邢朋毅，馬 超，陽青松，陸建平

前列腺癌是世界范圍內(nèi)老年男性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居美國男性腫瘤首位，病死率居男性腫瘤第二位［1］，近年來我國前列腺癌的發(fā)病率亦不斷增加［2］。直腸指檢（directeral rectun examination，DRE）和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）篩查已成為前列腺癌診斷的公認方法。 但DRE 并不是前列腺早期病變的敏感工具，且需要長期的隨訪檢測，異常則多提示晚期癌癥［3］。 盡管PSA 篩查降低了前列腺癌患者的病死率，但篩查效率較低并存在局限性，假陽性率高，且隨后要進行不必要的前列腺活檢［4－6］。 此外，患有良性前列腺增生的患者也可以檢測到較高的PSA 水平［7，8］。

隨著多參數(shù)磁共振的應(yīng)用推廣，越來越多的局灶性前列腺癌被檢出，該技術(shù)能夠精確定位，使得前列腺癌的早期精準(zhǔn)治療成為可能［9］。 影像組學(xué)將傳統(tǒng)的影像圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的數(shù)據(jù)信息，并對之進行高通量定量分析，突破了基于形態(tài)學(xué)及半定量分析的傳統(tǒng)影像醫(yī)學(xué)模式， 融合了數(shù)字影像信息、統(tǒng)計學(xué)、機器學(xué)習(xí)等方法，充分深入挖掘和分析隱含在圖像中的額外信息，最高效地利用影像學(xué)檢查結(jié)果［10］。 當(dāng)前影像組學(xué)在前列腺良惡性病變的鑒別、預(yù)后評價等方面的應(yīng)用愈加廣泛。 筆者利用前列腺癌MRI 影像組學(xué)方法探討其對良性前列腺增生結(jié)節(jié)和前列腺癌的鑒別價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集2015 年3 月—2017 年6 月筆者醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的前列腺結(jié)節(jié)157 例作為研究對象，其中良性結(jié)節(jié)92 例，惡性結(jié)節(jié)65 例，年齡37～86 歲，平均（67±8）歲，血清前列腺特異抗原水平1.13～120.25 ng/ml，平均（24.17±21.24） ng/ml。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受MRI 平掃+增強檢查，且檢查時間與手術(shù)時間間隔＜7 d；（2）術(shù)前經(jīng)第二版前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Prostate Imaging Reporting and Data System version 2，PI－RADS v2）評分為≥2 分；（3）病灶直徑＞5 mm；（4）在MRI 檢查之前未進行前列腺活檢、手術(shù)、放射治療或內(nèi)分泌療法，且未見骨及其他遠處轉(zhuǎn)移灶。

1.2 檢查設(shè)備與方法采用3T MR 系統(tǒng)（MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany） 使用標(biāo)準(zhǔn)的18 通道相控陣體部線圈和32 通道集成脊柱線圈。 患者檢查前一天進食少渣食物，檢查前禁食4～6 h，檢查時盡量排空腸道及膀胱。 檢查時用綁帶對線圈進行固定，并用沙袋加壓，以減少患者呼吸運動產(chǎn)生的偽影。 橫軸位DWI 的主要參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間（TR/TE）=5100/89 ms，視野（FOV）=224×280 mm2，矩陣=120×150，層數(shù)=20，層厚=4 mm， 層間距=0 mm，b 值=0，1500 s/mm2，采集時間=7m59s。 前列腺行橫軸面、矢狀面、冠狀面三方位2DT2WI 快速自旋回波序列掃描， 橫軸位T2WI 掃描參數(shù)為TR/TE=5460/104 ms，F(xiàn)OV=180×180 mm2，矩陣=384×384，層數(shù)=24，層厚=4 mm，層間距=0 mm，回波鏈長度=18，采集時間=3m49s。 橫軸位DWI 掃描在定位時盡量保證和T2WI 序列層面一致。

1.3 前列腺病理結(jié)果所有患者均經(jīng)MR 引導(dǎo)下行前列腺靶向穿刺活檢或前列腺根治全切術(shù)（RP）。病理標(biāo)本經(jīng)HE 染色及免疫組織化學(xué)分析，由一名具有18 年經(jīng)驗的泌尿病理專家觀察組織學(xué)切片，并確定病灶所在位置和邊界，診斷為癌者，則進行病灶的Gleason 評分， 選取具有最高Gleason 評分的臨床顯著癌病灶（體積≥0.5 cm3）進行分析，評分依照國際泌尿外科病理學(xué)會（ISUP）2014 年共識會議制定的前列腺癌分級指南［11］。 診斷為前列腺良性結(jié)節(jié)的患者， 選取直徑最大的結(jié)節(jié)進行病灶分析。

1.4 前列腺結(jié)節(jié)病灶分割及影像組學(xué)分析

1.4.1 病灶分割 由具有前列腺診斷經(jīng)驗的8 年資質(zhì)的放射科醫(yī)師使用ITK－SNAP 軟件繪制前列腺結(jié)節(jié)病灶的2D ROI。 使用T2WI 圖像來分割感興趣區(qū)域（ROI），并將參照DWI（b=1500 s/mm2）圖像進一步確定病灶范圍， 并與ADC 圖的ROI 進行匹配。 在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶上，于具有最大結(jié)節(jié)半徑的軸位層面圈劃ROI，并仔細排除周圍的非病灶結(jié)構(gòu)。 為了驗證分割的效果，筆者在隊列中隨機選擇了30 張圖像， 并且該放射科醫(yī)師在間隔2 周后再次繪制ROI。采用R 軟件（http：//www.Rrproject.org，Version：3.4.4）對數(shù)據(jù)進行一致性檢驗，計算2次圈劃的ROI 所提取的特征之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）， 保 留2 次ICC 均＞0.75 的特征。

1.4.2 特征提取 利用影像組學(xué)軟件包提取影像組學(xué)特征。 在特征計算之前，首先對圖像進行預(yù)處理，主要包括體素重采樣、灰度離散化和圖像強度歸一化三個步驟。 將圖像重采樣到［1，1，1］體素大小，以確保體素各向同性，并且其特征是旋轉(zhuǎn)不變的。 灰度離散化有助于減少計算量，應(yīng)用箱寬20 來離散灰度級， 利用μ±3σ 法進行強度歸一化以擴大類別之間的差異， 然后提取特征并對其進行分類，共提取影像組學(xué)特征396 個，42 個直方圖特征，180個RLM 特征，9 個形態(tài)特征，11 個GLSZM 特征，10個haralick 特征，144 個GLCM 特征。

1.4.3 特征選擇與模型構(gòu)建 受試者按7∶3 的比例分為訓(xùn)練隊列和驗證隊列。 采用雙特征選擇的方法對特征進行過濾。首先使用mRMR 方法排除了大部分特征，只保留了30 個特征之間的冗余度最小、與目標(biāo)標(biāo)簽相關(guān)性最大的特征。 然后，通過選擇優(yōu)化的超參數(shù)λ 來選擇預(yù)測偏差最小并且最具預(yù)測性的特征子集 （圖1）。 最后利用剩余的特征用多元Logistic 回歸建立模型，并計算每個受試者的影像組學(xué)特征，通過特征乘以其相應(yīng)的系數(shù)來計算影像組學(xué)標(biāo)簽（圖2、3）。

圖1 雙參數(shù)MR 聯(lián)合模型影像組學(xué)特征的選擇

圖2 雙參數(shù)MR 聯(lián)合模型篩選出的影像組學(xué)特征

圖3 雙參數(shù)MR 模型訓(xùn)練組與測試組影像組學(xué)評分的比較

1.4.4 模型驗證 使用ROC 分析來驗證不同模型的性能，基于T2WI 和ADC 圖在訓(xùn)練隊列和驗證隊列中的表現(xiàn)。 為了得到更穩(wěn)健的結(jié)果，筆者進行了100 次LGOCV（留組交叉驗證法），得到100 條ROC曲線的平均AUC，然后用Mann-Whitney U 檢驗比較不同模型之間的差異。 用DeLong 測試來比較不同模型的診斷效能，即曲線下面積（AUC）的對比，得到不同模型ROC 曲線的P 值，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，最后用決策曲線比較每個模型的臨床實用性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用R 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。以受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價預(yù)測模型的影像組學(xué)評分在訓(xùn)練組和測試組中鑒別前列腺良性增生結(jié)節(jié)和前列腺癌的效能，獲得靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陰性預(yù)測值（NPV）、陽性預(yù)測值（PPV）及ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）。 校準(zhǔn)曲線用于評測影像組學(xué)評分的預(yù)測結(jié)果與病理結(jié)果的一致性。采用χ2檢驗比較2 組患者年齡、病灶大小及PSA 值分布，采用獨立樣本t 檢驗 （方差齊） 或Mann Whitney U 檢驗（方差不齊） 比較訓(xùn)練組和測試組患者年齡及PSA值的差異。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

3 種影像組學(xué)模型對前列腺良性增生結(jié)節(jié)和前列腺癌的診斷效能比較見表1。 表1 列出了3 種模型的AUC、準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，圖4 顯示了這3 種模型的ROC 曲線。訓(xùn)練組及測試組中3 種組學(xué)模型預(yù)測前列腺結(jié)節(jié)良惡性的校準(zhǔn)曲線（圖5），提示預(yù)測結(jié)果與病理結(jié)果一致性較好。ADC 影像組學(xué)模型、T2WI 影像組學(xué)模型和雙參數(shù)影像組學(xué)組合模型的決策曲線如圖6 顯示，無論是單參數(shù)影像組學(xué)還是雙參數(shù)組合模型對前列腺良性增生結(jié)節(jié)和前列腺癌都有一定的預(yù)測效能。

圖4 基于MR 的3 種影像組學(xué)模型診斷良惡性前列腺結(jié)節(jié)的受試者操作特征（ROC）曲線

圖5 3 種影像組學(xué)模型預(yù)測前列腺結(jié)節(jié)良惡性的結(jié)果與病理結(jié)果一致性的校準(zhǔn)曲線

圖6 決策曲線評價3 種影像組學(xué)模型的臨床應(yīng)用價值

3 討 論

前列腺特異抗原（PSA）水平升高或直腸指診異常的前列腺癌疑似患者，要進行標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢， 這種方法會出現(xiàn)高級別的前列腺癌檢測不足和低級別的腫瘤過度檢出［12］，多數(shù)患者進行了過度的治療以及隨訪檢測， 增加了患者和醫(yī)療保健部門的成本［13，14］。 隨著前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（PI-RADS）的提出以及基于大數(shù)據(jù)、人工智能的影像組學(xué)蓬勃發(fā)展， 多參數(shù)磁共振成像（mp-MRI）成為前列腺疾病影像學(xué)檢查的最佳選擇，在前列腺癌早期診斷、治療方案選擇、療效評估及預(yù)后評價等方面具有重要價值。研究表明，bp-MRI（包括T2WI+DWI） 與mp-MRI （包括T2WI+DWI+DCEMRI） 的診斷效能和準(zhǔn)確性相當(dāng)，bp-MRI 的閱片者間一致性良好，圖像采集和解讀時間較mp-MRI 明顯縮短，且無須使用對比劑［15］。而DCE-MRI 的釓劑不良反應(yīng)、額外的掃描時間和成本、閱片者間一致性較差等不足可能抵消其有限的輔助價值［16，17］。 基于雙參數(shù)MR 診斷篩查前列腺癌的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，筆者建立bp-MRI（包括T2WI+DWI）影像組學(xué)模型對前列腺良性增生病灶和前列腺癌進行鑒別。

術(shù)前經(jīng)第二版前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（PI-RADS v2.1）評分為3 分的前列腺結(jié)節(jié)病變，僅僅依靠單純的影像學(xué)鑒別比較困難。 醫(yī)學(xué)圖像中的宏觀異質(zhì)性可能反映組織病理學(xué)水平上的微觀異質(zhì)性［18，19］，從 前 列腺MR 的T2WI 和ADC 圖中 提 取的影像組學(xué)特征可以作為鑒別良性前列腺增生結(jié)節(jié)和前列腺癌的潛在生物標(biāo)志物。 雖然這是一個初步的工作，但基于MR 雙參數(shù)影像組學(xué)模型可能為評估前列腺癌的生物學(xué)特性和異質(zhì)性提供一種無創(chuàng)的工具。 在病理學(xué)層面，良性前列腺增生結(jié)節(jié)和前列腺癌的內(nèi)部細胞成分、液體含量、膠原水平和纖維肌肉間質(zhì)特征存在差異， 前列腺癌分化較差，細胞密度高，細胞外間隙減少。 大量研究表明，這些組織病理學(xué)特征的差異可以通過定量分析和影像組學(xué)方法反映出來，影像組學(xué)模型所提取的紋理參數(shù)可用于前列腺癌的診斷和風(fēng)險分類。Wibmer 等［20］使用T2WI 和ADC 圖， 證明Haralick 紋理分析的5個參數(shù)（能量、熵、相關(guān)性、均勻性和慣性）對評估前列腺癌和，Gleason 評分是有利的，特別是GS≤3+4和≥4+3 癌的能量和熵的ADC 圖有顯著差異。Sidhu 等［21］的研究結(jié)果表明，ADC 峰度和T1熵的紋理特征可以區(qū)分顯著的移行帶的前列腺癌，這兩個參數(shù)組合的AUC 值為0.86。 Nketiah 等［22］的研究顯示，結(jié)合T2WI 紋理特征［角二次力矩（ASM）、對比度、相關(guān)性和熵］比使用基于MRI 的生理參數(shù)［ADC和DCE 藥動學(xué)參數(shù)（Ktrans和Ve）］聯(lián)合使用（AUC：0.75）產(chǎn)生更高的分類性能（AUC：0.82）。 這些研究納入的患者數(shù)量相對較少，研究方法只側(cè)重于幾個有限的紋理特征的提取以及前列腺癌的惡性風(fēng)險分級。 該研究擴展提取圖像紋理特征類型，建立基于MR 雙參數(shù)圖像的影像組學(xué)模型研究對良性前列腺增生結(jié)節(jié)和前列腺癌進行鑒別，對前列腺疾病的早期篩查和前列腺癌的診治有較高的臨床應(yīng)用價值。

表1 3 種影像組學(xué)模型對前列腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別

該研究具有一定的局限性，首先，這是一項在單一機構(gòu)進行的回顧性研究，雖然從這一組患者中提取了部分數(shù)據(jù)作為測試集來驗證模型，但只有進行大樣本量的多中心驗證才能獲得更好的臨床應(yīng)用證據(jù)。 該研究病理結(jié)果的取得是通過穿刺或前列腺全切，依據(jù)穿刺結(jié)果圈劃的感興趣區(qū)可能偏差較大， 病理和MRI 對癌灶匹配具有一定的局限性，一些在MRI 上難以觀察到的病變，筆者根據(jù)病理結(jié)果和易于識別的MR 成像序列繪制病灶輪廓，部分病灶可能未包括在內(nèi)，該研究的病理金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是根治性前列腺切除術(shù)后標(biāo)本的病理大切片， 并非TRUS 前列腺系統(tǒng)活檢， 穿刺病理可能降低了前列腺癌評估的準(zhǔn)確性，不能準(zhǔn)確反映前列腺真實的病理狀態(tài)，因此，下一步針對具有前列腺癌根治術(shù)病理大切片的患者，要加大研究樣本量。 目前，進行影像組學(xué)分析前的病灶識別與放射科醫(yī)師的診斷水平具有較大相關(guān)性。 計算機輔助分析技術(shù)有助于解決診斷標(biāo)準(zhǔn)化的問題，用計算機基于活體MRI 制備三維模型來指導(dǎo)切片，以獲得MRI 與病理切片的精確匹配，將有助于提高影像組學(xué)分析結(jié)果對前列腺MR 圖像解釋的可重復(fù)性。

雖然該研究建立的影像組學(xué)模型是定量的、相對客觀的，取得了較好的效果，但影像組學(xué)特征需與年齡、PSA 值、PI-RADS 評分等臨床指標(biāo)進行聯(lián)合驗證比較，才能更準(zhǔn)確地反映患者客觀的臨床狀態(tài)。