周 昊，姚 欣，李家美，黃 山，陳雪玲，湯善宏，馮志松，秦建平*

(1.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610083；2.奉節(jié)縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，3.重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 奉節(jié) 404600；4.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充 637000)

肝硬化患者食管胃底靜脈曲張發(fā)生率達(dá)30%～70%，其中約1/3發(fā)生出血，6周內(nèi)死亡率達(dá)20%。針對肝硬化急性靜脈曲張破裂出血患者，藥物和內(nèi)鏡是主要治療方法，如仍無法控制出血，建議急診行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)，其控制出血效果良好，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及早期死亡率較高[1-2]，且目前尚缺乏長期效果報道。本研究觀察急診TIPS對肝硬化急性靜脈曲張破裂出血患者的中長期效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年4月—2018年4月75例因肝硬化急性靜脈曲張破裂出血經(jīng)藥物和內(nèi)鏡治療失敗而于24 h內(nèi)接受急診TIPS患者，均符合TIPS指南適應(yīng)證[3-4]；男59例，女16例，年齡30～79歲，平均(50.2±10.7)歲；慢性乙型肝炎50例、慢性丙型肝炎5例、酒精性肝炎8例、自身免疫性肝炎5例、其他7例；Child-Pugh分級A級30例、B級35例、C級10例；73例存在食管靜脈曲張，42例存在胃靜脈曲張，40例同時存在食管及胃靜脈曲張。

圖1 急診TIPS治療肝硬化急靜脈曲張破裂出血 A.尋找右肝靜脈； B.穿刺門靜脈成功； C.球囊擴(kuò)張分流道； D.植入支架

1.2 儀器與方法 采用GE AXIOM-Artist DSA機(jī)為引導(dǎo)設(shè)備。術(shù)前通過輸血、藥物治療等維持患者血流動力學(xué)穩(wěn)定。于右頸部常規(guī)消毒、鋪巾后，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下，經(jīng)頸靜脈路徑將RUPS-100導(dǎo)入下腔靜脈，尋找右肝靜脈(圖1A)，并根據(jù)術(shù)前定位的穿刺靶點(diǎn)穿刺門靜脈或其屬支(圖1B)。穿刺成功后，將RUPS-100推送入門靜脈主干，留置10F外鞘，測量門靜脈壓力并進(jìn)行造影。以直徑8 mm球囊擴(kuò)張穿刺道(圖1C)，植入直徑8 mm支架(圖1D)，再次測定門靜脈壓力，并復(fù)查門靜脈造影。具體TIPS操作流程參照文獻(xiàn)[5]。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 采用球囊導(dǎo)管測壓法測量分流前后門靜脈壓力梯度(portal vein pressure gradient, PVPG)。術(shù)后1、3、6、12個月及之后每年定期復(fù)查肝腎功能和凝血功能；記錄隨訪中再出血、肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)及生存情況；復(fù)查彩色多普勒超聲，觀察支架通暢情況。隨訪終點(diǎn)為患者死亡、肝移植、連續(xù)≥2次隨訪無應(yīng)答或隨訪截止(2019年4月)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計量資料以±s表示，以配對t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier曲線計算再出血率、支架通暢率、HE發(fā)生率及生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 75例中，26例植入Cook裸支架，27例植入Fluency覆膜支架，20例植入Fluency覆膜+Cook裸支架，2例植入Viatorr覆膜支架，共植入98枚支架(其中3例植入2枚Cook裸支架)。分流前PVPG為(24.11±4.97)mmHg，分流后(9.21±2.73)mmHg，較前明顯降低(t=21.235，P<0.001)，且所有患者分流后PVPG均<12 mmHg或下降程度>20%。TIPS術(shù)后患者均成功止血。 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和凝血酶原時間(prothrombin time, PT)術(shù)后1、3個月較術(shù)前升高(P均<0.05)，但術(shù)后6、12個月與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后1、3、6個月及1年總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)均高于術(shù)前(P均<0.05)。見表1。

表1 急診TIPS治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血前后ALT、TBIL、ALB及PT比較(±s)

表1 急診TIPS治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血前后ALT、TBIL、ALB及PT比較(±s)

時間點(diǎn)ALT(IU/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)PT(s)術(shù)前(n=75)36.55±43.5428.63±16.0031.07±6.1315.29±3.06術(shù)后1個月(n=73)58.44±51.91#41.90±26.57#34.24±4.63#18.83±7.85#術(shù)后3個月(n=61)38.10±19.36*43.35±25.92#34.76±3.33#17.04±4.48#術(shù)后6個月(n=57)35.72±18.4439.65±19.32#35.42±4.48#15.84±2.18術(shù)后12個月(n=57)36.44±18.5352.72±76.05*35.15±4.68#15.88±2.73F值5.4033.4549.4596.468P值<0.0010.009<0.001<0.001 注:*:與術(shù)前比較,P<0.05;#:與術(shù)前比較,P<0.001

2.2 并發(fā)癥 隨訪期間12例發(fā)生HE，Ⅰ級發(fā)作1例、Ⅱ級7例、Ⅲ級4例，經(jīng)飲食調(diào)節(jié)、灌腸及藥物治療后癥狀均改善。Kaplan-Meier曲線示術(shù)后1個月HE發(fā)生率為4.11%，3、6個月均為11.85%，12個月為13.48%，2年為15.32%，3、4年均為17.44%，5年為25.69%，見圖2。

圖2 術(shù)后隨訪HE發(fā)生率Kaplan-Meier曲線 圖3 術(shù)后隨訪支架通暢率Kaplan-Meier曲線

隨訪期間8例發(fā)生支架功能障礙，其中裸支架6例、覆膜+裸支架2例。Kaplan-Meier曲線示術(shù)后1個月支架通暢率為100%，3、6、12個月均為95.08%，2年為91.27%，3年為88.42%，4、5年均為76.63%，見圖3。

2.3 復(fù)發(fā)出血及死亡 隨訪期間7例復(fù)發(fā)出血，Kaplan-Meier曲線示術(shù)后1個月再出血率為1.37%，3、6、12個月均為4.56%，2年為8.26%，3年為10.40%，4、5年均為14.88%，見圖4。 隨訪期間10例患者死亡，其中1例于術(shù)后第1天死于惡性心律失常，1例于術(shù)后第3天死于彌散性血管內(nèi)凝血，其他死因包括消化道大出血1例、肝衰竭4例，死因不詳3例。Kaplan-Meier曲線示術(shù)后1、3、6個月生存率均為97.33%，12個月為95.73%，2年為92.31%，3、4年均為90.01%，5年為78.35%,見圖5。

圖4 術(shù)后隨訪再出血發(fā)生率Kaplan-Meier曲線 圖5 術(shù)后隨訪生存率Kaplan-Meier曲線

3 討論

肝硬化急性靜脈曲張破裂出血是臨床常見急重癥，單獨(dú)或聯(lián)合采用內(nèi)鏡、血管活性藥物及球囊壓迫治療可有效控制80%～90%急性出血，但對部分患者無法控制出血，急診TIPS是這部分患者的挽救性治療手段。既往研究[6-8]表明，急診TIPS在控制肝硬化急性出血效果良好，但患者預(yù)后取決于一般情況、肝功能儲備及相關(guān)并發(fā)癥。

AZOULAY等[6]以急診TIPS治療58例肝硬化急性靜脈曲張破裂出血，其中52例出血得以控制，6例持續(xù)出血；術(shù)后60天4例復(fù)發(fā)出血。GAZZERA等[9]回顧性分析82例接受急診TIPS患者，結(jié)果顯示71例成功止血，5例因肝衰竭導(dǎo)致持續(xù)出血，6例由于支架內(nèi)血栓、硬化治療后食管潰瘍及肝衰竭而再發(fā)出血。本組對75例經(jīng)藥物和內(nèi)鏡治療失敗的肝硬化急性靜脈曲張破裂出血患者于發(fā)病24 h內(nèi)行急診TIPS，采用直徑8 mm球囊和支架成功創(chuàng)建TIPS分流道，術(shù)后PVPG<12 mmHg或下降程度>20%，均成功止血；隨訪結(jié)束時7例復(fù)發(fā)出血，其中2例由于支架功能障礙再發(fā)出血，1例于術(shù)后第7天復(fù)發(fā)出血，但彩色多普勒超聲提示支架通暢，行食管套扎術(shù)后成功止血。

多項研究[9-11]表明，急診TIPS術(shù)后患者預(yù)后與術(shù)前肝功能儲備有關(guān)。本組術(shù)后1、3個月ALT、TBIL較術(shù)前升高，原因可能在于TIPS術(shù)中穿刺損傷及術(shù)后分流導(dǎo)致肝臟灌注降低；隨著肝動脈代償機(jī)制發(fā)揮作用，術(shù)后6、12個月ALT恢復(fù)至術(shù)前水平，但TBIL仍高于術(shù)前，可能與門體分流后血漿游離膽紅素?zé)o法經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化代謝有關(guān)。此外，TIPS治療肝硬化出血術(shù)后常規(guī)進(jìn)行抗凝及輸注人血白蛋白，以糾正低蛋白血癥，術(shù)后ALB及PT變化是否與肝功能改變有關(guān)尚待進(jìn)一步觀察。

急診TIPS雖然對肝硬化急性靜脈曲張破裂出血具有良好止血效果，但術(shù)后早期死亡率仍達(dá)27%～50%。本研究隨訪期間10例患者死亡，其中2例死于術(shù)后1周內(nèi)。急診TIPS術(shù)后患者死亡多與肝衰竭、多器官功能衰竭及敗血癥有關(guān)，通常伴有靜脈曲張和非靜脈曲張性出血[12]。本組患者術(shù)后生存率高于既往研究[12]，可能原因在于：①于內(nèi)鏡和/或藥物止血失敗后及時(24 h內(nèi))行TIPS治療；②術(shù)前積極進(jìn)行內(nèi)科治療，盡量維持患者血流動力學(xué)穩(wěn)定；③多數(shù)患者肝功能為Child A或B級，肝功能儲備良好；④對病毒性肝炎肝硬化患者均行正規(guī)抗病毒治療；⑤術(shù)后定期隨訪、復(fù)查，預(yù)防并處理相關(guān)并發(fā)癥；⑥使用覆膜支架可有效降低支架功能障礙發(fā)生率。

本組術(shù)中均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后主要并發(fā)癥仍為HE和支架功能障礙。隨訪期間12例發(fā)生HE，多為Ⅱ～Ⅲ級發(fā)作，經(jīng)對癥治療后癥狀均獲改善，與既往研究[13]結(jié)果相符。文獻(xiàn)[4]報道，TIPS術(shù)中應(yīng)用裸支架，術(shù)后支架功能障礙發(fā)生率為18%～78%。本研究中8例術(shù)后發(fā)生支架功能障礙，其中裸支架6例，覆膜+裸支架2例。隨著Viatorr支架的廣泛應(yīng)用，TIPS術(shù)后支架功能障礙發(fā)生率可能進(jìn)一步降低。

本研究的不足之處：本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，存在選擇偏倚；收集過去8年TIPS資料，在此期間TIPS操作技術(shù)及支架材質(zhì)均有所改進(jìn)，可能影響臨床效果；對不同患者隨訪時間不等，部分患者失訪，亦可能影響研究結(jié)果。

總之，急診TIPS治療肝硬化急性靜脈曲張破裂出血安全、有效，中長期效果較好。