王慧哲，胡曉龍，汪 豪(中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，南京 210009)

炎癥通常是指由感染、身體傷害、心理壓力或組織對抗體攻擊的反應(yīng)引起的細(xì)胞損傷的反映，與關(guān)節(jié)炎、癌癥、抑郁癥、阿爾茲海默癥(AD)、帕金森氏綜合征(PD)和糖尿病等疾病的發(fā)展密切相關(guān)[1-2]。環(huán)氧合酶(COX)是催化花生四烯酸代謝和前列腺素(PG)合成的初始步驟，是炎癥的主要介質(zhì)。

環(huán)氧合酶分為環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)2種同工型。COX-1在大多數(shù)組織中均能表達(dá)，被認(rèn)為是體內(nèi)前列腺素合成的同工型，而COX-2的表達(dá)主要受炎癥誘導(dǎo)。COX-2的激活和隨后的前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生引起促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-γ)的釋放[3]，選擇性COX-2抑制劑能抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而治療炎癥引起的相關(guān)疾病。其作用機(jī)制見圖1。本文介紹了COX-2抑制劑與一些炎癥相關(guān)疾病的作用機(jī)制，綜述了近年來具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)COX-2抑制劑的研究進(jìn)展并探討其結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，為藥物的設(shè)計提供理論依據(jù)。

圖1 COX-2抑制劑的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of COX-2 inhibitor

1 炎性疾病與COX-2抑制劑

1.1癲癇 癲癇是一種常見的多因素神經(jīng)疾病，越來越多的證據(jù)揭示了神經(jīng)炎癥在癲癇中的病理、生理作用[4]。大腦和血腦屏障中關(guān)鍵炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加可能影響神經(jīng)元的功能和興奮性，進(jìn)而增加癲癇發(fā)作的易感性。在癲癇發(fā)作期間,COX-2激活PG信號通路，從而引發(fā)大腦的繼發(fā)性損傷并加劇疾病的嚴(yán)重程度[5]。COX-2被認(rèn)為是治療癲癇的潛在靶標(biāo)。相關(guān)研究表明，COX-2抑制劑通過減少PGE2的產(chǎn)生而發(fā)揮抗驚厥活性，減少鈣離子的流入和釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，從而阻止癲癇發(fā)作[6]。同時，COX-2抑制劑可以抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。這種通過抑制COX-2表達(dá)的治療方法取決于治療劑量、給藥時間、治療持續(xù)時間和COX-2抑制劑的選擇性。

1.2癌癥 核因子-κB(NF-κB)與COX-2的表達(dá)存在正相關(guān)，有利于腫瘤發(fā)展的信號傳導(dǎo)[7]。一種新型的COX-2抑制劑JTE-522通過誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生抑制NF-κB的活性，最終導(dǎo)致人胃癌AGS細(xì)胞凋亡。此外，COX-2抑制劑不僅可以通過干擾細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK 4/6)復(fù)合物的活性阻止G1期的進(jìn)展，還能影響腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)受體的活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。因此，選擇性COX-2抑制劑被認(rèn)為是治療癌癥的方法之一。然而，最近研究發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2抑制劑作為抗癌和抗炎藥對不同組織(如肝、腎和心血管系統(tǒng))可能產(chǎn)生多種不良影響，其潛在機(jī)制是源自COX-1的血栓烷A2(TXA2)與源自COX-2的血管保護(hù)因子前列環(huán)素(PGI2)之間的失衡[9-10]。通過使用納米球、納米凝膠、微粒、微乳劑以及脂質(zhì)體等新型的藥物遞送系統(tǒng)可以減少這些不良反應(yīng)。

1.3神經(jīng)精神疾病 越來越多的證據(jù)支持神經(jīng)精神疾病(如抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥和強(qiáng)迫癥)與炎癥之間的關(guān)系，炎癥通過對神經(jīng)元的增殖、存活和分化產(chǎn)生負(fù)面影響，從而成為神經(jīng)精神癥狀的驅(qū)動者[11]。促炎性標(biāo)志物已被證明與神經(jīng)精神疾病的發(fā)展相關(guān)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)激活了肝臟中C反應(yīng)蛋白(CRP)的釋放，而CRP被認(rèn)為是與多種神經(jīng)精神疾病密切關(guān)聯(lián)的蛋白之一[12]。神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)一直是神經(jīng)精神疾病的焦點(diǎn)，促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素-α(IFN-α)已顯示出可直接增加犬尿氨酸途徑的吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶的活性，從而促進(jìn)色氨酸向犬尿氨酸轉(zhuǎn)化，該代謝物已被證明是抑郁和焦慮癥狀的誘因[13]。抑制COX-2的表達(dá)可減輕這種炎癥負(fù)荷，從而減少這些途徑對大腦的影響。因此，COX-2抑制劑成為預(yù)防和治療神經(jīng)精神疾病的新方法。

1.4關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)退行性疾病 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)抑制COX的表達(dá)，COX-2主要在炎癥細(xì)胞中表達(dá)，并在慢性和急性炎癥中明顯上調(diào)，成為炎性疾病的關(guān)鍵靶標(biāo)。COX-2抑制劑可在骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性疼痛等疾病中發(fā)揮抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用[14]。長期以來，神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病如AD和PD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[15]，神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥期間明顯上調(diào)了COX-2的表達(dá)。此外，PGE2介導(dǎo)的神經(jīng)炎性介質(zhì)TNF-α、IL-1β和活性氧(ROS)以及亞硝酸鹽的釋放可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[16]。

2 COX-2抑制劑的研究現(xiàn)狀

經(jīng)典的NSAIDs具有作為常規(guī)結(jié)構(gòu)特征的羧酸基團(tuán)，羧酸部分與精氨酸和酪氨酸發(fā)生氫鍵和/或離子相互作用。COX-1和COX-2抑制劑作為典型的NSAIDs，常常導(dǎo)致胃腸道疾病和出血等不良反應(yīng)。目前，針對新型NSAIDs的研究集中在選擇性COX-2抑制劑上，該抑制劑可顯示出更高的耐受性。廣泛的結(jié)構(gòu)活性研究(SAR)確定了選擇性COX-2抑制劑的主要特征：中心環(huán)必須被2個苯基圍繞，并且其中1個苯環(huán)具有4-磺酰胺基或4-甲基磺?；鶊F(tuán)。在這些結(jié)合方式中，磺酰胺或甲基磺?；Y(jié)合在COX-2特定的側(cè)袋中，并通過氫鍵穩(wěn)定，研究最多的是被五元環(huán)、六元環(huán)取代的二芳基化合物以及一些天然來源的選擇性COX-2抑制劑[17]。其中化學(xué)合成的COX-2抑制劑主要包括吡唑類、噁唑類、吡咯類、吲哚類、噻唑類、吡啶類和咪唑類，而天然來源的COX-2抑制劑主要為生物堿類、香豆素類和黃酮類化合物。

2.1吡唑類 吡唑是制備新型COX-2抑制劑的重要骨架。Gedawy E M等[18]合成的吡唑磺酰胺衍生物具有COX-2 和5-脂氧合酶(5-LOX)抑制作用，其中苯并噻吩-2-基吡唑羧酸類化合物 (化合物1，見圖2)的鎮(zhèn)痛和抗炎活性高于塞來昔布，其半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.01 μmol·L-1，而且與COX-1相比具有更高的選擇性(SI=44.56)。體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給藥1 h后，大鼠足腫脹得到了有效緩解，并在第2小時達(dá)到最大腫脹抑制率。Murahari M等[19]合成1,4-二氫吡喃并吡唑類化合物(化合物2,見圖2)，COX-1、COX-2體外抗炎試驗(yàn)和角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫模型實(shí)驗(yàn)均表明該化合物具有顯著抗炎活性。當(dāng)苯環(huán)上C-4位的供電子基團(tuán)(-OCH3)換成吸電子基團(tuán)(-F)時，化合物3(見圖2)的抗炎活性有所減弱，提示苯環(huán)C-4位的供電子基團(tuán)對此類化合物的活性有重要作用。Abdellatif K R A等[20]報告了二芳基吡唑衍生物(化合物4，見圖2)，該化合物在中心五元雜環(huán)上連接鄰位二芳基環(huán)，其中一個芳基環(huán)上的甲磺酰基(-SO2CH3)具有COX-2選擇性，另一個芳基環(huán)對位連接不同取代基得到的化合物活性由高到低依次為4-SO2NH2>4-COOH>4-H>4-SO2CH3。大鼠體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)表明，化合物4能夠有效抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫。該課題組設(shè)計的1,3,4-三取代-吡唑衍生物(化合物5，見圖2)與塞來昔布相比，具有顯著COX-2抑制作用和選擇性，體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)表明，該化合物具有較優(yōu)的抗炎活性，給藥1 h即能有效抑制大鼠足腫脹，且在給藥的第5小時依然保持較高的足腫脹抑制作用。此外，化合物5與布洛芬相比具有更低的致潰瘍性。分子對接表明，該化合物與塞來昔布具有相似的結(jié)合模式和相互作用，而且具備形成更多氫鍵的特征[21]。

圖2 化合物1～5的結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structures of compounds 1-5

2.2噁唑類 Rakesh K S等[22]合成了異噁唑衍生物。體外抗炎試驗(yàn)顯示，化合物6(見圖3)表現(xiàn)出與吲哚美辛相當(dāng)?shù)腃OX-2抑制作用。在計算機(jī)模擬研究中，該化合物與吲哚美辛相比，具有更高的原子接觸能，能更牢固地與COX-2的催化域結(jié)合。此外，其COX-2抑制作用可能是由具有強(qiáng)供電子取代基的芳基和中等電子富集的雜芳基取代基(如吲哚)引起的。Kaur A等[23]合成了N-(3,4-二甲氧基苯基)-苯并噁唑類化合物 (化合物7～9，見圖3)，體外抗炎試驗(yàn)表明，化合物7比塞來昔布和布洛芬具有更好的COX-2抑制作用和選擇性，化合物8和9顯示出較好的COX-2抑制活性。角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物7～9顯示出比布洛芬更明顯抑制大鼠足腫脹的作用，并且該化合物在胃黏膜上顯示出良好的安全閾度。對接分?jǐn)?shù)表明，苯環(huán)鄰位上不同吸電子基團(tuán)取代化合物的抗炎活性由高至低依次為：2-Cl>4-NO2>2-Cl，4-NO2。

圖3 化合物6～9的結(jié)構(gòu)式Fig.3 Structures of compounds 6-9

2.3吡咯類 Kim K J等[24]合成的化合物10～12(見圖4)被認(rèn)為是比塞來昔布更有效和更具選擇性的COX-2抑制劑。對接結(jié)果顯示，化合物10在COX-2結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)呈現(xiàn)有利的取向，并且以與塞來昔布幾乎相同的方式結(jié)合到COX-2的活性位點(diǎn)，化合物10的-SO2NH2部分的2個氧原子與精氨酸和苯丙氨酸表現(xiàn)出2個氫鍵結(jié)合，-NH2上的2個氫原子分別與異亮氨酸和谷氨酰胺形成2個氫鍵。見圖5。此外，苯環(huán)對位取代基的不同導(dǎo)致化合物活性有較大差異，其活性順序由高到低依次為：-Cl>-H>-OCH3，吸電子基團(tuán)取代比供電子基團(tuán)取代的化合物具有更強(qiáng)的COX-2抑制活性。Reale A等[25]合成了一系列新的1,5-二芳基吡咯-3-硫衍生物(化合物13～14，見圖4)，化合物13和14在體外抗炎試驗(yàn)中均表現(xiàn)出明顯的COX-2抑制活性。角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹實(shí)驗(yàn)表明，化合物13～14給藥30 min后的腫脹抑制率分別為95.39%、94.97%。在大鼠腹部收縮實(shí)驗(yàn)中，以20 mg·kg-1的劑量進(jìn)行灌胃，2種化合物均能顯著減少大鼠的扭體次數(shù)。

圖4 化合物10～14的結(jié)構(gòu)式Fig.4 Structures of compounds 10-14

圖5 化合物10與COX-2的結(jié)合圖注：橙色：化合物10；綠色：塞來昔布；蛋白庫編號(PDB ID):3LN1。Fig.5 Binding of compound 10 with COX-2Notes:orange:compound 10；green:celecoxib；protein library number (PDB ID):3LN1.

2.4吲哚類 Singh P等[26]合成了N-1位具有甲苯-4-磺酰基、C-3位具有二肽基團(tuán)的吲哚類化合物15(見圖6)。該化合物不僅具有比雙氯芬酸鈉更明顯的COX-2抑制作用，還在體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗炎活性。二肽基團(tuán)的存在、C-3取代基上氨基酸的組合以及N原子上的甲苯磺?；窃黾覥OX-2抑制作用和抗炎活性的原因。此外，分子對接結(jié)果表明，氨基酸C-α位的S構(gòu)型增加了與COX-2活性位點(diǎn)的相互作用。Laube M等[27]設(shè)計了吡咯并[3,2,1-hi]吲哚類化合物(化合物16～18，見圖6)，化合物16～18是具有與塞來昔布相似或更高親和力的COX-2抑制劑。其取代基的大小直接影響COX-2抑制作用的強(qiáng)弱，氯原子取代氟原子使化合物17的COX-2抑制作用提高了10倍，此外，將甲基磺?；〈鶑?-苯基環(huán)轉(zhuǎn)移到5-苯基環(huán)也可以提高化合物的體外抗炎活性。Lamie P F等[28]合成了N-取代的吲哚衍生物(化合物19～21，見圖6)，體外COX-2抑制研究發(fā)現(xiàn)，化合物19～21與塞來昔布相比具有顯著抗炎活性和合理的選擇性指數(shù)，其結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是苯甲酰基部分取代了吲哚的-NH基團(tuán)。在預(yù)處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測試化合物19～21的體外抗炎特性，給藥濃度為50 μmol·L-1時能夠有效抑制NF-κB的表達(dá)。

圖6 化合物15～21的結(jié)構(gòu)式Fig.6 Structures of compounds 15-21

2.5噻唑類 噻唑和噻唑烷酮結(jié)構(gòu)不僅存在于多種天然來源的化合物中，還被廣泛應(yīng)用于化學(xué)合成的藥物中[29]。El-Achkar G A等[30]設(shè)計并合成了2種新型的噻唑衍生物(化合物22和23，見圖7)，二者對COX-2依賴性PGE2的產(chǎn)生均具有顯著抑制作用。化合物22是一種非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，而化合物23具有選擇性COX-2抑制作用。此外，在大鼠氣囊炎癥模型中，化合物22和23均顯示出良好的抗炎活性。Abdellatif K R等[31]設(shè)計的噻唑烷-4-酮衍生物(化合物24和25，見圖7)表現(xiàn)出非常接近塞來昔布的COX-2抑制能力和選擇性指數(shù)。體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)表明，化合物24和25給藥3 h后，比參比藥物塞來昔布具有更高的抗炎活性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，化合物24的半數(shù)有效量(ED)50=27.7 μmol·kg-1，與塞來昔布(ED50=28.2 μmol·kg-1)的口服抗炎活性幾乎相當(dāng)，而化合物25(ED50=18.1 μmol·kg-1)比塞來昔布更有效。致潰瘍實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了化合物24和25具有較高的安全性。Ali Y等[32]合成了2-亞氨基-4-噻唑烷酮衍生物(化合物26，見圖7)，并評估了其體內(nèi)外抗炎活性。結(jié)果表明，化合物26具有顯著的COX-2抗炎活性和良好的選擇性。乙酸誘導(dǎo)的痛覺實(shí)驗(yàn)表明，化合物26表現(xiàn)出與吲哚美辛相當(dāng)?shù)耐从X抑制作用，且不會引起胃潰瘍和上皮組織損傷。

圖7 化合物22～26的結(jié)構(gòu)式Fig.7 Structures of compounds 22-26

2.6吡啶類 Renard J F等[33]用吡啶取代尼美舒利的硝基苯環(huán)合成了一種新型的化合物27(見圖8)，使用人全血模型在體外評估了該化合物對COX 2種同工型的抑制活性。結(jié)果顯示，化合物27具有比尼美舒利和塞來昔布更有效的COX-2抑制作用和更高的選擇性。Abdelgawad M A等[34]制備的嘧啶-吡啶雜化合物28(見圖8)顯示出較好的COX-2抑制作用。角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫實(shí)驗(yàn)顯示，化合物28在給藥2 h后顯示出高于塞來昔布抑制水腫的作用。構(gòu)效關(guān)系表明，苯環(huán)上供電子基團(tuán)比吸電子基團(tuán)取代的化合物顯示出更好的水腫抑制作用。

圖8 化合物27～28的結(jié)構(gòu)式Fig.8 Structures of compounds 27-28

2.7咪唑類 Almansa C等[35]合成了1,5-二芳基咪唑類化合物29(見圖9)，體外抗炎實(shí)驗(yàn)表明，該化合物具有良好的COX-2抑制作用和選擇性。通過大鼠氣囊炎癥模型實(shí)驗(yàn)評估該化合物的體內(nèi)抗炎活性，結(jié)果表明，化合物29的炎癥抑制率達(dá)到了98.2%。此外，該化合物在痛覺測試中表現(xiàn)出顯著鎮(zhèn)痛作用。Kiani A等[36]合成了5-取代的1-芐基-2-(甲基磺?；?-1-H-咪唑(化合物30，見圖9)，并進(jìn)行COX-2抑制作用評估。構(gòu)效關(guān)系研究表明，取代基對化合物COX-2抑制作用的貢獻(xiàn)排序?yàn)椋?OCH3>-Br>-NO2>-H>-Cl。

圖9 化合物29～30的結(jié)構(gòu)式Fig.9 Structures of compounds 29-30

2.8生物堿類 Graziano A C E等[37]從紅海藻中分離得到新型的偶氮?；鶈徇飰A，與抗氧化劑丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯和α-生育酚相比，化合物31(見圖10)具有顯著的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)清除活性。體外抗炎實(shí)驗(yàn)表明，化合物31與NSAIDs相比顯示出強(qiáng)效的COX-2和5-COX抑制作用以及與阿司匹林相當(dāng)?shù)倪x擇性。角叉菜膠引起的大鼠足水腫實(shí)驗(yàn)表明，化合物31在給藥6 h內(nèi)能夠保持明顯的抑制水腫作用。白屈菜紅堿(化合物32，見圖10)是一種來源于白屈菜植物和其他罌粟科白屈菜屬的季銨苯并[c]菲啶生物堿，具有廣泛的藥理作用。體外抗炎實(shí)驗(yàn)表明，化合物32具有較強(qiáng)的COX-2抑制作用。甲醛引起的大鼠足水腫實(shí)驗(yàn)表明，該化合物與對照組相比能夠顯著且劑量依賴性地抑制水腫，并且在給藥3 h后達(dá)到最大抑制率。此外，在鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中，化合物32明顯抑制乙酸誘導(dǎo)的大鼠扭體反應(yīng)并減少其扭體次數(shù)[38]。Yang M H等[39]報道了從薯蕷(Dioscoreaopposita)根狀莖的氯仿層分離的2個化合物，并評價了它們清除DPPH自由基、抗氧化的能力和體外COX-2抑制活性。結(jié)果表明，化合物33(見圖10)能有效清除DPPH自由基，化合物34(見圖10)顯示了對超氧自由基的抗氧化活性，此外，化合物33和34均表現(xiàn)出顯著的COX-2抑制作用。

圖10 化合物31～34的結(jié)構(gòu)式Fig.10 Structures of compounds 31-34

2.9香豆素類 Z Ju等[40]研究了3S-5,8-二羥基3-羥基甲基二氫異香豆素的體外抗炎活性，表明化合物35(見圖11)具有顯著COX-2抑制活性。Revankar H M等[41]報道了2個分別結(jié)合噻唑啉和噻唑烷酮部分的香豆素衍生物，化合物36和37(見圖11)與參比藥物塞來昔布相比，對COX-2表現(xiàn)出更高的親和力和選擇性。體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)表明，在角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫測定中，化合物36和37的腫脹抑制率分別為96.73%、90.00%，并顯示出較好的胃腸道安全性。

圖11 化合物35～37的結(jié)構(gòu)式Fig.11 Structures of compounds 35-37

2.10黃酮類 Bashir R等[42]報道的6-氯-7-甲基-3′，4′-二甲氧基黃酮(化合物38，見圖12)與參比藥物塞來昔布相比，具有更高的抗炎活性和優(yōu)良的胃腸道安全性，此外，化合物38對COX-2的選擇性幾乎是塞來昔布的2倍。角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫實(shí)驗(yàn)評估了該化合物的體外抗炎活性，結(jié)果表明，以0.05 mmol·kg-1的劑量給藥3 h后，水腫抑制率達(dá)到了100.00%，并且在給藥的第5小時仍然保持較高的抗炎活性。Maicheen C等[43]評估了一系列作為潛在COX-2抑制劑的色酮衍生物，化合物39和40(見圖12)與塞來昔布相比具有更高的體外抗炎活性?；衔?9具有顯著的COX-2選擇性，其選擇性與塞來昔布相似。分子對接研究表明，化合物40色酮部分的C-3位取代基位于疏水口袋中，相當(dāng)于塞來昔布的對甲基苯基基團(tuán)。而色酮母核位于側(cè)面精氨酸的側(cè)口袋中，與苯磺酰胺基團(tuán)相似。說明色酮母核C-3上具有芳香取代基可能表現(xiàn)出與塞來昔布同等優(yōu)秀的COX-2抑制作用。見圖13。

圖12 化合物38～40的結(jié)構(gòu)式Fig.12 Structures of compounds 38-40

圖13 化合物40與COX-2的結(jié)合圖注：橙色：化合物40;綠色：塞來昔布;蛋白庫編碼(PDB ID):3LN1。Fig.13 Binding of compound 40 with COX-2Notes:Orange:compound 40;Green:celecoxib；protein library number (PDB ID):3LN1.

綜上所述，炎癥是人類防御機(jī)制中必不可少的部分，許多疾病的發(fā)展都與炎癥相關(guān)。在過去的幾十年中，NSAIDs被廣泛用于治療炎癥相關(guān)疾病，但嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)極大地限制了其臨床應(yīng)用。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)為炎癥相關(guān)疾病的治療提供了新的選擇。目前，COX-2已成為癌癥、神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)精神疾病的關(guān)鍵靶標(biāo)。已有證據(jù)表明，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布在重度抑郁癥和癌癥的臨床治療中得到了有效應(yīng)用，并且顯示出良好的治療效果。然而，目前只有幾種選擇性COX-2抑制劑應(yīng)用于臨床，大量具有COX-2抑制作用的化合物還處于動物實(shí)驗(yàn)研究中，尋找具有臨床應(yīng)用價值的潛在抗炎藥依然是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。本文綜述了幾類化學(xué)合成及天然來源的COX-2抑制劑，將其運(yùn)用到新藥的設(shè)計中具有重要意義。