潘 力，劉代華

(1.柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院藥劑科，廣西 柳州 545000；2.柳州市人民醫(yī)院藥劑科，廣西 柳州 545000)

失眠是老年患者常見(jiàn)的疾病，以難以入睡、睡眠淺和易醒等為主要臨床癥狀。隨著社會(huì)生活方式的改變，老年人群失眠的發(fā)生率逐年升高，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年人群睡眠障礙的發(fā)生率高達(dá)40%～70%[1]。失眠嚴(yán)重影響了老年人群的生活質(zhì)量。老年人群多數(shù)患有高血壓、糖尿病等慢性疾病，長(zhǎng)期睡眠障礙會(huì)影響原有疾病的治療效果，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，容易并發(fā)焦慮和抑郁等[2]。目前我國(guó)老齡化日益嚴(yán)重，改善老年患者的失眠、焦慮和抑郁問(wèn)題，對(duì)健康中國(guó)戰(zhàn)略具有重要意義。目前，老年失眠患者以藥物治療為主，傳統(tǒng)的藥物如巴比妥等由于易成癮等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。苯二氮類藥物是臨床治療成人失眠的常用藥物，如阿普唑侖具有吸收好、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，并且可以有效減少反跳性失眠癥的發(fā)生。研究結(jié)果表明，苯二氮類藥物聯(lián)合中成藥治療可以提高療效，改善焦慮和抑郁癥狀，并減少苯二氮類藥物的不良反應(yīng)[3-5]。其中較常用的中成藥包括棗仁安神膠囊和烏靈膠囊。棗仁安神膠囊可安神養(yǎng)血，在臨床上被廣泛用于失眠、健忘等的治療，對(duì)焦慮伴失眠患者也具有良好療效。烏靈膠囊具有補(bǔ)腎養(yǎng)心安神的作用，同樣被用于老年慢性失眠癥的治療。但是，關(guān)于上述兩種藥物治療老年失眠伴焦慮抑郁患者的療效和安全性的比較尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究對(duì)比分析了棗仁安神膠囊與烏靈膠囊分別聯(lián)合阿普唑侖治療老年焦慮伴失眠患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

研究對(duì)象為2018年7月至2020年7月柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院診斷為失眠伴焦慮抑郁的老年患者，共218例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>60歲；(2)主診斷為失眠，符合《CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)伴有焦慮和抑郁，焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS)評(píng)分≥50分，抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)評(píng)分≥50分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在心理障礙既往史者；(2)心、肝、腎等重要器官存在嚴(yán)重?fù)p傷者；(3)合用的其他藥物與本研究所用藥物存在相互作用者；(4)對(duì)所用藥物過(guò)敏者。醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究，所有患者或家屬簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為棗仁安神組和烏靈組，每組109例。棗仁安神組患者中，男性67例，女性42例；年齡60～78歲，平均(65.28±4.19)歲；病程8～27個(gè)月，平均(11.24±2.79)個(gè)月。烏靈組患者中，男性69例，女性40例；年齡61～79歲，平均(64.92±4.22)歲；病程9～29個(gè)月，平均(11.39±2.67)個(gè)月。兩組患者的基礎(chǔ)資料具有可比性。

1.2 方法

所有患者均采用阿普唑侖片治療(規(guī)格0.4 mg)，1次0.4 mg，1日1次，睡前服用。在此基礎(chǔ)上，棗仁安神組患者口服棗仁安神膠囊(規(guī)格：每粒裝0.45 g)，1次5粒，1日1次，睡前服用；烏靈組患者口服烏靈膠囊(規(guī)格：每粒裝0.33 g)，1次3粒，1日3次。所有患者治療4個(gè)療程，每個(gè)療程為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

患者在治療前由護(hù)師進(jìn)行SAS、SDS、健康調(diào)查簡(jiǎn)表(the medical outcomes study item short from health survey，SF-36)評(píng)分和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)估，患者結(jié)束療程后3 d內(nèi)再回到醫(yī)院門診隨訪，由護(hù)師進(jìn)行上述量表評(píng)估。所有患者從治療開(kāi)始前到治療結(jié)束后1 d均佩戴 Actiwatch(美國(guó)Phillips Respironics公司)，通過(guò)Actiwatch記錄患者治療前和治療后的睡眠時(shí)間和入睡時(shí)間?；颊咴谥委煼桨搁_(kāi)始前1 d和結(jié)束療程后3 d內(nèi)回院門診隨訪，采集血樣測(cè)量相關(guān)血清指標(biāo)。觀察指標(biāo)包括：(1)治療前后的睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間和入睡時(shí)間。睡眠質(zhì)量采用PSQI評(píng)估，共21分，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。(2)治療前后SAS、SDS和SF-36評(píng)分：其中SAS用于評(píng)估患者的焦慮情況，共100分，分?jǐn)?shù)越高代表焦慮越嚴(yán)重；SDS用于評(píng)估患者的抑郁情況，共100分，分?jǐn)?shù)越高代表抑郁越嚴(yán)重；SF-36用于評(píng)估患者的生活質(zhì)量，共100分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越嚴(yán)重。(3)治療前后血清P物質(zhì)(SP)和神經(jīng)肽Y(NPY)水平：NPY與睡眠質(zhì)量呈正相關(guān)，SP與抑郁程度呈負(fù)相關(guān)[7]。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[8]和相關(guān)文獻(xiàn)[3]評(píng)定臨床療效：治愈，睡眠時(shí)間>6 h或較之前延長(zhǎng)>2 h，焦慮和抑郁癥狀消失；有效，睡眠時(shí)間>3 h或較之前延長(zhǎng)>1 h，焦慮和抑郁癥狀明顯緩解；無(wú)效，睡眠時(shí)間、焦慮和抑郁癥狀并無(wú)改善，甚至惡化。總有效率=(治愈病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 棗仁安神組與烏靈組患者臨床療效比較

棗仁安神組患者的總有效率為88.99%(97/109)，明顯高于烏靈組的77.98%(85/109)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 棗仁安神組與烏靈組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 棗仁安神組與烏靈組患者治療前后PSQI評(píng)分、睡眠時(shí)間和入睡時(shí)間比較

治療前，PSQI評(píng)分、睡眠時(shí)間和入睡時(shí)間在兩組患者之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的PSQI評(píng)分明顯降低，入睡時(shí)間明顯縮短，睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)；且棗仁安神組患者治療后的改善幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 棗仁安神組與烏靈組患者治療前后PSQI評(píng)分、睡眠時(shí)間和入睡時(shí)間比較

2.3 棗仁安神組與烏靈組患者治療前后SAS、SDS和SF-36評(píng)分比較

治療前，棗仁安神組與烏靈組患者SAS、SDS和SF-36評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的SAS、SDS評(píng)分明顯降低，SF-36評(píng)分明顯升高，且棗仁安神組患者治療后上述評(píng)分改善幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 棗仁安神組與烏靈組患者治療前后SAS、SDS和SF-36評(píng)分比較

2.4 棗仁安神組與烏靈組患者治療前后血清SP、NPY水平比較

治療前，棗仁安神組和烏靈組患者血清SP和NPY水平之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后SP水平明顯降低，NPY明顯升高；且棗仁安神組患者的改善幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 棗仁安神組與烏靈組患者治療前后血清SP、NPY水平比較

2.5 棗仁安神組與烏靈組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，棗仁安神組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.42%(7/109)，較烏靈組的14.68%(16/109)明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 棗仁安神組與烏靈組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

失眠是老年患者常見(jiàn)的臨床病癥之一，一般難以徹底治愈，病程長(zhǎng)，一旦發(fā)生，常進(jìn)展為慢性失眠[9]。長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致的休息不足，加上老年患者原有的慢性疾病，容易使患者情緒不穩(wěn)定，發(fā)展為焦慮和抑郁，對(duì)認(rèn)知功能、記憶力等造成長(zhǎng)期慢性損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和原有疾病的治療[10]。苯二氮類藥物是臨床廣泛用于治療失眠的藥物，通過(guò)與苯二氮受體發(fā)生作用，強(qiáng)化γ-氨基丁酸與該受體的結(jié)合，使氯離子通道開(kāi)放增加，導(dǎo)致突觸被抑制，從而發(fā)揮抑制神經(jīng)元興奮性的作用[11]。阿普唑侖片除了具有催眠作用外，還可以改善焦慮、抑郁癥狀，但長(zhǎng)期使用容易發(fā)生不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的為失眠反跳，其他還包括惡心、多汗、頭暈、口干和便秘等[12-13]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分中成藥與苯二氮類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。棗仁安神膠囊和烏靈膠囊是常用于治療失眠的中成藥，但二者的有效性和安全性尚無(wú)相關(guān)研究進(jìn)行比較，因此，臨床難以選擇最佳的治療方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠屬于“不寐”范疇，老年患者由于五臟隨著年齡增長(zhǎng)逐漸虛弱，體質(zhì)漸衰，血?dú)馓潛p，而心神不寧，不眠不寐[14]。棗仁安神膠囊中的君藥為炒酸棗仁，主補(bǔ)氣血，補(bǔ)心安神，治體虛不寐；輔以丹參活血新生，五味子益脾補(bǔ)肺，多藥配伍發(fā)揮催眠作用。沈志強(qiáng)等[3]采用棗仁安神膠囊聯(lián)合阿普唑侖治療老年失眠伴焦慮抑郁患者，可提高療效，改善患者血流狀況。烏靈膠囊是以真菌烏靈參中的烏靈菌粉為核心成分，研究結(jié)果表明，烏靈菌粉富含γ-氨基丁酸、谷氨酸等多種氨基酸，可以增加大腦對(duì)γ-氨基丁酸的攝取，增加與苯二氮受體的結(jié)合，從而發(fā)揮催眠作用[15]。劉云英等[16]采用烏靈膠囊與艾司唑侖聯(lián)合治療廣泛性焦慮癥失眠，取得了良好療效，與單用艾司唑侖相比，可提高患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量，且安全性高。呂永豐等[17]將烏靈膠囊與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合應(yīng)用，顯著提高了氟哌噻噸美利曲辛片治療焦慮性失眠的療效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與烏靈膠囊聯(lián)合阿普唑侖相比，棗仁安神膠囊聯(lián)合阿普唑侖治療老年失眠伴焦慮抑郁患者的總有效率更高，在改善睡眠總時(shí)間、入睡時(shí)間和睡眠質(zhì)量方面都有明顯優(yōu)勢(shì)，并且從SAS、SDS和SF-36評(píng)分來(lái)看，其在改善生活質(zhì)量、焦慮和抑郁情況方面也有明顯優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)發(fā)生率也更低。

SP與失眠、抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，其廣泛分布于中樞神經(jīng)，在情緒不穩(wěn)定和應(yīng)激情況下產(chǎn)生會(huì)增多[18]。NPY是人體晝夜調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)，通過(guò)影響5-羥色胺(5-HT)水平，參與失眠的發(fā)生，5-HT水平的變化和與5-HT相關(guān)通路物質(zhì)水平的變化是失眠的重要病理性變化[7，19]。本研究中，治療后，棗仁安神組患者SP水平降低和NPY水平升高的幅度均較烏靈組更大，說(shuō)明棗仁安神組患者睡眠質(zhì)量和焦慮抑郁的改善情況更佳。對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用棗仁安神膠囊療效更佳的機(jī)制尚不清楚，可能是棗仁安神膠囊、烏靈膠囊產(chǎn)生催眠作用的機(jī)制并不相同，其催眠的程度也存在差異。本研究中，棗仁安神組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，可能原因是棗仁安神組患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量更好，對(duì)藥物的耐受性可能更佳。

綜上所述，與烏靈膠囊聯(lián)合阿普唑侖相比，棗仁安神膠囊聯(lián)合阿普唑侖治療老年失眠伴焦慮抑郁的療效更佳，安全性更高。