楊 帆，王詠琪，黎 陽(yáng)，張 帥，康 慨，仝紅娟,2*

(1.陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046)

酞嗪類(lèi)化合物作為一種重要的含氮雜環(huán)類(lèi)化合物，具有廣泛的生物活性，如抗痙攣[1]、抗細(xì)胞毒素[2]、抑菌[3-4]、抗癌[5]、抗炎[6]等，可作為強(qiáng)心藥[7]、血管弛緩藥[8]，在有機(jī)合成及藥物合成領(lǐng)域具有重要的研究?jī)r(jià)值，是藥物合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。酞嗪類(lèi)化合物的合成方法較多，但存在諸多問(wèn)題，如過(guò)渡金屬的使用、催化劑用量大且價(jià)格昂貴、后處理繁瑣等[9]。1,2-二氫酞嗪是重要的酞嗪類(lèi)衍生物，目前有關(guān)其合成的報(bào)道較少[10]。

作者以4-溴-2-甲基苯腈為原料，經(jīng)溴代、還原得到化合物4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)，再與4-取代苯肼反應(yīng)得到2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰ)，通過(guò)1HNMR和ESI-MS對(duì)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并考察物料比、催化劑種類(lèi)及用量、Na2CO3用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物收率的影響，優(yōu)化合成條件。合成路線如圖1所示。

圖1 2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛，按文獻(xiàn)[11]方法合成；苯肼、4-氰基苯肼、4-甲氧基苯肼、4-甲基苯肼均為分析純，阿達(dá)瑪斯試劑有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，試劑級(jí)，青島海洋化工廠。

AV300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，德國(guó)Bruker公司；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國(guó)Waters公司。

1.2 合成方法

在50 mL裝有回流冷凝管的三口瓶中加入552 mg(2.0 mmol)4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)、2.2 mmol 4-取代苯肼、636 mg(6.0 mmol)碳酸鈉、32 mg(0.2 mmol)三氯化鐵和20 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，110 ℃下攪拌20 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，然后加入60 mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)来芜M(jìn)行水洗滌(2×50 mL)、飽和食鹽水洗滌(2×50 mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析分離純化(洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1)，得到目標(biāo)化合物Ⅰ2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的表征

將4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)分別與4種4-取代苯肼反應(yīng)，合成得到4種目標(biāo)化合物Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd，其表征數(shù)據(jù)如下：

2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)：淡黃色固體，收率83%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44(dd,J=8.2 Hz、1.8 Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(t,J=8.4 Hz,2H),7.33(br,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(t,J=8.7 Hz,1H),4.74(s,2H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+287.05。

2-(4-氰基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰb)：白色固體，收率68%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.46～7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.35～7.30(m,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),4.71(s,2H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+312.07。

2-(4-甲氧基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰc)：淡黃色固體，收率89%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.45～7.43(m,1H),7.43(s,1H),7.38(t,J=8.3 Hz,2H),7.33～7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.6 Hz、1.6 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),6.98～6.95(m,2H),4.74(s,2H),3.80(s,3H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+317.06。

2-(4-甲基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰd)：淡黃色固體，收率88%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44～7.42(m,1H),7.41(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.33～7.30(m,2H),7.19～7.16(m,2H),4.76(s,2H),2.31(s,3H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+301.08。

2.2 合成條件優(yōu)化

以2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)的合成為模型反應(yīng)，考察合成條件(物料比、催化劑種類(lèi)及用量、Na2CO3用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間)對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響。

2.2.1 物料比對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

考慮原料成本因素，選擇苯肼過(guò)量。以FeCl3為催化劑、N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，在FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ) 為 0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、反應(yīng)溫度為110 ℃、反應(yīng)時(shí)間為20 h的條件下，考察物料比(化合物Ⅱ與苯肼物質(zhì)的量比)對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料比對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表1可知，當(dāng)物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.0時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率為78%；增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1時(shí)，收率提高到83%；繼續(xù)增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.2、1∶1.3時(shí)，收率變化較小。因此，確定最佳物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1。

2.2.2 催化劑種類(lèi)及用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1后，固定Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度為110 ℃、反應(yīng)時(shí)間為20 h，考察催化劑種類(lèi)及用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 催化劑種類(lèi)及用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表2可知，3種催化劑AlCl3、CuI、FeCl3均能催化該反應(yīng)的進(jìn)行，在其用量n(催化劑)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率分別為55%、77%、83%，F(xiàn)eCl3的催化活性最高。進(jìn)一步對(duì)FeCl3用量進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，增加FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.11∶1時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率沒(méi)有明顯變化；而減少FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.09∶1時(shí)，收率明顯降低。因此，確定催化劑為FeCl3，其最佳用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1。

2.2.3 Na2CO3用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1后，固定N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度為110 ℃、反應(yīng)時(shí)間為20 h，考察Na2CO3用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 Na2CO3用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表3可知，當(dāng)Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為2.0∶1時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率僅65%；增加Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)至3.0∶1時(shí)，收率提高到83%；繼續(xù)增加Na2CO3用量，收率開(kāi)始降低，當(dāng)Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)增至4.0∶1時(shí)，收率降為80%。因此，確定Na2CO3最佳用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1。

2.2.4 反應(yīng)溶劑對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1后，固定反應(yīng)溫度為110 ℃、反應(yīng)時(shí)間為20 h，考察反應(yīng)溶劑對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)溶劑對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表4可知，以甲苯和二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率較低，分別為61%和57%；以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑時(shí)，收率較高，其中，以N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑時(shí)的收率最高，達(dá)到83%。因此，確定N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑。

2.2.5 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑后，固定反應(yīng)時(shí)間為20 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表5可知，在反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率為56%；升高反應(yīng)溫度，收率逐漸提高，當(dāng)反應(yīng)溫度升至110 ℃時(shí)，收率提高到83%；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，收率反而稍有降低。因此，確定最佳反應(yīng)溫度為110 ℃。

2.2.6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度為110 ℃后，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表6可知，在反應(yīng)時(shí)間為16 h時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率為74%；隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收率逐漸提高，在反應(yīng)時(shí)間為20 h時(shí)，收率提高到83%；繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率變化不大。因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為20 h。

3 結(jié)論

以4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)為原料，分別與4種4-取代苯肼反應(yīng)得到4種2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪化合物。以2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)的合成為模型反應(yīng)，確定最優(yōu)合成條件如下：物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度為110 ℃、反應(yīng)時(shí)間為20 h，在此條件下，化合物Ⅰa的收率可達(dá)到83%。該方法具有底物和催化劑價(jià)廉易得、收率高、后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。