何 靚，丁美琪，潘 民，武永莉，薄 劍，趙 瑜

原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤是一種極為罕見的惡性腫瘤，在全部惡性腫瘤中占比約為2%，在全部生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中占比約為0.5%[1-2]。以原發(fā)卵巢最為常見，占全部女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的38%，宮頸、子宮、陰道、外陰患病率分別為20%、14%、8%、3%[3]。B細(xì)胞淋巴瘤是原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的主要病理類型，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是其常見亞型[4]。原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)無特異性，不易與其他女性生殖系統(tǒng)腫瘤鑒別[5]，導(dǎo)致其早期檢出率低，存在較高的漏診與誤診率，常延誤早期的最佳救治時間?？梢娏私馀栽l(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的臨床特征，對早期疾病的評估、檢出與及時治療、改善預(yù)后極為關(guān)鍵[6]。本研究回顧分析了中國人民解放軍總醫(yī)院近幾年收治的女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤患者的臨床資料，旨在探討女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的臨床特征，以指導(dǎo)臨床對該疾病的早期評估、鑒別診斷與治療。

1 資料與方法

1.1 納入對象 回顧分析我院2010年1月-2016年1月確診并接受住院治療的19例女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤患者臨床資料，全部患者均符合第2版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)非霍奇金淋巴瘤診療指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①首次就診時表現(xiàn)出女性生殖系統(tǒng)某個或其他多個器官受累，如子宮和(或)卵巢；②經(jīng)查患者骨髓及外周血未見異常；③診斷3個月內(nèi)患者未見其他器官受累或遠(yuǎn)隔部位受累；④既往無淋巴瘤病史；⑤均為初診患者，且為原發(fā)生殖系統(tǒng)淋巴瘤。全部患者均接受手術(shù)或病理活檢診斷證實(shí)，病例資料完整，排除合并其他部位惡性腫瘤、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者血液系統(tǒng)疾病、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病、因淋巴瘤引起生殖系統(tǒng)侵犯的患者。

1.2 一般情況 患者年齡35～81歲，平均(49.14±12.51)歲；體質(zhì)量44～85 kg，平均(59.12±10.21)kg。

1.3 方法

1.3.1 疾病診斷及病歷資料收集 全部患者確診均經(jīng)手術(shù)或病理活檢明確診斷；設(shè)計女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤病歷資料填寫表，詳細(xì)記錄研究病歷資料，包括首發(fā)癥狀發(fā)生情況，主要包括陰道出血、排尿困難、腰腹痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)以及血常規(guī)、肝腎功能、骨髓及影像學(xué)等檢查結(jié)果，體征及既往病史等，并采用世衛(wèi)組織淋巴瘤病理分類對患者進(jìn)行分類[8]；采用Ann Arbor進(jìn)行系統(tǒng)性分期[9]；使用IPI評分進(jìn)行疾病預(yù)后分級評估[10]。

1.3.2 治療方法與隨訪 全部原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤女性患者均在術(shù)后接受合理化療，主要方案包括R-CHOP或CHOP、EPOCH、MINE、ESHAP等；部分患者聯(lián)合靶向藥物治療，部分接受自體干細(xì)胞移植治療，部分聯(lián)合放療。統(tǒng)計患者的生存情況，從隨訪開始至末次隨訪時或病死時進(jìn)行觀察記錄，使用生存函數(shù)分析患者整體生存情況，計算生存率：生存率=生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0軟件，計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，患者生存情況應(yīng)用Kaplan-meier生存函數(shù)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病情況 以2年作為一個觀察單位，總觀察時間分為3個階段，各年份發(fā)病情況見表1。

表1 女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤發(fā)病情況

2.2 臨床特點(diǎn) 全部19例患者中以年齡<60歲人群為主，初診時大部分患者未見貧血發(fā)生，月經(jīng)狀態(tài)無特殊，超過70%的患者無典型癥狀且未見大型腫物，極少部分患者表現(xiàn)出陰道流血、排尿困難、腰腹痛等癥狀，Ann Arbor分期主要為ⅣE期，16例患者存在生殖系統(tǒng)受侵，受侵犯部位以卵巢為主，且均為單側(cè)侵犯，未見聯(lián)合侵犯；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是其主要病理類型，IPI評分結(jié)果顯示患者危險情況多為中高危，表2。

表2 19例女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤患者臨床特點(diǎn)

2.3 治療情況與隨訪 本研究的末次隨訪時間為2019年4月，隨訪時間為7～60個月(5年)。全部患者中共有13例患者接受手術(shù)切除治療，手術(shù)率為68.42%，其中包括3例(15.79%)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，6例(31.58%)全子宮及雙附件切除術(shù)，4例(21.05%)接受探查手術(shù)結(jié)合單側(cè)附件切除術(shù)；13例接受手術(shù)切除的患者中9例完全切除，切除率為69.23%，其他4例患者腫瘤均未能完全切除，占比30.77%。其他6例(31.58%)患者通過超聲引導(dǎo)下穿刺活檢確診。所有患者均接受化療，主要方案包括R-CHOP或CHOP、EPOCH、MINE、ESHAP等，其中13例(68.42%)患者聯(lián)合利妥昔單抗靶向藥物治療，6例(31.58)患者接受自體干細(xì)胞移植。5例(26.32%)患者接受30～50 Gy放射治療，放射治療范圍主要為殘留病灶或其他疑似病灶區(qū)。1例(5.26%)宮頸淋巴瘤的患者接受內(nèi)照射治療，分2次進(jìn)行，劑量為12 Gy，外照射劑量為36 Gy。全部19例患者中有7例接受鞘內(nèi)預(yù)防治療，鞘內(nèi)預(yù)防治療率為36.84%；治療方案均為阿糖胞苷+甲氨喋呤+地塞米松三藥聯(lián)合。

2.4 生存情況分析 19例患者中有3例患者在治療期間出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，合并癥發(fā)生率為15.79%。7例接受鞘內(nèi)預(yù)防治療的患者中，未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者均源自未接受鞘內(nèi)預(yù)防治療的12例患者中，未接受鞘內(nèi)預(yù)防治療者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率高于接受鞘內(nèi)預(yù)防治療者?；颊呖偦煰煶虨?～20個療程，其中9例(47.37%)患者化療后完全緩解，7例(36.84%)患者化療后病灶較化療前縮小超過75%，且持續(xù)至少4周，判定為部分緩解，3例(15.79%)患者在化療期間病情進(jìn)展。19例患者1年、3年、5年總生存率分別為89.47%(17/19)、70.59%(12/17)、58.33%(7/12)。5年內(nèi)死亡患者共12例，死因主要包括治療期間合并感染、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展導(dǎo)致。經(jīng)生存函數(shù)分析顯示，19例患者整體生存時間為44.79個月，中位生存時間為51個月，圖1。

圖1 生存情況

3 討論

原發(fā)女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤在臨床上罕見，可發(fā)生于子宮體、卵巢、外陰或陰道，卵巢是其主要發(fā)生部位[11]。在早年我院該病的病例極為少見，近十多年來有明顯增加趨勢，本研究發(fā)現(xiàn)，6年間發(fā)病人數(shù)呈逐年遞增的趨勢，可能與現(xiàn)代診斷技術(shù)的發(fā)展有關(guān)，也提示臨床應(yīng)重視女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的早期風(fēng)險評估及診斷鑒別，應(yīng)盡早為患者制定合理治療方案，其對幫助患者改善預(yù)后意義重大[12]。

女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤在發(fā)病早期無典型癥狀，診斷難度極大，僅有少部位患者會出現(xiàn)腹痛、腹部不適、腹脹、陰道出血等臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者無癥狀，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)局部有較大腫塊后才就診[13-14]。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤患者的臨床癥狀發(fā)生率不足30%，該結(jié)果與Wei等[15]研究結(jié)果基本一致，可見疾病早期發(fā)現(xiàn)及確診難度大。原發(fā)女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的年齡跨度大，≥18歲的女性人群均可發(fā)病，其中位患病年齡約為44～62歲[16]。本組19例病例年齡范圍為35～81歲，中位年齡為57歲，已絕經(jīng)/手術(shù)絕經(jīng)者11例，占比57.89%相對較高，這可能與本次研究納入對象年齡有關(guān)，本研究中納入的女性患者年齡多為40～60歲中年人群，該年齡段的患者多屬于圍絕經(jīng)期。本研究中最常見的病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占比為68.42%，與文獻(xiàn)報告一致[17]。根據(jù)上述病理類型占比不難發(fā)現(xiàn)，本研究中19例女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤以侵襲性為主，也有少部分為惰性，因此在治療時還需根據(jù)患者具體情況合理選擇治療方案，以確保治療獲益。

女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤預(yù)后與疾病發(fā)生部位、類型、分期等因素有關(guān)，本研究中納入的19例患者中，ⅣE期占63.16%。Santos等[18]在2012年結(jié)合耶魯紐黑文醫(yī)院近三十余年臨床經(jīng)驗(yàn)，納入女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤患者36例，其中分期ⅣE期者占比76%，說明這類患者較難在早期發(fā)現(xiàn)。在治療方面，因疾病發(fā)病率較低，目前仍無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)目的多是為明確病理分型或減少患者腫瘤負(fù)荷，在明確分型與分期后通常給予患者合理的化療、放射治療等綜合治療手段?；煼桨敢院休飙h(huán)類的CHOP類基礎(chǔ)方案為主，總化療療程為3～20個療程，其中9例完全緩解，7例部分緩解，3例病情進(jìn)展[19]。研究表明化療輔助放療可提高患者生存期，本研究中化療后部分患者視情況輔以放療，多為腹主動脈、盆腔淋巴引流區(qū)、病灶殘留區(qū)的放射治療，但也未發(fā)現(xiàn)明顯的遠(yuǎn)期生存獲益，可能因?yàn)槎鄶?shù)患者確診時為晚期，治療仍以全身化療為主，放射治療實(shí)施目的多為姑息性治療或化療后殘留治療，因此對生存影響不大[20-21]，在原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤中的治療作用還需進(jìn)一步深入研究。

本研究中7例患者治療期間均接受了鞘內(nèi)預(yù)防治療，結(jié)果顯示這7例患者均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況發(fā)生，而其他未接受鞘內(nèi)預(yù)防治療的患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生3例，提示給予原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤患者鞘內(nèi)預(yù)防治療，對中樞神經(jīng)受累有一定保護(hù)作用，若患者機(jī)體情況與鞘內(nèi)預(yù)防治療指征符合，應(yīng)盡可能給予其鞘內(nèi)預(yù)防治療，以減少中樞神經(jīng)受累。本研究中19例患者1年、3年、5年總生存率分別為89.47%、70.59%、58.33%。患者5年生存率較低，可能與患者早期未重視導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展至晚期等原因有關(guān)。由本研究一般資料可知，19例患者受教育程度低下，未接受過良好教育的女性對自身健康情況忽視度高，加之多數(shù)患者來自農(nóng)村，因受自身經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療衛(wèi)生程度的影響，常常忽視常規(guī)查體，導(dǎo)致疾病早期無法得到及時診斷，在確診時基本已發(fā)展至疾病晚期，因此治療難度增加，死亡率隨之提高。此外，患者在治療期間發(fā)生的感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展、呼吸循環(huán)衰竭等是導(dǎo)致患者早期死亡的主要原因。因本研究納入樣本量較少，加之研究方法為回顧性分析，獲得的結(jié)果可能存在偏差，結(jié)論的正確性還應(yīng)在未來進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本、長時間的臨床研究加以證實(shí)。

綜上所述，女性原發(fā)性生殖系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤較罕見，發(fā)病后無典型癥狀，確診時多為晚期，手術(shù)、化療、放療是其主要治療手段，5年內(nèi)生存率相對較低，臨床應(yīng)重視其早期診斷與治療，以改善患者預(yù)后、延長生存時間、提高生存率。