徐德勇，陸 韋

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義 563003； 2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）

1 臨床資料

患兒男，3個(gè)月，矯正胎齡2月余，因“發(fā)育落后半個(gè)月，抽搐1次”入院。半個(gè)月前，家屬自覺(jué)患兒發(fā)育較同齡兒童落后，表現(xiàn)為不能追聲、追物，反應(yīng)差，頭發(fā)不長(zhǎng)，皮膚松弛，不能豎頭，病初未予重視，今為進(jìn)一步治療就診我院門(mén)診。予完善血尿篩查，在等待過(guò)程中，患兒出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙目凝視，唇周微紺，口吐白沫，右上肢屈曲抽動(dòng)，左上肢強(qiáng)直，雙下肢抽動(dòng)，無(wú)二便失禁，無(wú)煩躁不安，無(wú)發(fā)熱。門(mén)診立即予安定靜推、吸氧、保持呼吸道通暢等對(duì)癥處理，病情較前好轉(zhuǎn)?；純喊l(fā)病以來(lái)，精神、吃奶可，二便正常。既往無(wú)類似病史，否認(rèn)家族史及頭顱外傷史，系第1胎第1產(chǎn)，35+1周早產(chǎn)兒。以“（1）抽搐原因：癲癇？（2）全面發(fā)育落后原因：遺傳代謝性疾?。俊笔兆≡?。

入院查體：T 36.6℃，P 132次/分，R 34次/分，SPO297%（吸氧下），wt 6kg，頭圍39cm。神清，反應(yīng)欠佳，不能抬頭，頭發(fā)少而黃，卷曲，鼻梁低平，眼距稍寬，眼裂小，追聲、追物不能，呼吸規(guī)則；顏面、甲床及耳廓較蒼白，全身皮膚松弛，彈性差，未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)；雙瞳孔正大等圓，對(duì)光反射靈敏，口唇無(wú)發(fā)紺，咽無(wú)充血，頸軟；心肺腹查體未見(jiàn)明顯異常，四肢肌張力減低，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常（圖1A、B）。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)4.91×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.19，淋巴細(xì)胞百分比0.64，血紅蛋白104g/L，血小板311×109/L，CRP正常。血生化：肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶及血糖未見(jiàn)異常。銅藍(lán)蛋白2.59mg/dl，血清銅0.8μmol/L。頭顱MRI：雙側(cè)大腦前、中、后動(dòng)脈及基底動(dòng)脈區(qū)、環(huán)池走形多發(fā)迂曲血管影，疑煙霧病可能（圖1C）。頭顱MRA：顱內(nèi)多發(fā)迂曲血管影(圖1D)。胸部CT提示：雙肺肺炎，雙側(cè)肋骨形態(tài)不規(guī)則(圖1E)。膝關(guān)節(jié)平片：雙側(cè)股骨下段干骺端增寬，側(cè)棘形成，先期鈣化帶不規(guī)則，雙側(cè)脛腓骨近段干骺端稍增寬(圖1F)。兒童腦電圖：異常腦電圖（雙側(cè)后頭部尖波、尖慢波、棘慢波發(fā)放）。Gesell智能發(fā)育診斷量表：DQ=26.6，生長(zhǎng)發(fā)育處于重度落后水平。腦干聽(tīng)力誘發(fā)電位：（1）雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)遠(yuǎn)端或耳蝸異?？赡?，120dBpeSPL雙側(cè)I BAEP波潛伏期延長(zhǎng)；（2）BAEP聽(tīng)閾異常增高；（3）耳聲發(fā)射：雙側(cè)均未引出DPOAE。遺傳代謝性指標(biāo)未見(jiàn)異常。

圖1 患兒體貌特征及影像學(xué)檢查結(jié)果

基因檢測(cè)：北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行家系全外顯子組測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果（Sanger測(cè)序驗(yàn)證），應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)ATP7A基因突變，在患兒ATP7A基因發(fā)現(xiàn)c.1450G＞T的核苷酸變異，半合子變異，為無(wú)義變異，變異頻率在ExAC、ESP6500、1000Genomes（CHB）、1000Genomes（CHS）、Kangso Health均未收錄。ACMG評(píng)級(jí)（疑似致?。┲虏⌒詧?bào)告：c.1450G＞T變異的致病性尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道（參考數(shù)據(jù)庫(kù)：HGMD Pro、PubMed、ClinVar）。父親未發(fā)現(xiàn)變異，母親該位點(diǎn)為雜合子（見(jiàn)圖2）。

圖2 患兒ATP7A基因測(cè)序圖

診斷與治療：臨床擬診Menkes病。住院期間，患兒喂養(yǎng)困難，豎頭不穩(wěn)，反復(fù)感染，多次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)形式多樣，持續(xù)時(shí)間約數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，予苯巴比妥片、托吡酯片抗癲癇治療。因我院無(wú)組胺銅，家屬進(jìn)一步就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，并最終確診為Menkes病。

2 討論

Menkes病是由于ATP7A基因突變導(dǎo)致先天性銅代謝異常引起的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性和結(jié)締組織異常的X-連鎖隱性遺傳病[1]。ATP7A基因是一種編碼膜功能蛋白，位于Xq21.1上的ATP酶家族，具有跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)銅離子功能的離子泵，當(dāng)ATP7A酶功能缺陷時(shí)，銅不能由腸黏膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至血液和其他組織中，導(dǎo)致血銅過(guò)低，諸多銅轉(zhuǎn)運(yùn)酶的缺陷導(dǎo)致了Menkes病臨床特征的多樣性，如酪氨酸酶影響毛發(fā)、皮膚色素的含量減少，細(xì)胞色素C氧化酶影響神經(jīng)系統(tǒng)，抗壞血酸氧化酶影響骨骼發(fā)育[2]。ATP7A基因突變類型與Menkes病臨床表型有關(guān)，經(jīng)典型大部分發(fā)病在出生后2～3個(gè)月時(shí)，以反復(fù)癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，易單純?cè)\斷為癲癇，此型患兒預(yù)后差，通常死于3歲前，不能遺傳下一代；而輕型及枕角綜合征則多在青少年期或青少年早期發(fā)病，臨床以結(jié)締組織及骨骼改變?yōu)橹?，伴認(rèn)知障礙，一般癥狀相對(duì)較輕。因?yàn)槭荴-連鎖隱性遺傳病，此病雖常見(jiàn)于男性，但也見(jiàn)于少部分女性，可遺傳至下一代。輕型男性患者與正常女性生育的子女中，男性不發(fā)病，女性為攜帶者；輕型男性患者與攜帶者女性生育的子女中，男性50%發(fā)病，女性50%發(fā)病、50%為攜帶者；攜帶者女性與正常男性生育的子女中，50%的男性發(fā)病，50%的女性為攜帶者。約1/3的Menkes病患者沒(méi)有家族史。

目前，對(duì) Menkes病的診斷尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，主要是根據(jù)典型的臨床特征和輔助檢查、檢測(cè)進(jìn)行臨床診斷，大部分患兒有早產(chǎn)病史，在生后的2～3個(gè)月即發(fā)病。主要臨床特征：（1）癲癇頻發(fā)，形式多樣。（2）生長(zhǎng)發(fā)育落后，表現(xiàn)為抬頭、翻身、坐、走等發(fā)育停滯或緩慢，智力低下，肌張力減低，神經(jīng)發(fā)育遲緩。（3）特殊面容，全身皮膚松弛、白皙、彈性差。（4）頭發(fā)量少、短、色淡、卷曲、易碎，以兩側(cè)的顳部及枕后部為著。（5）可合并漏斗胸、臍疝、腹股溝疝。主要輔助檢查表現(xiàn)為：（1）血清銅、銅藍(lán)蛋白指標(biāo)明顯低于正常值。（2）顯微鏡下觀察能發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性脆發(fā)或頭發(fā)呈串珠樣。（3）MRI表現(xiàn)為顱內(nèi)血管迂曲，腦白質(zhì)發(fā)育異常，腦萎縮，硬膜下積液或基底神經(jīng)節(jié)受損等改變。（4）MRA 表現(xiàn)為顱內(nèi)血管迂曲，“螺絲錐”樣改變。（5）腦電圖提示異常腦電圖改變。（6）X線表現(xiàn)為長(zhǎng)骨干骺端骨刺形成，呈“杯口”樣改變，胸骨可見(jiàn)不規(guī)則膨大。（7）聽(tīng)覺(jué)及視覺(jué)誘發(fā)電位提示振幅減低或消失[3-8]。其中顱內(nèi)血管迂曲是Menkes最為突出的表現(xiàn)之一，具有影像學(xué)診斷意義，確診還需依賴于分子遺傳學(xué)檢測(cè)[9]。

嬰兒期有明顯的運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、頻繁的癲癇發(fā)作，而且為早產(chǎn)兒，應(yīng)考慮可能為遺傳代謝病。本例患兒父親未發(fā)現(xiàn)變異，變異來(lái)源于母親，其母為雜合子，可能為母親基因突變所導(dǎo)致，符合X連鎖隱性遺傳方式。故為有效降低Menkes病患兒的出生，需行產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢[10-11]。

我們?cè)谌f(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索該病，檢索時(shí)間為2016～2020年，國(guó)內(nèi)有51篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外有70篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。ATP7A基因變異已經(jīng)收錄達(dá)354種之多，主要包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪切變異、小片段的缺失或插入和大片段缺失或插入[11]。其中最新發(fā)現(xiàn)的致病性變異主要有：錯(cuò)義突變（c.3028A＞C），無(wú)義突變（c.1642G＞T；c.2922C＞A），剪切突變（IVS18+1G＞A； IVS10+1G＞A），小片段缺失或插入（c.2589_2612delinsCACAG；c.1642_1643insA；c.1027_1028insT；IVS20-7_IVS20-3delTTCTT），大片段缺失（IVS9-346_IVS10 + 1203del；c.1-?_1708 + ?del；c.3112-? + 3112 + ?del）[12]。

ATP7A基因c.1450G＞T的核苷酸變異是我們首例發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)，屬于無(wú)義突變，該突變位點(diǎn)此前尚無(wú)報(bào)道。因此，該突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，豐富了Menkes病的基因譜，為開(kāi)展產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢、減少M(fèi)enkes病患兒的出生提供了分子生物學(xué)基礎(chǔ)，也為Menkes病的診斷提供了臨床依據(jù)。