呂夢涵，王紹禮，王志仁，閆少校

近年來，越來越多的研究表明精神分裂癥患者存在低度慢性炎癥[1-3]。與正常對照者相比，精神分裂癥患者促炎細(xì)胞因子水平如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8和IL-18均顯著升高[3-4]。這種炎癥可能由不同原因觸發(fā)，包括環(huán)境因素和遺傳易感性，最后共同導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。TNF-α是一種重要的免疫因子，參與控制多巴胺神經(jīng)元的存活和分化、軸突和樹突的生長，以及谷氨酸能神經(jīng)元興奮性和細(xì)胞的突觸縮放。既往研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清TNF-α水平明顯改變[3,5],推測 TNF-α可能參與精神分裂癥的病理機(jī)制。長期使用抗精神病藥會導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)，這是一種異常的非自主運(yùn)動(dòng)障礙[6]。盡管神經(jīng)炎癥已被證明參與神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森綜合征)的病理機(jī)制，但它們在TD中的作用尚不清楚，而且探討免疫因子是否在TD的發(fā)病機(jī)制中起作用的報(bào)道很少。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，探討TNF-α水平與精神分裂癥癥狀及TD的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象

來自2017年2月至2019年1月北京回龍觀醫(yī)院就診的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③入組前4周內(nèi)抗精神病藥的種類和劑量未發(fā)生變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎诰穹至寻Y急性期和精神癥狀波動(dòng)的患者；③有酒或其他物質(zhì)濫用者；④入組前12周內(nèi)使用任何抗氧化劑；⑤合并嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等方面軀體疾病。采取Schooler等[7]的TD診斷標(biāo)準(zhǔn)對精神分裂癥患者進(jìn)行診斷，即異常不自主活動(dòng)量表(AIMS)至少1個(gè)項(xiàng)目評分>3，或至少兩個(gè)項(xiàng)目評分>2，TD癥狀持續(xù)時(shí)間至少為1年。根據(jù)是否伴有TD分為TD組和非TD組。其中，TD組120例，抗精神病藥使用情況：氯氮平63 例、利培酮23例、氟哌啶醇8例、氯丙嗪8例、奮乃靜8例，其他10例接受兩種不同的抗精神病藥治療，包括氯氮平和舒必利3例、氯氮平和利培酮3例、哌泊噻嗪和利培酮2例，以及奮乃靜和哌泊噻嗪2例；折合氯丙嗪劑量為(344.6±317.1)mg/d。非TD組120例，抗精神病藥使用情況：氯氮平72例、利培酮16例、氟哌啶醇9例、氯丙嗪9例、奮乃靜12例、其他2例；折合氯丙嗪等效劑量為(418.2±338.0)mg/d。

同時(shí)從北京地區(qū)招募正常對照者88名。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②經(jīng)精神病學(xué)評估，無精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)同精神分裂癥伴TD患者。

該研究獲得本院倫理委員會的審查批準(zhǔn)，研究對象或其監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 人口學(xué)及臨床資料收集 自編案例報(bào)告表(CRF) ，詳細(xì)收集每個(gè)受試者的一般信息、社會人口學(xué)資料以及軀體疾病等資料。

1.2.2 臨床檢測 使用AIMS評估TD癥狀嚴(yán)重程度，AIMS總分降低30%及以上視為好轉(zhuǎn)。采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估臨床精神癥狀，該量表包括陽性癥狀量表(P量表)、陰性癥狀量表(N量表)和一般精神病理量表(G量表)。由3名量表一致性培訓(xùn)的高年資精神科醫(yī)生進(jìn)行量表評估，其對6名患者評定AIMS和PANSS，評分者相關(guān)系數(shù)(ICC)分別為0.92和0.86。

1.2.3 血清TNF-α水平檢測 在1個(gè)月內(nèi)，所有被試在早晨取空腹血約5 ml，將血清分離，然后分裝并儲存在-80 ℃下。使用試劑盒，通過夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定TNF-α水平。所有樣本均由同一實(shí)驗(yàn)員進(jìn)行雙次檢測,檢測的靈敏度為4 pg/ml，批間和批內(nèi)變異系數(shù)分別為9%和6%。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對連續(xù)變量進(jìn)行t檢驗(yàn)，對分類變量采用卡方檢驗(yàn)。采用方差分析、Pearson相關(guān)分析，并采用Bonferroni校正，進(jìn)一步采用逐步多元回歸檢驗(yàn)AIMS和PANSS評分與TNF-α的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 各組一般人口學(xué)資料和臨床資料比較

共94例TD患者、86例非TD患者和88名正常人納入分析。與正常對照組相比，TD組與非TD組平均年齡較高，非TD組受教育年限較長；TD組與非TD組性別及TD組受教育年限與正常對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與非TD組相比，TD組年齡、PANSS總分、N量表分、G量表分、AIMS 評分明顯高于非TD組，受教育年限明顯低于非TD組(P均<0.01)，性別、P量表分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料、臨床特征比較(例數(shù)

2.2 各組血清TNF-α水平比較

3組血清TNF-α水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TD組TNF-α水平[(11.0±2.2)pg/ml]明顯低于非TD組[(12.5±1.8)pg/ml](F=23.5,P<0.01)，且均明顯低于正常對照組[(35.2±3.3)pg/ml](P均<0.01)?？刂菩詣e、年齡、教育程度、病程、抗精神病藥治療(治療類型、劑量和持續(xù)時(shí)間)和PANSS總分及其子量表評分作為協(xié)變量，協(xié)方差分析表明TD組與非TD組的差異仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=14.8,P<0.01)。

2.3 TNF-α水平與AIMS、PANSS評分相關(guān)分析

TD組中TNF-α水平與AIMS總分(r=-0.16,P=0.143)、發(fā)病年齡(r=-0.06,P=0.412)、住院次數(shù)(r=-0.13,P=0.218)、病程(r=-0.12,P=0.267)、抗精神病藥劑量(r=-0.11,P=0.324)以及PANSS總分(r=0.02,P=0.831)、陽性因子(r=0.12,P=0.261)、陰性因子(r=-0.04,P=0.688) 和一般精神病理癥狀(r=-0.03,P=0.774)評分均無相關(guān)性。多元回歸分析進(jìn)一步證實(shí)血清TNF-α水平與這些臨床因素?zé)o相關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清TNF-α水平明顯降低，與先前研究報(bào)道的慢性精神分裂癥患者TNF-α降低相一致[8-9]。由于TNF-α是促炎因子， 說明患者外周血中免疫功能處于失衡狀態(tài)[10]。本研究并沒有發(fā)現(xiàn)血清TNF-α水平與精神癥狀之間存在關(guān)聯(lián)，這與之前的研究不一致[10]。另外有研究發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作、未服藥的精神分裂癥患者和慢性精神分裂癥患者血清TNF-α水平均顯著升高[5,11]；也有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清TNF-α水平和正常對照者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

精神分裂癥患者血清TNF-α水平降低，推測可能與抗精神病藥的抗炎作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿TNF-α、IL-6和INF-γ水平較高，而經(jīng)抗精神病藥治療6周后IL-6和TNF-α水平顯著降低[11]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)、從未服藥的精神分裂癥患者經(jīng)過4周利培酮治療，外周血單個(gè)核細(xì)胞中TNF-α和IL-1β表達(dá)及水平均顯著降低[5]；而且與利培酮、喹硫平和奧氮平相比，氯氮平更大程度地降低了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)疾病的嚴(yán)重程度[13]。綜上所述，一些抗精神病藥特別是氯氮平可能存在抗炎作用。

既往研究表明TD患者促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間存在失衡[14]， 比如我們前期的研究表明 TD患者比非TD患者血清IL-2水平更高，IL-6水平更低，說明TD患者免疫功能紊亂[4]。本研究發(fā)現(xiàn)TD患者血清TNF-α水平低于非TD患者，表明血清TNF-α水平的改變可能參與了TD的發(fā)生和發(fā)展過程；進(jìn)一步提示在TD的發(fā)生發(fā)展過程中可能存在免疫功能的紊亂。然而TD患者TNF-α水平降低的確切機(jī)制以及細(xì)胞因子改變與TD發(fā)生發(fā)展之間的因果關(guān)系仍不清楚，值得進(jìn)一步探索。

本研究也發(fā)現(xiàn)TD患者年齡較大、受教育年限較少、病程較長，而且PANSS 總分、N和G分量表評分均較高；提示這些臨床指標(biāo)和較嚴(yán)重的精神癥狀、尤其是陰性癥狀可能是TD的危險(xiǎn)因素，這與既往研究相一致[15]。然而值得一提的是，這些臨床因素和精神癥狀與患者血清TNF-α水平無相關(guān)，推測TD患者血清TNF-α水平改變與其發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，而可能與TD自身的內(nèi)在病理機(jī)制有關(guān)，但TD患者血清TNF-α水平改變的內(nèi)在機(jī)制需要進(jìn)一步深入探討。

本研究有一些不足：①為橫斷面設(shè)計(jì)，因此不能從結(jié)果中推導(dǎo)出因果關(guān)系；②僅檢測了被試的外周血TNF-α水平，未檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TNF-α水平，比如腦脊液、是否外周血的TNF-α水平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相一致尚無定論；③本研究患者的病程較長，外周血中TNF-α水平可能受外界因素的影響，比如藥物種類、劑量和治療時(shí)間以及慢性患者常見的一些并發(fā)癥(如肥胖、糖尿病)等。因此本研究結(jié)果有待于在其他病例中進(jìn)行驗(yàn)證。