC表現(xiàn)出中央型血流及高彈性指數(shù)的超聲特征是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與二維超聲聯(lián)合使用可以提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測效能。但是本研究仍有些不足之處：（1）本研究為回顧性研究，納入的樣本量較少；（2）本研究對SWE及SMI的檢查存在主觀性，未進(jìn)行觀察者之間的比較。