張 田，李 婷，李 超，裴藝芳，譚 玲

(北京醫(yī)院藥學(xué)部, 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心, 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院, 北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

細(xì)菌性感染是臨床常見病癥，通過準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷后，選用適宜的抗菌藥物，可為臨床治療提供安全、有效的方法。青霉烯是由青霉素與頭孢菌素融合形成的，是一種新型的非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物[1]。法羅培南為目前唯一的已上市的既可口服又可注射的青霉烯類抗菌藥物，其優(yōu)勢(shì)為抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和耐藥性低[2-3]。法羅培南抗菌、殺菌的主要原理是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，在治療急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性細(xì)菌性加重、社區(qū)獲得性肺炎以及單純性皮膚和軟組織感染等方面取得了良好效果[4-5]。目前已有臨床研究探討法羅培南治療細(xì)菌性感染的療效和安全性，但尚無(wú)研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式對(duì)其進(jìn)行分析。本研究對(duì)法羅培南治療細(xì)菌性感染的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：臨床診斷為細(xì)菌性感染的患者，不限制其國(guó)籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為法羅培南，對(duì)照組的治療方案為常規(guī)療法或根據(jù)患者病情選用抗感染藥；法羅培南及其他治療方式的療程和劑量不限制。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：臨床痊愈率、臨床有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索從建庫(kù)開始至2021年2月的文獻(xiàn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行手工篩查。中文檢索詞為“法羅培南”，英文檢索詞為“faropenem”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩查、資料提取并交叉核對(duì)。如遇分歧，與第三方討論后解決。需要提取的內(nèi)容有：(1)納入研究的基本信息；(2)納入研究的基線特征；(3)具體干預(yù)措施；(4)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的要素；(5)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者按照Cochrane Handbook推薦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]，從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源等方面，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)。如遇分歧，與第三方討論后解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)和均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(CI)。通過χ2檢驗(yàn)和I2衡量研究間的異質(zhì)性，若存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，需要分析異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)于明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或描述性分析等方式處理，剔除臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)。若同質(zhì)性良好(I2<50%，P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P≤0.5表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初檢共檢索到1 319篇文獻(xiàn)，經(jīng)過剔重、復(fù)篩等逐步篩選，最終納入19篇文獻(xiàn)(19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

最終納入19篇文獻(xiàn)[7-25]，包括3 371例細(xì)菌性感染患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1；納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床痊愈率：16篇文獻(xiàn)[7-10，13-24]報(bào)告了臨床痊愈率。

(1)4篇文獻(xiàn)[7-10]為法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，包括402例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.96，95%CI=0.86～1.07，P=0.45)，見圖2。(2)7篇文獻(xiàn)[13-19]為法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療呼吸系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究。其中5篇文獻(xiàn)[13-17]涉及呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染，包括463例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.56，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床痊愈率明顯優(yōu)于頭孢克洛片(膠囊)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.39，95%CI=1.12～1.73，P=0.003)，見圖3。4篇文獻(xiàn)[15，17-19]涉及泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染，包括466例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00，95%CI=0.84～1.20，P=0.97)，見圖4。(3)2篇文獻(xiàn)[20-21]為注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，包括170例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.08，95%CI=0.88～1.32，P=0.49)，見圖5。(4)1篇文獻(xiàn)[22]為法羅培南鈉片與頭孢泊肟酯片治療急性細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[23]為法羅培南鈉片與鹽酸莫西沙星片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[24]為法羅培南鈉片與頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑治療急性盆腔炎的對(duì)比研究，其結(jié)果均顯示，法羅培南鈉片治療細(xì)菌性感染的臨床痊愈率與對(duì)照藥物相近。

圖2 法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床痊愈率比較的Meta分析森林圖

圖3 法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床痊愈率比較的Meta分析森林圖

圖4 法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床痊愈率比較的Meta分析森林圖

圖5 注射用法羅培南與注射用亞胺培南西司他丁鈉治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床痊愈率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 臨床有效率：18篇文獻(xiàn)[7-19，21-25]報(bào)告了臨床有效率。(1)6篇文獻(xiàn)[7-12]為法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，包括1 437例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03，95%CI=1.00～1.07，P=0.07)，見圖6。(2)7篇文獻(xiàn)[13-19]為法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療呼吸系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究。其中5篇文獻(xiàn)[13-17]涉及呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染，包括463例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.93,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床有效率明顯優(yōu)于頭孢克洛片(膠囊)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.09，95%CI=1.01～1.17，P=0.02)，見圖7。4篇文獻(xiàn)[15，17-19]涉及泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染，包括466例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床有效率明顯優(yōu)于頭孢克洛片(膠囊)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.09，95%CI=1.01～1.17，P=0.03)，見圖8。(3)1篇文獻(xiàn)[21]為注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[22]為法羅培南鈉片與頭孢泊肟酯片治療急性細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[23]為法羅培南鈉片與鹽酸莫西沙星片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[24]為法羅培南鈉片與頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑治療急性盆腔炎的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[25]為法羅培南鈉片與頭孢曲松治療男性淋病的對(duì)比研究，其結(jié)果均顯示，法羅培南鈉片治療細(xì)菌性感染的臨床有效率與對(duì)照藥物相近。

圖6 法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床有效率比較的Meta分析森林圖

圖7 法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床有效率比較的Meta分析森林圖

圖8 法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染臨床有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 細(xì)菌清除率：16篇文獻(xiàn)[7-11，13-15,17-24]報(bào)告了細(xì)菌清除率。(1)5篇文獻(xiàn)[7-11]為法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片的對(duì)比研究，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片的細(xì)菌清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00，95%CI=0.96～1.03，P=0.83)，見圖9。(2)6篇文獻(xiàn)[13-15，17-19]為法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)的對(duì)比研究，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南鈉片的細(xì)菌清除率明顯優(yōu)于與頭孢克洛片(膠囊)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.05，95%CI=1.00～1.09，P=0.03)，見圖10。(3)2篇文獻(xiàn)[20-21]為注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉的對(duì)比研究，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉的細(xì)菌清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03，95%CI=0.94～1.13，P=0.50)，見圖11。(4)1篇文獻(xiàn)[22]為法羅培南鈉片與頭孢泊肟酯片的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[23]為法羅培南鈉片與鹽酸莫西沙星片的對(duì)比研究，1篇文獻(xiàn)[24]為法羅培南鈉片與頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑的對(duì)比研究，其結(jié)果均顯示，法羅培南鈉片的細(xì)菌清除率與對(duì)照藥物相近。

圖9 法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖

圖10 法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖

圖11 注射用法羅培南與注射用亞胺培南西司他丁鈉細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率：18篇文獻(xiàn)[7-24]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率。6篇文獻(xiàn)[7-12]為法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片的對(duì)比研究，7篇[13-19]為法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)的對(duì)比研究，2篇[20-21]為注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉的對(duì)比研究，各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，法羅培南的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照藥物相近，見表3。1篇文獻(xiàn)[22]為法羅培南鈉片與頭孢泊肟酯片的對(duì)比研究，1篇[23]為法羅培南鈉片與鹽酸莫西沙星片的對(duì)比研究，1篇[24]為法羅培南鈉片與頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑的對(duì)比研究，其結(jié)果均顯示，法羅培南鈉片的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照藥物相近。

表3 兩組干預(yù)措施不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta分析結(jié)果

3 討論

法羅培南以自由酸、鈉鹽和達(dá)酯前體藥衍生物3種形式存在[26]。法羅培南的生物利用度較高，口服1 h后血藥濃度達(dá)到峰值，其主要的代謝途徑是通過腎脫氫肽酶-1(DHP-1)代謝，主要排泄途徑為通過尿液排泄。與亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物相比，法羅培南對(duì)DHP-1更穩(wěn)定[26]。青霉烯類抗菌藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌有較好的抗菌作用。在革蘭陽(yáng)性菌厭氧菌和多數(shù)革蘭陰性菌中，青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性與頭孢菌素、青霉素類抗菌藥物相當(dāng)甚至更優(yōu)[27]。

目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，法羅培南鈉片在呼吸系統(tǒng)感染、婦科感染、泌尿系統(tǒng)感染、男性淋病和耳鼻喉科感染等方面取得了較好的治療效果，但尚未有研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式對(duì)其進(jìn)行分析。本研究針對(duì)上述問題進(jìn)行回顧、評(píng)價(jià)和總結(jié)，共納入了19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Meta分析結(jié)果顯示，在有效性方面，注射用法羅培南鈉與注射用亞胺培南西司他丁鈉、法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片相近；法羅培南鈉片治療呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床痊愈率、臨床有效率，治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床有效率，以及細(xì)菌清除率均優(yōu)于頭孢克洛片(膠囊)，治療泌尿系統(tǒng)感染的臨床痊愈率與頭孢克洛片(膠囊)相近。在安全性方面，注射用法羅培南與注射用亞胺培南西司他丁鈉，法羅培南鈉片與頭孢克洛片(膠囊)、頭孢呋辛酯片的不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

隨著抗菌藥物的不當(dāng)使用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象的日趨嚴(yán)重，法羅培南鈉片作為限制使用級(jí)抗菌藥物，逐漸成為嚴(yán)重細(xì)菌感染的主要治療藥物之一，其主要優(yōu)勢(shì)包括安全性高、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和耐藥性低等，是對(duì)抗多重耐藥細(xì)菌的一道防線[28]。由于法羅培南口服劑型的使用更方便，因此其發(fā)生濫用的可能性更大，美國(guó)尚未批準(zhǔn)上市銷售法羅培南鈉片?？咕幬锏臑E用，非常容易引起細(xì)菌耐藥，故應(yīng)特別加強(qiáng)臨床應(yīng)用管理。在臨床用藥選擇中，合理用藥、提高臨床用藥的經(jīng)濟(jì)性逐漸成為當(dāng)務(wù)之急。目前關(guān)于法羅培南的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究相對(duì)較少，1項(xiàng)關(guān)于法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片治療呼吸道細(xì)菌性感染的成本-效果分析[29]和1項(xiàng)關(guān)于法羅培南鈉片與頭孢泊肟酯片治療急性細(xì)菌性感染的最小成本分析[30]結(jié)果顯示，法羅培南鈉片的有效性和安全性與對(duì)照藥物相近，但成本差別較大，法羅培南鈉片不具有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。但上述2項(xiàng)研究的時(shí)間較為久遠(yuǎn)，其結(jié)論仍需更多的最新研究加以驗(yàn)證。因此，保證臨床用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，努力發(fā)揮藥物治療的最大價(jià)值，是未來(lái)研究的方向。

綜上所述，注射用法羅培南鈉和法羅培南鈉片治療細(xì)菌性感染是安全、有效的。然而，由于納入的研究數(shù)量和樣本量有限，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，大多數(shù)研究并未描述具體的隨機(jī)方法和分配方案的隱藏，可能會(huì)影響Meta分析的可靠性。因此，有必要對(duì)上述結(jié)論開展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。