關(guān)旭 盧召 王松 劉恩瑞 趙志勛 陳海鵬 張明光 胡茜玥 馬曉龍 黃海洋 姜爭 劉正王貴玉 王錫山

經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）已經(jīng)成為微創(chuàng)外科領(lǐng)域的重要組成部分［1］。NOSES 在腹盆腔各個(gè)組織器官中均已開展，其中結(jié)直腸NOSES最具特點(diǎn)，開展最為廣泛。但由于結(jié)直腸NOSES在無菌操作與無瘤操作方面存在一定爭議，其近期療效與腫瘤學(xué)預(yù)后一直都是被關(guān)注的焦點(diǎn)問題。

在臨床實(shí)踐中，結(jié)直腸NOSES手術(shù)方式最為多樣，但術(shù)式應(yīng)如何選擇仍缺少客觀依據(jù)，這也導(dǎo)致結(jié)直腸NOSES 的臨床開展不夠規(guī)范?；诖?，2019年國際NOSES聯(lián)盟制定的首部《國際結(jié)直腸腫瘤NOSES專家共識》中將結(jié)直腸NOSES手術(shù)方式進(jìn)行分類，并總結(jié)了3種取標(biāo)本方式，即外翻切除式、拉出切除式、切除拖出式，腫瘤位置是決定手術(shù)方式的主要因素［2］。然而，目前尚缺乏相關(guān)研究對比這3種取標(biāo)本方式的臨床療效，以及3種手術(shù)方式的主要適應(yīng)人群［3-5］。

為更好論證上述問題，本研究比較了直腸癌NOSES 不同手術(shù)方式的近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，并探討3種術(shù)式選擇的主要影響因素，為直腸癌NOSES術(shù)式的選擇及開展提供客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究收集2013年1月至2017年12月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受NOSES手術(shù)，且AJCC分期為Ⅰ～Ⅲ期的直腸癌病例。收集資料包括患者的一般資料、圍手術(shù)期指標(biāo)、病理結(jié)果及隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）活檢病理證實(shí)為腺癌；2）術(shù)前腸鏡或影像學(xué)診斷腫瘤位于直腸或直乙交界處；3）術(shù)前無腸梗阻、無大量活動(dòng)性出血、無穿孔。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者；2）既往有腹部切口患者；3）中轉(zhuǎn)開腹患者；4）有其他惡性腫瘤病史的患者；5）失訪患者。根據(jù)取標(biāo)本方式將患者分為3個(gè)組，即外翻切除組、拉出切除組和切除拖出組。為評估NOSES的近期療效及安全性，分析指標(biāo)包括術(shù)中指標(biāo)（出血量、手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、環(huán)周切緣陽性率）及術(shù)后指標(biāo)（并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術(shù)期死亡率、二次手術(shù)比率、首次排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間）。為評估NOSES遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)預(yù)后，分析指標(biāo)包括5年無病生存期（disease-free survival，DFS）、5年局部復(fù)發(fā)率（local recurrence rate，LRR）和5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（distant metastasis rate，DMR）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)操作主要原則 所有直腸癌患者均接受腹腔鏡手術(shù)治療?；颊呷〗厥?，體表入路采用五孔法操作。手術(shù)操作主要包括乙狀結(jié)腸和直腸游離、腸系膜下血管結(jié)扎和淋巴結(jié)清掃、消化道重建和標(biāo)本取出。手術(shù)特點(diǎn)包括以下幾個(gè)方面：采用內(nèi)側(cè)入路游離乙狀結(jié)腸、腸系膜下血管選擇高位結(jié)扎，直腸游離完全遵循全直腸系膜切除原則。完成以上手術(shù)步驟后，進(jìn)行標(biāo)本取出和消化道重建。

1.2.2 外翻切除式主要操作步驟 經(jīng)肛門將無菌保護(hù)套置入直腸，確保保護(hù)套上緣高于腫瘤上緣5 cm。將抵釘座在保護(hù)套內(nèi)置入直腸腸腔，直至乙狀結(jié)腸預(yù)切除線處（圖1A）。用直線切割閉合器切斷乙狀結(jié)腸，并將抵釘座留在乙狀結(jié)腸腸腔內(nèi)（圖1B）。經(jīng)肛門置入卵圓鉗，抓持直腸殘端將標(biāo)本輕柔翻出體外（圖1C）。充分顯露腫瘤下切緣，使用切割閉合器將直腸遠(yuǎn)端切斷，并將直腸殘端還納回盆腔（圖1D）。將抵釘座連接桿從乙狀結(jié)腸腸腔中取出（圖1E）。經(jīng)肛門置入圓形吻合器，行乙狀結(jié)腸直腸的端端吻合（圖1F）。

1.2.3 拉出切除式主要操作步驟 于腫瘤下方2～4 cm處切斷直腸（圖2A）。經(jīng)右下腹戳卡孔置入無菌保護(hù)套，助手將保護(hù)套經(jīng)肛門拉出，再用卵圓鉗將標(biāo)本在保護(hù)套內(nèi)拉出體外（圖2B）。標(biāo)本拉出體外后，在乙狀結(jié)腸預(yù)切除線處將標(biāo)本近端切除（圖2C）。將抵釘座置入乙狀結(jié)腸斷端，荷包縫合固定，而后將乙狀結(jié)腸還納回腹腔（圖2D）。用直線切割吻合器將直腸殘端閉合（圖2E）。經(jīng)肛門置入圓形吻合器，行乙狀結(jié)腸直腸的端端吻合（圖2F）。

1.2.4 切除拖出式主要操作步驟 用直線切割閉合器切斷腫瘤遠(yuǎn)端直腸（圖3A）。經(jīng)右下腹戳卡孔置入無菌保護(hù)套，將直腸殘端打開，助手將保護(hù)套經(jīng)肛門拉出。在保護(hù)套內(nèi)將抵釘座經(jīng)肛門置入盆腔，在腫瘤近端乙狀結(jié)腸切開腸壁，將抵釘座置入乙狀結(jié)腸腸腔內(nèi)（圖3B）。用直線切割閉合器在乙狀結(jié)腸預(yù)切線處切斷腸管，并將抵釘座留在乙狀結(jié)腸內(nèi)（圖3C）。助手用卵圓鉗將標(biāo)本經(jīng)肛門緩慢拉出（圖3D）。用直線切割閉合器將直腸殘端閉合（圖3E）。將抵釘座連接桿從乙狀結(jié)腸斷端取出，經(jīng)肛門置入圓形吻合器，行乙狀結(jié)腸直腸的端端吻合（圖3F）。

圖1 外翻切除式主要手術(shù)步驟

圖2 拉出切除式主要手術(shù)步驟

圖3 切除拖出式主要手術(shù)步驟

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量以頻數(shù)表示，連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用Stu?dent'st檢驗(yàn)進(jìn)行比較?；颊哌h(yuǎn)期預(yù)后DFS、LRR 及DMR 均定義為從手術(shù)日期起至事件發(fā)生的日期。Kaplan-Meier 曲線用于展示患者遠(yuǎn)期預(yù)后，Log-rank檢驗(yàn)用于分析統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征和病理結(jié)果

本研究共有268例直腸癌患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中83例行外翻切除式，75例行拉出切除式，110例行切除拖出式?；颊叩呐R床特征和病理結(jié)果見表1。研究結(jié)果表明，除術(shù)前治療和腫瘤位置外，其他指標(biāo)在3組間均無顯著性差異。外翻切除組中81.9%的患者為低位直腸癌，顯著高于其他腫瘤部位，拉出切除組的中位直腸癌患者比例最高，占該組患者的46.7%，切除拖出組的高位直腸癌及直乙交界癌比例達(dá)79.1%。

2.2 圍手術(shù)期結(jié)果

外翻切除組中25.3%的患者接受保護(hù)性造口，其他兩組患者均未行保護(hù)性造口。切除拖出組手術(shù)時(shí)間明顯短于外翻切除組和拉出切除組（P＜0.001）。與其他兩組相比，切除拖出組患者首次排氣時(shí)間更長（P=0.009），但術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短（P=0.002）?？傮w患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為12.3%，其中外翻切除組為18.1%，高于拉出切除組（13.3%）和切除拖出組（7.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。切除拖出組的淋巴結(jié)清掃數(shù)量高于其他兩組（P=0.034），3組患者環(huán)周切緣陽性率無顯著性差異。外翻切除組吻合口漏發(fā)生率也要高于其它兩組。本研究中有2例吻合口漏患者由于局部及全身感染癥狀明顯，遂為2例患者進(jìn)行了末端回腸造口手術(shù)。此外，本研究出現(xiàn)吻合口出血3例，腹腔感染4例，均通過對癥支持治療治愈。無直腸陰道瘺患者，無圍手術(shù)期死亡患者，具體詳見表2。

表1 三種術(shù)式患者的臨床病理資料 例數(shù)（%）

表1 3種術(shù)式患者的臨床病理資料 例數(shù)（%）（續(xù)表1）

表2 3種術(shù)式的圍手術(shù)期結(jié)果

2.3 遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)預(yù)后結(jié)果

本研究患者的中位隨訪時(shí)間為47.1（9.0～80.8）個(gè)月，外翻切除組患者為48.0（10.0～77.4）個(gè)月，拉出切除組患者為43.0（9.0～71.0）個(gè)月，切除拖出組患者為48.0（14.0～80.8）個(gè)月。總體患者5年DFS為85.0%，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者DFS分別為92.5%、87.4%和75.9%（P=0.002，圖4A）。拉出切除組患者5年DFS為80.3%，低于外翻切除組（85.4%）和切除拖出組（87.9%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.050，圖4B）?；颊呖傮w5年LRR為4.2%，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者LRR分別為3.1%、5.9%和3.1%（P=0.940，圖4C）。外翻切除組、拉出切除組、切除拖出組5年LRR分別為8.2%、3.1%和1.9%（P=0.266，圖4D）。總體患者5年DMR為11.0%，Ⅲ期患者DMR顯著高于Ⅰ期與Ⅱ期患者（P=0.001，圖4E）。比較3種手術(shù)方式DMR，拉出切除組患者DMR為16.6%，高于外翻切除組的6.9%和切除拖出組的10.2%（P=0.373，圖4F）。

圖4 患者遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)預(yù)后比較

3 討論

隨著腹腔鏡手術(shù)普及以及微創(chuàng)理念的深入，結(jié)直腸腫瘤NOSES手術(shù)的開展數(shù)量及研究報(bào)道呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。目前，已有大量研究結(jié)果表明NOSES手術(shù)具有良好的微創(chuàng)效果，與常規(guī)腹腔鏡手術(shù)相比，NOSES術(shù)后患者的疼痛輕、恢復(fù)快、腹壁美容效果好［6-8］。NOSES圍手術(shù)期的安全性一直也是十分關(guān)注的焦點(diǎn)問題［9］。Wolthuis等［8］開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，對比常規(guī)腹腔鏡手術(shù)與NOSES手術(shù)的短期療效，結(jié)果表明常規(guī)腹腔鏡手術(shù)組與NOSES組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均為15%，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，一項(xiàng)病例對照研究結(jié)果表明，NOSES 組患者的早期并發(fā)癥發(fā)生率為14.5%，吻合口漏的發(fā)生率為6.5%，常規(guī)腹腔鏡組患者并發(fā)癥為22.5%，吻合口漏為8.0%，兩組結(jié)果無顯著性差異。本研究結(jié)果顯示，NOSES術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為12.3%，吻合口漏發(fā)生率為4.1%，腹腔感染發(fā)生率為1.5%，未發(fā)生圍手術(shù)期死亡患者，3組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥也無顯著性差異，這些結(jié)果也再次證實(shí)了NOSES手術(shù)具有良好的安全性。此外，對于NOSES手術(shù)并發(fā)癥的分析，本研究認(rèn)為應(yīng)該更多的關(guān)注術(shù)中或術(shù)后在取標(biāo)本或消化道重建方面存在的問題，這也是NOSES手術(shù)安全性重點(diǎn)關(guān)注的問題。NOSES手術(shù)的腫瘤學(xué)預(yù)后也是目前關(guān)注的焦點(diǎn)。Park等［10］開展一項(xiàng)病例對照研究，比較NOSES與常規(guī)腹腔鏡手術(shù)治療直腸癌患者的遠(yuǎn)期生存結(jié)果，NOSES組患者的5年LRR為4.1%，常規(guī)腹腔鏡組為3.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NOSES組患者5年DFS為89.3%，常規(guī)腹腔鏡組為87.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Ma等［11］開展的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果也表明NOSES與常規(guī)腹腔鏡手術(shù)的DFS無顯著差異。本研究結(jié)果顯示，3組患者中淋巴結(jié)清掃數(shù)目均平均值＞12枚，僅5例患者的環(huán)周切緣陽性。此外，患者總體5年DFS為85.0%，5年LRR為4.2%，5年DMR為11.0%。以上結(jié)果表明，NOSES手術(shù)并不會(huì)對直腸標(biāo)本的質(zhì)量控制及腫瘤學(xué)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。此外，根據(jù)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同手術(shù)方式適用于不同腫瘤部位，但不同腫瘤部位對術(shù)后局部復(fù)發(fā)率有顯著的影響。雖然本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)3種術(shù)式患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率存在顯著區(qū)別，但由于本研究患者量較少，仍需謹(jǐn)慎解讀這一結(jié)果。根據(jù)《國際結(jié)直腸腫瘤經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)專家共識（2019版）》要求，外翻切除式主要適用于低位直腸腫瘤，拉出切除式主要適用于中位直腸腫瘤，切除拖出式主要適用于高位直腸腫瘤。在臨床實(shí)踐中，外科醫(yī)生需要嚴(yán)格遵守共識中的要求來選擇相關(guān)手術(shù)方式，這才能夠最大程度降低取標(biāo)本的操作難度，也可以減少對患者的額外損傷，更加符合腫瘤功能外科原則與損傷效益比原則。然而，既往結(jié)直腸NOSES相關(guān)研究并沒有闡述腫瘤位置與手術(shù)方式選擇的相關(guān)性，取標(biāo)本方式的選擇也缺少明確參考依據(jù)。本研究結(jié)果表明，腫瘤位置在3種術(shù)式中具有顯著性差異（P＜0.001），該結(jié)果也間接表明腫瘤位置是術(shù)式選擇的決定性因素。外翻切除式中的患者81.9%為低位直腸腫瘤，拉出切除式中46.7%的患者為中位直腸腫瘤，切除拖出式中的高位直腸腫瘤及直乙交界腫瘤占79.1%，這一結(jié)果與共識中對腫瘤位置的要求十分一致。

外翻切除式在低位保肛手術(shù)中的優(yōu)勢十分明顯［12］。眾所周知，低位直腸保肛手術(shù)中腫瘤下緣位置的判定，以及遠(yuǎn)端直腸腸管的切除離斷具有很大難度，尤其是骨盆狹小的男性患者。外翻切除法通過將直腸標(biāo)本外翻至體外，腫瘤下切緣位置可以被清晰顯露，術(shù)者在體外完成直腸遠(yuǎn)端腸管的切除離斷。與常規(guī)腹腔鏡手術(shù)相比，這種操作方式更加直觀、簡單、安全［13］。然而，外翻切除法在無瘤操作方面仍存有一些爭議。首先，吻合器抵釘座經(jīng)直腸置入盆腔過程中是否會(huì)引起腫瘤播散；其次，在標(biāo)本外翻過程中，肛門對直腸標(biāo)本的擠壓是否會(huì)引起腫瘤細(xì)胞入血發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明外翻切除式的局部復(fù)發(fā)率為8.16%，高于另外兩種取標(biāo)本操作，該結(jié)果主要原因是由于低位直腸腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要比中高位直腸腫瘤大［14］。此外，外翻切除組患者并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間以及住院天數(shù)也高于另外兩組患者，這些結(jié)果也與低位直腸手術(shù)的難度高，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)大有關(guān)。

拉出切除式也是直腸NOSES術(shù)式的重要組成部分，其操作優(yōu)勢主要為直腸標(biāo)本近端腸管的離斷，以及抵釘座置入乙狀結(jié)腸等操作均在體外完成，便于術(shù)者操作，節(jié)省手術(shù)時(shí)間，也提高了手術(shù)安全性［12］。然而，該方法要求乙狀結(jié)腸長度需滿足拉至體外的要求，如患者乙狀結(jié)腸短，還需充分游離結(jié)腸脾曲。此外，在取標(biāo)本過程中，自然腔道對標(biāo)本和腫瘤會(huì)產(chǎn)生一定擠壓，此舉是否會(huì)引起腫瘤細(xì)胞入血發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也是十分關(guān)注的問題。該研究結(jié)果顯示拉出切除組患者5年DMR 為16.59%，該結(jié)果要高于外翻切除組（6.90%）和切除拖出組（10.23%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對此結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，DMR 的增高是否與腫瘤擠壓有關(guān)，尚無法下結(jié)論，仍需更高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

切除拖出式是目前應(yīng)用最廣的取標(biāo)本方式，主要應(yīng)用于高位直腸與結(jié)腸的切除［12］。該方法操作特點(diǎn)為標(biāo)本在腹腔內(nèi)完全離斷，而后再經(jīng)自然腔道取出體外。該方法也可以有效避免擠壓腫瘤導(dǎo)致的腫瘤播散可能。然而，該方法消化道重建的全部操作均是在腹腔內(nèi)完成，這也增加了手術(shù)操作難度。同時(shí)，腹腔內(nèi)切開腸管以及抵釘座置入腹腔等操作對無菌操作提出了嚴(yán)格要求。本研究結(jié)果顯示，在110例切除拖出組患者中，僅有1 例患者確診為腹腔感染，2 例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。因此，結(jié)合該結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)可知，只要充分掌握手術(shù)技巧，注重?zé)o菌無瘤觀念，加之圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用，該方法的安全性和腫瘤學(xué)預(yù)后是能夠得到保證的。

綜上所述，本研究充分證實(shí)腹腔鏡下直腸癌3種NOSES術(shù)式具有良好的安全性以及腫瘤學(xué)預(yù)后。同時(shí)，本研究首次對比了3種術(shù)式的臨床療效，明確了腫瘤位置是取標(biāo)本方式選擇的決定因素，并分別闡述了3種術(shù)式的操作優(yōu)勢與潛在爭議。該研究結(jié)果為NOSES在直腸癌中的開展提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本文于European Journal of Surgical Oncology刊載信息如下：Comparative short-and long-term outcomes of three techniques of natural orifice specimen extraction surgery for rectal cancer[J].Eur J Surg Oncol,2020,46(10):e55-e61.