賈曉艷 陳琳 李鋼蘋 魏旭東

患者男性，43歲。于2020年1月3日以“診斷急性髓系白血病2年半，多個(gè)周期化療后”為主訴就診于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。2017年6月因腹脹至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）3.48×109/L；血紅蛋白（Hb）124 g/L；血小板（PLT）103×109/L。骨髓象：增生活躍，原始粒細(xì)胞占55.2%。診斷：急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML），M2a，CEBPA 雙突變。2017年8月行第1個(gè)周期MA方案（米托蒽醌+阿糖胞苷）誘導(dǎo)治療，骨穿評估為完全緩解（complete response，CR），后經(jīng)AA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）、HD-Ara-C（大劑量阿糖胞苷）、CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子）、EA（依托泊苷+阿糖胞苷）等17個(gè)周期鞏固治療，2019年8月復(fù)查仍評效為CR。2019年10月因頭痛再次收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，完善骨穿提示復(fù)發(fā)，給予“CLAG+Ida（克拉屈濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子+伊達(dá)比星）”及“干白沙+亞砷酸（干擾素+白介素+沙利度胺+亞砷酸）”方案化療，未獲得緩解。2020年1月3日就診于本院。血常規(guī)：WBC 3.65×109/L；Hb 85 g/L；PLT 62×109/L。骨髓象：增生明顯活躍，原粒占75.2%。流式檢測微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）：R2 門占有核細(xì)胞的26.51%，表達(dá)CD117、CD13、CD7、cMPO，強(qiáng)表達(dá)CD33、CD38。正常染色體核型，診斷：急性髓系白血病（AML），M2a 復(fù)發(fā)難治?；颊咭话銧顩r可，移植意愿不強(qiáng)烈。于2020年1月12日給予地西他濱+VEN（地西他濱10 mg 皮下注射，每周3 次，共4 周；venetoclax 100 mg d1；200 mg d2；400 mg d3～28，口服）。化療期間出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，雙下肺輕度炎癥改變，給予對癥處理，用藥3周后血象恢復(fù)正常。2020年1月26日復(fù)查骨穿：增生減低，未見原始粒細(xì)胞，MRD 為陰性。分別于2020年2月12日、3月19日、4月23日行第2、3、4個(gè)周期VEN聯(lián)合地西他濱治療，期間復(fù)查骨穿評效為CR，MRD為陰性。因經(jīng)濟(jì)原因，與患者溝通后開始接受“干白沙”、阿扎胞苷、VEN的交替維持治療，期間監(jiān)測骨髓形態(tài)學(xué)及MRD 情況，均未見復(fù)發(fā)傾向。隨訪至2020年8月17日，評效為CR已持續(xù)6.8個(gè)月。

小結(jié) B 細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell leukemia/lympho?ma-2，Bcl-2）是一種抗凋亡蛋白，通常在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)，選擇性Bcl-2抑制劑venetoclax（VEN）通過直接與Bcl-2蛋白結(jié)合，釋放出Bim、Bax等輔助細(xì)胞凋亡的蛋白，觸發(fā)線粒體外膜滲透性改變以及半胱天冬酶活化而恢復(fù)細(xì)胞凋亡［1］。Konopleva等［2］的Ⅱ期臨床研究納入32例復(fù)發(fā)/難治性AML，給予VEN單藥治療，僅6例患者達(dá)到CR/血液學(xué)恢復(fù)不完全的緩解（CR with incomplete hematologic recovery，CRi），提示VEN單藥應(yīng)用效果有限。自地西他濱應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征取得顯著療效后，諸多的研究表明地西他濱在AML的治療中安全有效［3］。其作用是當(dāng)抑癌基因高甲基化時(shí)，消耗DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）使處于不正常狀態(tài)的高甲基化基因產(chǎn)生低甲基化，為消耗足夠的DNMT1，需采用減低劑量的頻繁給藥［4］。有研究［5］最早啟動(dòng)VEN 聯(lián)合地西他濱治療復(fù)發(fā)/難治性AML的臨床試驗(yàn)，2017年1月至2020年1月共招募55 例患者，中位隨訪時(shí)間16 個(gè)月，CR/CRi 達(dá)到62%，中位總生存期（median overall survival，mOS）為7.8個(gè)月，目前仍在招募中。目前，國內(nèi)報(bào)道［6］1例VEN聯(lián)合去甲基化藥物成功治療非血緣臍血移植后復(fù)發(fā)的AML患者，達(dá)到分子學(xué)CR。本例患者采用地西他濱皮下注射聯(lián)合VEN治療后，患者取得MRD 陰性的緩解，特別是皮下應(yīng)用地西他濱，減少骨髓抑制的程度，該方案值得進(jìn)一步探索。