中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)生物治療學(xué)專(zhuān)委會(huì)

主 編

韓為東 梁愛(ài)斌 錢(qián)文斌

副主編

劉 洋 李 萍 張亞晶 史鳳霞 梁 赟

專(zhuān)家編委會(huì)主要成員(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序)

姓 名工作單位薄 劍解放軍總醫(yī)院血液科高素君吉林大學(xué)第一醫(yī)院血液科韓為東解放軍總醫(yī)院生物治療科胡永仙浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心胡 豫華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院黃 河浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃曉軍北京大學(xué)血液病研究所景紅梅北京大學(xué)第三醫(yī)院血液內(nèi)科克曉燕北京大學(xué)第三醫(yī)院血液內(nèi)科李建勇南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科李 萍上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科李玉華南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液內(nèi)科梁愛(ài)斌上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院梁 赟浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院血液科劉啟發(fā)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科劉 洋解放軍總醫(yī)院生物治療科陸佩華北京陸道培醫(yī)院 北京陸道培血液病研究所梅 恒華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院牛 挺四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科錢(qián)文斌浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科宋永平鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院宋玉琴北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院蘇麗萍山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液病診療中心史鳳霞解放軍總醫(yī)院生物治療科涂三芳南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液內(nèi)科王建祥中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院吳德沛蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科王 昭首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院血液科徐開(kāi)林徐州醫(yī)科大學(xué)血液病研究所應(yīng)志濤北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科楊清明解放軍總醫(yī)院生物治療科張 斌解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心全軍造血干細(xì)胞研究所張會(huì)來(lái)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科張 曦陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學(xué)中心張亞晶解放軍總醫(yī)院生物治療科趙明峰天津市第一中心醫(yī)院血液科趙維蒞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科

嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(Chimeric Antigen Receptor T Cell,CAR T)已成為復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s Lymphoma,NHL)的重要治療手段。以CD19為靶點(diǎn)的CAR T淋巴瘤治療在歐美獲批[1]，中國(guó)CAR T臨床試驗(yàn)研究在數(shù)量上也與美國(guó)并行[2]，同時(shí)國(guó)內(nèi)新型CAR T細(xì)胞研發(fā)和應(yīng)用技術(shù)創(chuàng)新(如雙靶點(diǎn)CAR T技術(shù)、多種CAR T序貫治療等)也在不斷刷新數(shù)據(jù)[3-11]，CAR T細(xì)胞的淋巴瘤治療進(jìn)入常規(guī)治療范疇指日可待。

隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的增加，臨床醫(yī)生對(duì)CAR T細(xì)胞相關(guān)毒副作用及臨床的防控措施愈發(fā)重視。共識(shí)編寫(xiě)參照和借鑒了現(xiàn)有的CAR T細(xì)胞毒性管理共識(shí)[12-17]，同時(shí)綜合國(guó)內(nèi)31家CAR T臨床研究機(jī)構(gòu)的個(gè)案報(bào)道和臨床處置經(jīng)驗(yàn)。本共識(shí)細(xì)化了臨床處置流程，注重和強(qiáng)調(diào)特征性毒副作用的識(shí)別與防控措施，如細(xì)胞回輸后腫瘤受累部位出現(xiàn)的局灶性炎癥，即“局部細(xì)胞因子釋放綜合征”(Local Cytokine Release Syndrome，L-CRS)的識(shí)別與干預(yù)[18]。本共識(shí)旨在為臨床醫(yī)生判別與處理CAR T治療NHL相關(guān)毒副作用提供更為規(guī)范的處置原則和探索性處理建議。

本共識(shí)分6個(gè)部分：前2部分闡述CAR T細(xì)胞治療前評(píng)估和共識(shí)推薦證據(jù)級(jí)別的說(shuō)明，后4個(gè)部分介紹CAR T相關(guān)毒副作用，包括細(xì)胞因子釋放綜合征、CAR T相關(guān)腦病綜合征、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征、其他不良事件(圖1)。本文重點(diǎn)對(duì)最為常見(jiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)臨床管控路徑進(jìn)行了重點(diǎn)闡述。

圖1 CAR T細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑流程圖

1 基線(xiàn)檢查與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

患者治療前基線(xiàn)的評(píng)估從病史、檢查兩方面進(jìn)行，獲得初步數(shù)據(jù)后可以根據(jù)“高危因素”對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.1 病史采集 病史采集包括淋巴瘤病史和基礎(chǔ)疾病病史。淋巴瘤病史應(yīng)涵蓋初診時(shí)淋巴瘤病理分型、分期，既往治療經(jīng)過(guò)等；目前病情，末次治療、病灶范圍、分布、受累器官等；近1個(gè)月內(nèi)病理活檢、免疫組化結(jié)果等；淋巴瘤相關(guān)的既往病史，包括感染性、傳染疾病(如肝炎、EBV病毒感染)；推薦ECOG評(píng)分系統(tǒng)[19]對(duì)患者一般狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。推薦對(duì)淋巴瘤受累器官功能進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果，評(píng)估受累臟器功能(如壓迫、梗阻、潰瘍出血等)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查及其他有創(chuàng)檢查

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查推薦：血常規(guī)、尿常規(guī)；糞便常規(guī)+潛血；血生化(肝腎功能、甘油三酯、乳酸脫氫酶、心肌酶及電解質(zhì))；凝血功能(APTT、PT、TT、Fg、FDP、D-D二聚體)；病毒檢測(cè)(推薦檢測(cè))：乙肝6項(xiàng)、丙肝、梅毒、HIV；病毒檢測(cè)(可選擇檢測(cè))：EBV、CMV、人類(lèi)皰疹病毒；細(xì)胞因子檢測(cè)(基線(xiàn))(推薦檢測(cè))：C-反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6；細(xì)胞因子檢測(cè)(基線(xiàn))(可選擇檢測(cè))：IL-1、IL-2、IL-15、血清腫瘤壞死因子TNF-α、血清干擾素IFN-γ、IFN-α；血?dú)夥治?可選)。

1.2.2 特殊檢查 特殊檢查推薦項(xiàng)目：心電圖；超聲心動(dòng)圖；全身淺表淋巴結(jié)超聲；胸部(增強(qiáng))CT；腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)核磁檢查；PET-CT；頭顱增強(qiáng)核磁檢查；肺功能檢查；其他視患者具體病情，需要完善的檢查(如腹腔積液應(yīng)完善腹部超聲檢查等)。

1.2.3 其他有創(chuàng)檢查 病灶病理活檢及免疫組化檢測(cè)(推薦)；骨髓穿刺檢查：細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查(推薦)、骨髓細(xì)胞流式檢查(推薦)，骨髓病理學(xué)檢查(推薦)，骨髓染色體核型分析(可選)；腦脊液檢查：可疑中樞受累病例(推薦)，其他病例(可選)；胃腸鏡檢查：可疑消化道受累病例(推薦)，其他病例(可選)；其他：視患者具體病情，需要完善的檢查(如大量胸腔積液、腹腔積液應(yīng)完善胸腔和腹腔穿刺引流，及胸腔和腹腔積液的常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)等檢測(cè))。

1.3 CAR T治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)病史、器官功能評(píng)估及檢查結(jié)果，對(duì)入組行CAR T治療的淋巴瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)判其可能發(fā)生嚴(yán)重毒副作用的可能性。如存在以下“高危因素”之一即可評(píng)價(jià)為“高危病例”。高危因素包括：①ECOG≥3；②年齡≥70歲③高腫瘤負(fù)荷：病灶(所有最大徑≥1.5 cm的可測(cè)量病灶)最大直徑之和[20](Sum of the Product of the Perpendicular Diameters for Multiple Lesions，SPD)≥100 cm；④巨塊型病灶：?jiǎn)蝹€(gè)病灶直徑≥10 cm；⑤病灶位于咽部、氣管旁且存在壓迫癥狀；⑥病灶臨近胃腸、膽管等重要空腔臟器，如病灶增大可壓迫或侵犯周邊臟器并影響其功能；⑦漿膜腔受累或存在中、大量漿膜腔積液(如胸腔積液、腹腔積液)；⑧乙型肝炎病毒HBsAg(+)、HBV DNA拷貝數(shù)監(jiān)測(cè)高于正常值上限或?qū)？漆t(yī)生確診處于乙型肝炎病毒活動(dòng)期，且未行抗病毒治療；⑨重要臟器淋巴瘤受累(如肺、胰腺、骨髓等)；⑩存在腫瘤相關(guān)性發(fā)熱。

2 共識(shí)推薦證據(jù)級(jí)別說(shuō)明

本共識(shí)的臨床管理措施根據(jù)其證據(jù)級(jí)別分為“推薦應(yīng)用”和“推薦嘗試應(yīng)用”兩種推薦強(qiáng)度，分級(jí)說(shuō)明如下，推薦應(yīng)用：處置方案具備2期臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；推薦嘗試應(yīng)用：具備1期臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，或基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)證實(shí)同時(shí)有個(gè)案報(bào)道證據(jù)，或單中心經(jīng)驗(yàn)性數(shù)據(jù)支持，或?qū)＜彝扑]。

3 CRS

CRS是由免疫治療引起的內(nèi)源性或輸注的T細(xì)胞以及體內(nèi)其他免疫細(xì)胞激活所產(chǎn)生的一種超生理反應(yīng)[16]。CAR T細(xì)胞治療相關(guān)CRS在淋巴瘤病例中發(fā)生率為30%～95%，嚴(yán)重CRS(≥G3)發(fā)生率為10%～30%[16,21-22]。

與急性淋巴細(xì)胞性白血病不同，淋巴瘤中CAR T細(xì)胞治療相關(guān)CRS在發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)上具有特殊性，細(xì)化CRS分期、分型，有利于臨床醫(yī)生對(duì)這一不良事件進(jìn)行更為有效的管控。

3.1 CRS分期與分型 按發(fā)生時(shí)間CRS可分為：①急性CRS(發(fā)生時(shí)間：CAR T細(xì)胞回輸后1～3周)；②遲發(fā)型急性CRS(發(fā)生時(shí)間：CAR T細(xì)胞回輸后3～6周)；③慢性CRS(發(fā)生時(shí)間：CAR T細(xì)胞回輸6周后)。根據(jù)發(fā)生部位和影響范圍CRS可分為：①局部CRS(Local-CRS)(免疫治療后病灶局部及周邊出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，可表現(xiàn)為病灶增大，局部“紅腫熱痛”、病灶周?chē)砂橛袧B出或積液，甚至出血、穿孔等)；②系統(tǒng)性CRS(Systematic-CRS)分期與分型。

3.2 CRS的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 表1。

表1 淋巴瘤CAR T細(xì)胞治療相關(guān)CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10，16]

3.3 急性CRS CAR T細(xì)胞回輸后1～3周(急性CRS階段)是CRS以及嚴(yán)重CRS發(fā)生幾率最高的時(shí)間段，也是處置的關(guān)鍵時(shí)期。急性CRS階段根據(jù)臨床表現(xiàn)，CAR T細(xì)胞體內(nèi)增殖、分布的變化，可分為4個(gè)時(shí)期：CAR T細(xì)胞局部擴(kuò)增期(CAR T細(xì)胞回輸后1～5 d)；CAR T細(xì)胞溢出期(CAR T細(xì)胞回輸后5～10 d)；CAR T細(xì)胞再分布期(CAR T細(xì)胞回輸后10～15 d)；恢復(fù)期(CAR T細(xì)胞回輸后15～21 d)。

3.3.1 急性CRS期間的查體與監(jiān)護(hù) ①淋巴瘤病灶部位查體：病灶大小、質(zhì)地、局部溫度、壓痛；淋巴瘤累及重要臟器，應(yīng)關(guān)注受累臟器體征變化，如肺部淋巴瘤受累應(yīng)關(guān)注呼吸音、肺下界(胸腔積液體征)等；②全身查體：生命體征、皮膚黏膜、胸部、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)等；③CAR T細(xì)胞回輸后，每天查體至少2次，直至CRS降至1級(jí)；④心電監(jiān)護(hù)推薦從CAR T細(xì)胞回輸開(kāi)始；⑤心電監(jiān)護(hù)項(xiàng)目：心率、呼吸、血壓、血氧飽和度；⑥CRS降至1級(jí)時(shí)，可以考慮停止監(jiān)護(hù)儀監(jiān)護(hù)；⑦“高危病例”的心電監(jiān)護(hù)：推薦從細(xì)胞回輸開(kāi)始，直至回輸后3周或高危因素解除；⑧3～4級(jí)CRS患者考慮轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)治療。

3.3.2 急性CRS期間的實(shí)驗(yàn)室檢查和特殊檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目建議：血常規(guī)(推薦應(yīng)用)；血生化(肝腎功能、甘油三酯、乳酸脫氫酶、心肌酶及電解質(zhì)等)(推薦應(yīng)用)；凝血功能檢測(cè)(推薦應(yīng)用)；動(dòng)脈血?dú)夥治?推薦應(yīng)用)；感染相關(guān)檢測(cè)：降鈣素原(推薦應(yīng)用)；血清內(nèi)毒素(推薦嘗試應(yīng)用)；G/GM-試驗(yàn)(推薦嘗試應(yīng)用)；細(xì)胞因子監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：CRP(推薦應(yīng)用)；IL-6(推薦應(yīng)用)；IL-1(推薦嘗試應(yīng)用)；IL-2(推薦嘗試應(yīng)用)；IL-15(推薦嘗試應(yīng)用)；TNF-α(推薦嘗試應(yīng)用)；IFN-α(推薦嘗試應(yīng)用)；IFN-γ(推薦嘗試應(yīng)用)；CAR T細(xì)胞檢測(cè)：CAR基因定量PCR檢測(cè)(推薦應(yīng)用)；外周血CAR T細(xì)胞流式檢測(cè)(推薦嘗試應(yīng)用)。實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目檢測(cè)頻次：(推薦嘗試應(yīng)用)①CAR T細(xì)胞回輸前檢查項(xiàng)目(1 “基線(xiàn)檢查與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”)，回輸后第3天(d3)，d7，d10，d14，d21，d28，回輸后3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月；②高危病例細(xì)胞回輸后應(yīng)每2～3 d檢測(cè)；③病情變化時(shí)，檢測(cè)項(xiàng)目及頻次參考由臨床醫(yī)生決定。特殊檢查要點(diǎn)：(推薦嘗試應(yīng)用)①特殊檢查項(xiàng)目選擇原則：評(píng)價(jià)淋巴瘤病灶及受累臟器變化(L-CRS)，以及S-CRS累及臟器的功能評(píng)價(jià)；②檢測(cè)項(xiàng)目及頻次參考由臨床醫(yī)生決定。

3.3.3 急性CRS的臨床分級(jí)處置策略 CRS的臨床處置包括監(jiān)護(hù)和治療兩方面，根據(jù)CRS的嚴(yán)重程度(分級(jí))采取不同強(qiáng)度的監(jiān)護(hù)模式和治療策略(表2),托珠單抗單次治療最大劑量為800 mg(推薦應(yīng)用)；如果需要，托珠單抗可6 h后重復(fù)治療[13]。治療措施實(shí)施后觀(guān)察24 h CRS癥狀無(wú)改善或加重，應(yīng)升級(jí)至下一級(jí)處置(推薦嘗試應(yīng)用)；高危病例治療后觀(guān)察12 h CRS癥狀無(wú)改善或加重，應(yīng)升級(jí)至下一級(jí)處置(推薦嘗試應(yīng)用)；高危病例如無(wú)β受體阻滯劑治療禁忌，推薦CAR T細(xì)胞回輸后即給予β受體阻滯劑(酒石酸美托洛爾片12.5～25 mg口服每12 h 1次)(推薦嘗試應(yīng)用)。

表2 淋巴瘤CAR T細(xì)胞治療相關(guān)CRS的常規(guī)分級(jí)處置策略[13,16,23]

3.3.4 急性CRS的對(duì)癥支持治療 對(duì)癥支持治療，貫穿于各個(gè)級(jí)別CRS的處置。這里主要介紹針對(duì)發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、電解質(zhì)紊亂的推薦處置。發(fā)熱：主要推薦物理降溫配合非甾體藥物退熱治療。低血壓(收縮壓<90 mmHg)：快速補(bǔ)充500～1 000 mL的0.9%生理鹽水；若血壓不恢復(fù)，給予膠體補(bǔ)液，如羥乙基淀粉注射液500 mL靜滴，或白蛋白注射液(0.25～0.4 g/kg)靜滴；若血壓仍不恢復(fù)，給予1種血管活性藥物；無(wú)改善則多種血管活性藥物聯(lián)合治療，血管活性藥物如多巴胺劑量范圍2～20 μg(min·kg)，逐漸加量；去甲腎上腺素起始劑量2 μg/min，逐漸加量；腎上腺素起始劑量2 μg/min，逐漸加量。低氧血癥：低流量鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量≤6 L/min；低氧血癥未糾正，高氧流量(氧流量>6 L/min)鼻導(dǎo)管，或面罩，或文丘里面罩吸氧，低氧血癥仍未糾正，呼吸科會(huì)診后給予正壓通氣輔助呼吸(無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，或氣管插管機(jī)械通氣)。

3.3.5 急性CRS期間，不同器官淋巴瘤受累涉及L-CRS的處置建議 淋巴瘤可以累及全身各器官，因此不同部位L-CRS的處理存在其特殊性。本共識(shí)匯總已有文獻(xiàn)及多中心臨床研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)不同部位L-CRS的處置推薦如下：肺實(shí)質(zhì)受累：2～3級(jí)L-CRS優(yōu)先選擇IL-6受體拮抗劑(如托珠單抗4～8 mg/kg靜滴)(推薦應(yīng)用)；4級(jí)L-CRS的處理，表4。腹腔內(nèi)巨塊型(最大徑≥10 cm)病灶：預(yù)處理即開(kāi)始按照移植模式感控管理(保護(hù)性隔離、食物消毒)(推薦嘗試應(yīng)用)；調(diào)節(jié)腸道菌群治療(預(yù)處理開(kāi)始口服腸道益生菌，如酪酸梭菌三聯(lián)活菌片口服)(推薦嘗試應(yīng)用)；細(xì)胞回輸d3、d5給予預(yù)防性TNF-α抗體治療(推薦嘗試應(yīng)用)；2～3級(jí)L-CRS時(shí)，優(yōu)先選擇以阻斷TNF-α通路抗體組合治療為主(推薦嘗試應(yīng)用)。漿膜腔淋巴瘤受累致中、大量漿膜腔積液：CAR T細(xì)胞回輸前穿刺引流漿膜腔積液(推薦嘗試應(yīng)用)；留置漿膜腔引流管直至CRS糾正(推薦嘗試應(yīng)用)；CAR T細(xì)胞回輸前3～5 d，漿膜腔局部注射托珠單抗80 mg(推薦嘗試應(yīng)用)。心臟受累：心內(nèi)科專(zhuān)科評(píng)估可能的不良事件(心律失常、心力衰竭、心肌損傷等)(推薦嘗試應(yīng)用)；推薦給予非CAR T治療清除心臟病灶后，再考慮CAR T細(xì)胞治療(推薦嘗試應(yīng)用)。皮膚、肌肉、結(jié)締組織受累：CAR T細(xì)胞治療前，減少或清除皮膚、軟組織病灶(推薦嘗試應(yīng)用)；加強(qiáng)皮膚局部感染預(yù)防(局部用藥、清創(chuàng)等)(推薦嘗試應(yīng)用)；CAR T細(xì)胞回輸后早期進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療(推薦嘗試應(yīng)用)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科評(píng)估(推薦嘗試應(yīng)用)；療效尚不明確，高風(fēng)險(xiǎn)，慎重選擇CAR T細(xì)胞治療(推薦嘗試應(yīng)用)。頸部病灶壓迫致吞咽障礙：禁食、留置胃管鼻飼，避免誤吸(推薦應(yīng)用)；橋接治療或強(qiáng)化預(yù)處理，盡可能于回輸前解除壓迫癥狀(推薦嘗試應(yīng)用)。頸部病灶壓迫致呼吸困難：禁食、留置胃管鼻飼，避免誤吸(推薦應(yīng)用)；橋接治療或強(qiáng)化預(yù)處理，盡可能回輸前解除壓迫癥狀(推薦嘗試應(yīng)用)；制定急診氣管插管預(yù)案、常規(guī)床旁配備氣管切開(kāi)包(推薦嘗試應(yīng)用)。

3.4 遲發(fā)型急性CRS

3.4.1 遲發(fā)型急性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 遲發(fā)型急性CRS，臨床表現(xiàn)以系統(tǒng)性CRS為主，是急性CRS的延遲和滯后，發(fā)生在CAR T細(xì)胞回輸后的3～6周。遲發(fā)型急性CRS的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱；外周血三系下降，多以血小板降低為主；部分患者伴有轉(zhuǎn)氨酶異常升高；出凝血指標(biāo)異常；外周血檢測(cè)CAR拷貝數(shù)升高；患者未達(dá)完全緩解，仍有腫瘤殘留。遲發(fā)型急性CRS應(yīng)該與預(yù)處理(化療藥物)所致的血液學(xué)毒性、消化系統(tǒng)不良事件以及感染相鑒別。

3.4.2 遲發(fā)型急性CRS的處置 查體、實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查：建議參照急性CRS。處理意見(jiàn)：參照急性CRS處置。

3.5 慢性CRS

3.5.1 慢性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 慢性CRS是指回輸CAR T細(xì)胞后≥6周后出現(xiàn)的炎性相關(guān)或CAR T細(xì)胞回輸相關(guān)的不良事件[24]。慢性CRS臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為緩慢起病或持續(xù)性存在；間斷低熱(38 ℃以下)；乏力，納差；外周血三系下降，多以血小板降低為主；外周血中明確存在CAR拷貝數(shù)增加或CAR T細(xì)胞流式計(jì)數(shù)比例再次升高；腫瘤殘留，少數(shù)患者胸部CT顯示肺部間質(zhì)性炎癥樣特征，或者支氣管擴(kuò)張樣特征。慢性CRS應(yīng)該與CAR T細(xì)胞治療后感染以及血液學(xué)毒性相鑒別[24-27]。

3.5.2 慢性CRS的處置 對(duì)癥支持治療，TNF-α/TNF-αR抑制劑，如依納西普(25～50 mg)，或注射用英夫利西單抗3～5 mg/kg，利于改善肺部癥狀；監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)給予成分血輸注支持治療[24，26-28]。

4 CAR T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征

CAR T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征(CAR T Cell-related Encephalopathy Syndrome，CRES)是指CAR T細(xì)胞治療后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)及相關(guān)病理性變化[16,29]。免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS)是指免疫治療后或繼發(fā)于輸注T細(xì)胞或內(nèi)源性免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或應(yīng)答所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過(guò)程和功能失調(diào)。相對(duì)于CRES，ICANS的定義更為廣泛，還包括其他免疫治療(比如特異性CD3-CD19雙抗體、PD-1抗體等)繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常[13，16]。CRES的發(fā)病機(jī)制尚不明確，高細(xì)胞因子水平、高腫瘤負(fù)荷、血腦屏障功能異常、CAR T的結(jié)構(gòu)以及顱內(nèi)血管組織表達(dá)CD19等因素可能與CRES發(fā)生有關(guān)[29]。淋巴瘤患者中CRES發(fā)生率為20%～60%，主要發(fā)生于CAR T細(xì)胞回輸后的8周內(nèi)，中位持續(xù)時(shí)間為4～6 d。主要臨床表現(xiàn)包括頭痛、譫妄、認(rèn)知障礙、肌震顫、共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言障礙、神經(jīng)麻痹、感覺(jué)障礙、嗜睡、癲癇發(fā)作等。繼發(fā)腦水腫是神經(jīng)毒性致死的重要原因[13,30-31]。

4.1 CRES的鑒別診斷 CRES發(fā)生于回輸CAR T細(xì)胞后，多數(shù)患者同時(shí)存在血小板減少，須與腦出血相鑒別。CAR T細(xì)胞回輸后凝血功能異常，同樣存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)與腦梗死鑒別。通過(guò)既往病史，及頭顱核磁共振檢查可排除及鑒別。

癲癇發(fā)作與CRES臨床表現(xiàn)易混淆。癲癇患者多有腦血管意外病史及癲癇發(fā)作史，同時(shí)應(yīng)警惕CRES合并癲癇的情況。治療應(yīng)以CRES治療為主，可兼顧癲癇的處理。按照推薦意見(jiàn)，控制癲癇大發(fā)作，同時(shí)可給予激素治療。

4.2 CRES的分級(jí)與臨床處置 CRSES的處置流程包括基于CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分體系(表3)和臨床表現(xiàn)對(duì)于CRES的診斷和嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)(表4)；然后根據(jù)CRES分級(jí)進(jìn)行相應(yīng)的臨床處置(表5)。

4.3.1 CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分體系與CRES分級(jí) 根據(jù)CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分體系[13](表3)評(píng)估患者，結(jié)合腦脊液壓力，腦電圖，體征及影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)CRES進(jìn)行分級(jí)[13](表4)。

表3 CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分體系[13]

表4 CRES的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]

4.3.2 CRES的分級(jí)臨床處置 表5。

表5 CRES的分級(jí)臨床處置[13]

5 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征

5.1 HLH/MAS概述 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome，HLH/MAS)是一種涵蓋了多種嚴(yán)重免疫功能異常的癥候群，特征性表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活化，炎性細(xì)胞因子升高，淋巴細(xì)胞的組織浸潤(rùn)以及免疫介導(dǎo)的多器官功能衰竭。多見(jiàn)于CRS恢復(fù)期或伴發(fā)CRS過(guò)程中[13]。

5.2 HLH/MAS的臨床表現(xiàn)及鑒別 與經(jīng)典的系統(tǒng)性CRS比較，除了常見(jiàn)的發(fā)熱，HLH/MAS存在相對(duì)特征性的臨床表現(xiàn)：肝脾腫大，骨髓涂片可見(jiàn)噬血細(xì)胞、噬血現(xiàn)象，外周血三系或兩系減少，甘油三酯及血清鐵蛋白異常增高，多種細(xì)胞因子異常增高，sCD25升高等。HLH/MAS可以導(dǎo)致患者長(zhǎng)期處于白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可因粒細(xì)胞缺乏并發(fā)感染，存在致死風(fēng)險(xiǎn)。CRS繼發(fā)HLH/MAS早期易被忽視，其臨床表現(xiàn)須與CRS、感染以及CAR T細(xì)胞后長(zhǎng)期骨髓抑制相鑒別。出現(xiàn)以下情況高度提示HLH/MAS：外周血中CAR T細(xì)胞持續(xù)高水平存在，超過(guò)2周以上，甚至2周后再次升高；再度發(fā)熱，伴有血象三系下降，肝脾腫大等；鐵蛋白持續(xù)升高。

5.3 HLH/MAS的處置建議 CAR T細(xì)胞后HLH/MAS的臨床處理目前尚缺乏規(guī)范有效的方法。總結(jié)國(guó)內(nèi)多家中心的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，并進(jìn)行相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医涣骱螅_(dá)成以下臨床處置和治療意見(jiàn)：①CAR T細(xì)胞后續(xù)密切監(jiān)測(cè)患者生命體征及血常規(guī)變化(推薦應(yīng)用)；②動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白、甘油三酯(推薦應(yīng)用)③回輸CAR T細(xì)胞后出現(xiàn)難以解釋的發(fā)熱和血細(xì)胞減少時(shí)，須鑒別HLH/MAS(推薦應(yīng)用)；④HLH/MAS確認(rèn)后，建議應(yīng)用小劑量依托泊苷(每周50～100 mg)治療(推薦嘗試應(yīng)用)；⑤嘗試JAK-2抑制劑(如蘆可替尼治療5 mg，PO，QD-BID)，CTLA-4激動(dòng)性藥物(如阿巴西普)，CD52抗體(阿侖單抗)(推薦嘗試應(yīng)用)；⑥如病情難以控制應(yīng)及早進(jìn)行血漿置換(推薦嘗試應(yīng)用)；⑦嘗試新藥，如γ-干擾素抗體等。(推薦嘗試應(yīng)用)。

6 其他毒副反應(yīng)

6.1 骨髓抑制 骨髓抑制[32]是CAR T細(xì)胞治療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率約為：中性粒細(xì)胞減少(≥70%)，貧血(≥50%)，血小板減少(≥30%)。

6.1.1 骨髓抑制分級(jí)及處理原則 為保證患者治療流程的順利進(jìn)行，降低骨髓抑制期感染及相關(guān)并發(fā)癥，處理措施建議(表6，表7)。

表6 骨髓抑制的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表7 CAR T細(xì)胞治療期間對(duì)應(yīng)骨髓抑制分級(jí)的感染防控推薦處置

保護(hù)性隔離措施推薦：紫外線(xiàn)燈消毒每晚1次，每次30 min；清潔腸道：甘油灌腸劑(1/d)；坐?。罕皆蠕@溶液每晚1次；滴鼻：魚(yú)肝油滴鼻液(2/d)；擦洗外耳道：75%酒精棉簽(2/d)；點(diǎn)雙眼：左氧氟沙星滴眼液(2/d)；漱口：制霉素片+苯扎氯銨溶液交替(6/d)。

6.2 感染 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[34]，接受CAR T細(xì)胞治療后1～2年內(nèi)，各種類(lèi)型感染發(fā)生率約為55%，其中≥3級(jí)的嚴(yán)重感染約為33%，侵襲性真菌(含霉菌)感染不超過(guò)8%，因嚴(yán)重感染導(dǎo)致死亡的不超過(guò)5%，其中，CAR T細(xì)胞治療后1個(gè)月內(nèi)感染最為突出，發(fā)生率可高達(dá)40%，大部分為細(xì)菌感染，主要集中在細(xì)胞輸注后的2周內(nèi)。CRS反應(yīng)期合并感染的死亡率高，因此，感染防控是CAR T細(xì)胞治療的重中之重。

6.2.1 篩選期-預(yù)處理前感染篩查項(xiàng)目 乙肝、丙肝、梅毒、艾滋??；EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純-帶狀皰疹病毒、弓形蟲(chóng)；降鈣素原、內(nèi)毒素；CRP；IL-6；紅細(xì)胞沉降率；結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核三項(xiàng)、TB SPOT、PPD試驗(yàn)等)；肺部CT；呼吸道相關(guān)病毒(有上呼吸道癥狀者)；真菌D-葡聚糖檢測(cè)/曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(cè)。

6.2.2 影像學(xué)檢查 胸部CT；支氣管鏡檢查/超聲引導(dǎo)下支氣管鏡檢查；肺泡灌洗。

6.2.3 特殊檢查 感染微生物基因組學(xué)檢測(cè)：樣本采集外周血或體液(痰、尿液、漿膜腔積液、皮膚及軟組織)等；蛋白組學(xué)微生物檢測(cè)。

6.2.4 CRS與感染的鑒別診斷[35]二者臨床表現(xiàn)有相似之處，但目前尚無(wú)特異性的標(biāo)志物將二者明確區(qū)分開(kāi)來(lái)；且CRS合并感染的情況時(shí)有發(fā)生，因此，對(duì)二者的發(fā)生發(fā)展的預(yù)判及干預(yù)時(shí)機(jī)把握至關(guān)重要；CRS分級(jí)與感染程度在細(xì)胞因子水平上并未顯示出明顯的差異；當(dāng)CRS合并嚴(yán)重感染時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)IL-6水平的二次升高，可通過(guò)IL-8,IL-1β,和IFN-γ等多種細(xì)胞因子建立預(yù)測(cè)模型，來(lái)提高CRS與感染鑒別的特異性，但目前仍缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)；若二者無(wú)法明確鑒別，以預(yù)防性抗感染聯(lián)合CRS分級(jí)治療為指導(dǎo)原則。

6.2.5 感染防控策略

6.2.5.1 預(yù)處理期間的感染防控 嚴(yán)重或危及生命的感染約有10%是從CAR T細(xì)胞回輸前(預(yù)處理期)開(kāi)始的；乙肝表面抗原陽(yáng)性[36]且乙肝病毒DNA拷貝數(shù)<500 U/L(依據(jù)各醫(yī)院檢測(cè)水平正常值下限)，可酌情在預(yù)處理開(kāi)始同時(shí)服用抗病毒藥物(如恩替卡韋0.5 mg/d)，至少持續(xù)到細(xì)胞回輸后6個(gè)月，之后每月定期隨訪(fǎng)檢測(cè)乙肝病毒DNA拷貝數(shù)；預(yù)防性抗感染通用原則。

表8 CAR T細(xì)胞治療期間的預(yù)防性抗感染處置推薦

6.2.5.2 預(yù)處理后的感染防控[34,37]當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(ANC)<5×10-4/L時(shí)(可酌情選擇性使用以下治療)：給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)5 μg(kg·d)；左氧氟沙星750 mg/d，氟康唑400 mg/d；單純皰疹/帶狀皰疹病毒學(xué)血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性者，持續(xù)服用抗病毒藥物(如阿昔洛韋800，mg 2/d)，直到CAR T細(xì)胞回輸后3個(gè)月；復(fù)方新諾明800 mg，2/d(每周2次)，從粒缺恢復(fù)至CAR T細(xì)胞回輸后3個(gè)月。腹腔高腫瘤負(fù)荷預(yù)防性處理措施：鹽酸小檗堿0.9 g口服3/d；地衣芽孢桿菌膠囊0.25 g口服3/d；生理鹽水/甘油灌腸劑250 mL或甘油灌腸劑110 mL灌腸，每晚1次；苯扎氯銨250 mL坐浴，每晚1次。

6.2.5.3 特殊部位感染及處理原則

6.2.5.3.1 皮膚、軟組織感染 由于CAR T細(xì)胞治療所致的免疫功能受抑，皮膚及軟組織感染多見(jiàn)于以下幾種情況：皮膚及軟組織局部腫瘤受累伴開(kāi)放性創(chuàng)面；受累部位局部嚴(yán)重CRS導(dǎo)致的皮膚軟組織受損，繼發(fā)感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致蜂窩織炎甚至危及生命。預(yù)防及處理措施：局部開(kāi)放性創(chuàng)面加強(qiáng)換藥，做好創(chuàng)面護(hù)理，及時(shí)清理壞死組織，保持創(chuàng)面干燥，可局部外用預(yù)防性抗感染藥物及促進(jìn)創(chuàng)面愈合敷料；預(yù)判可能出現(xiàn)局部嚴(yán)重CRS導(dǎo)致的繼發(fā)性感染高?；颊?，參照局部CRS處理原則，預(yù)防性使用降低CRS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)藥物。

6.2.5.3.2 泌尿系統(tǒng)感染 多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女，由于CAR T細(xì)胞治療所致的免疫功能受抑，泌尿系感染較常規(guī)抗腫瘤治療后更常見(jiàn)，具體預(yù)防及處理原則以做好感染預(yù)防，如每日坐浴、尿液常規(guī)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、及時(shí)抗感染治療為主。

6.2.5.3.3 導(dǎo)管相關(guān)性感染 ①導(dǎo)管相關(guān)性血流感染：操作人員及患者皮膚表面的表皮葡萄球菌是主要的病原菌來(lái)源；常見(jiàn)臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，置管部位紅腫、硬結(jié)或有膿液滲出等。處理原則：采集血培養(yǎng)+藥敏，盡快拔除導(dǎo)管，消毒導(dǎo)管處皮膚，及時(shí)更換敷料；血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)前，可經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素；明確感染病原體后，針對(duì)病原體使用藥物，監(jiān)測(cè)體溫及血壓，預(yù)防嚴(yán)重感染/感染性休克的發(fā)生。②導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染：CAR T細(xì)胞治療后部分患者可能需要留置尿管，在合并嚴(yán)重CRS及骨髓抑制期間，導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染風(fēng)險(xiǎn)高，需要做好以下防控原則，如會(huì)陰沖洗(每天1～2次)，膀胱沖洗(每晚1次)，定期更換導(dǎo)尿管，及時(shí)監(jiān)測(cè)尿液常規(guī)及尿液培養(yǎng)，出現(xiàn)明確的感染指征時(shí)積極抗感染治療。③呼吸機(jī)相關(guān)肺炎：發(fā)生4級(jí)CRS和(或)合并感染導(dǎo)致重度呼吸衰竭患者，需氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸，此類(lèi)患者死亡率極高，建議轉(zhuǎn)入呼吸監(jiān)護(hù)室積極治療。④漿膜腔置管相關(guān)性感染：伴胸、腹、心包腔等漿膜腔積液患者，常因壓力負(fù)荷導(dǎo)致心臟、呼吸功能受抑、嚴(yán)重腹脹以及靜脈回流受阻等，需及時(shí)進(jìn)行穿刺置管引流緩解。操作原則參考：保護(hù)性隔離狀態(tài)下，行床旁超聲引導(dǎo)下胸腔、腹腔、心包腔置管，定期更換引流袋及接頭，穿刺置管部位每日消毒換藥，觀(guān)察創(chuàng)面有無(wú)紅腫、滲血、滲液，保持局部創(chuàng)面清潔干燥，必要時(shí)給予預(yù)防性抗感染治療。

6.3 B細(xì)胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥[38]B細(xì)胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥是CAR T細(xì)胞治療后的特征性不良反應(yīng)之一，幾乎所有接受CAR T細(xì)胞治療患者均會(huì)呈現(xiàn)不同程度的B細(xì)胞缺乏癥，以及由此導(dǎo)致的體液免疫功能不全相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)，因此，預(yù)防性靜注人免疫球蛋白輸注已成為CAR T細(xì)胞治療后患者的常規(guī)輔助治療手段，具體使用原則如下：B細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)算方法：B細(xì)胞絕對(duì)值=白細(xì)胞總數(shù)×淋巴細(xì)胞%×(CD19+或CD20+)細(xì)胞%。

定義/范圍：B細(xì)胞絕對(duì)值<61/μL；IgG≤400 mg/dL。處理策略：替代治療：靜注人免疫球蛋白(5 g×3 d靜滴)；輸注頻次：CAR T細(xì)胞回輸后每月1次，直至B細(xì)胞恢復(fù)至正常范圍或CAR T細(xì)胞輸注滿(mǎn)6個(gè)月；高危人群持續(xù)每月1次，直至高危因素解除；高危人群：IgG≤4 g/L；嚴(yán)重感染、持續(xù)感染或反復(fù)感染者；針對(duì)高危人群，注意定期監(jiān)測(cè)血清IgG，IgM，IgA及外周血中CD19+或CD20+B細(xì)胞數(shù)量等。

6.4 腫瘤溶解綜合征[39-40]由于腫瘤細(xì)胞的大量崩解，釋放出其細(xì)胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的一組征候群：包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、高鉀血癥、急性尿酸性腎病等臨床表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清鉀>6 mmol/L；血清鈣降低25%；血肌酐>221 μmol/L；尿酸、尿素氮升高25%；可能伴有心律失常。

6.4.3 預(yù)防和治療 預(yù)防：針對(duì)高腫瘤負(fù)荷的患者(病灶SPD≥100 cm2或病灶最大徑≥10 cm)或腫瘤增殖活性高(Ki67≥85%)，建議預(yù)處理前24 h開(kāi)始水化及堿化治療，預(yù)防性口服別嘌醇片，保持尿液pH值7.0～7.5，必要時(shí)使用利尿劑，保證尿量>3 000 mL/d。治療：持續(xù)心電、血壓及血氧飽和度監(jiān)測(cè)；靜脈補(bǔ)液水化≥3 000 mL/d，保持尿量>3 000 mL/d，必要時(shí)使用利尿劑；5%碳酸氫鈉125 mL 1～2/d，監(jiān)測(cè)尿液pH值維持在7.0～7.5之間；糾正水、電解質(zhì)紊亂；口服氫氧化鋁凝膠每千克體質(zhì)量每次50 mg，8 h 1次，抑制腸道磷吸收；出現(xiàn)低鈣癥狀時(shí)，葡萄糖酸鈣1～2 g+5%葡萄糖注射液100 mL緩慢靜滴；出現(xiàn)高鉀癥狀時(shí)補(bǔ)堿、利尿；葡萄糖酸鈣2 mg/kg+等量5%葡萄糖注射液靜滴1～2 h；高滲葡萄糖+胰島素(促進(jìn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi))靜滴，持續(xù)6～12 h；控制尿酸：別嘌呤醇片、苯溴馬隆片、非布司他等；血液透析：嚴(yán)重腎功能不全伴電解質(zhì)紊亂無(wú)法糾正時(shí)。

6.5 過(guò)敏反應(yīng)[41]CAR T細(xì)胞輸注相關(guān)性過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低，約為3%，過(guò)敏性休克罕見(jiàn)；可能與其他不良反應(yīng)的伴隨癥狀混淆，如皮疹，多發(fā)生于細(xì)胞輸注后2周內(nèi)，表現(xiàn)為壓之褪色，3～5 d可自行消退，發(fā)生原因除過(guò)敏外，可能為細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮脆性增加，伴或不伴有血小板減少，需結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)判。高敏體質(zhì)患者為高危人群，致敏因素包括CAR T細(xì)胞體外培養(yǎng)試劑；CAR T細(xì)胞制備前病毒載體純度及工藝；回輸前患者體內(nèi)炎性背景未清除導(dǎo)致T細(xì)胞激活。其處理原則為入組時(shí)排除高敏體質(zhì)患者；CAR T細(xì)胞制備流程、工藝及試劑嚴(yán)格把關(guān)；回輸前抗感染治療充分、徹底，消除體內(nèi)炎性背景；回輸前給予預(yù)防性使用抗過(guò)敏藥物，如苯海拉明、異丙嗪等。

6.6 CAR T細(xì)胞異常增殖[42]CAR T細(xì)胞回輸28 d內(nèi)，監(jiān)測(cè)外周血CAR T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增，當(dāng)出現(xiàn)外周血白細(xì)胞總數(shù)≥10×109/L;淋巴細(xì)胞百分比≥70%；CAR T細(xì)胞絕對(duì)值>600 μL情況時(shí)，需高度警惕。

6.6.1 外周血CAR T細(xì)胞擴(kuò)增情況監(jiān)測(cè) CAR T細(xì)胞回輸后d1,d3,d5,d7,d10,d14,d21,d28采集外周血，監(jiān)測(cè)CAR T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增情況；主要鑒別點(diǎn)：CAR T細(xì)胞的擴(kuò)增程度是否與腫瘤負(fù)荷大小一致；是否存在除外周血之外，全身其他部位的CAR T細(xì)胞增殖及定植(如皮膚、肺、肝等)；是否為病毒體內(nèi)異常激活導(dǎo)致的增殖失控。

6.6.2 處理原則 糖皮質(zhì)激素(如甲潑尼龍琥珀酸鈉、地塞米松等)；其他免疫抑制劑；抑制T細(xì)胞功能及活性相關(guān)的藥物；嚴(yán)重者可酌情2種或2種以上聯(lián)合應(yīng)用。

6.7 二次腫瘤[43]流行病學(xué)結(jié)果 據(jù)統(tǒng)計(jì)，CAR T細(xì)胞治療后罹患二次腫瘤發(fā)生率約為15%，其中MDS發(fā)生率約為5%；發(fā)生時(shí)間為CAR T細(xì)胞治療后>1年；因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；規(guī)律定期復(fù)查，如PETCT，骨髓穿刺檢查，血常規(guī)、乳酸脫氫酶、腫瘤標(biāo)記物等；表觀(guān)遺傳學(xué)藥物聯(lián)合治療改善預(yù)后。