方建國(guó) 王一天 鄭傳禧 閔理 羅翼 周勇 段宏 屠重棋

韌帶樣纖維瘤（desmoid fibromatosis，DF）是一種罕見(jiàn)的、起源于肌肉、筋膜或腱膜組織的纖維母細(xì)胞腫瘤，以浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和局部復(fù)發(fā)率高為特征，但無(wú)轉(zhuǎn)移傾向［1］。DF發(fā)生部位廣泛，主要分布于腹壁、腹腔腸系膜和四肢［2］。四肢部位的DF 更易局部復(fù)發(fā)，其治療對(duì)于外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)［3］。

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南提出，對(duì)于無(wú)癥狀的患者可采取觀察的手段，而對(duì)于有癥狀或進(jìn)展的患者，手術(shù)切除仍然是主要的治療方法，而放療或全身藥物治療則為輔助治療［4-5］。手術(shù)治療時(shí)，邊緣切除常難以達(dá)到鏡下的陰性切緣，而廣泛切除又對(duì)肢體造成不同程度的損害，多個(gè)中心報(bào)道的DF術(shù)后復(fù)發(fā)率為20%～80%［6-9］。對(duì)于不可切除、手術(shù)切緣陽(yáng)性以及手術(shù)復(fù)發(fā)的患者，放療可作為一種治療手段［10-12］。雖然聯(lián)合術(shù)后放療可降低術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，但放療易造成局部切口愈合不良、放療后腫瘤惡變和周邊臟器組織相關(guān)的并發(fā)癥［10］。

對(duì)于局部治療無(wú)效或無(wú)法局部治療的有癥狀或進(jìn)展的DF 患者，需考慮全身治療。全身治療包括非甾體抗炎藥物［13］、化療（阿霉素、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿）［14］、抗雌激素藥物（他莫昔芬、托瑞米芬）［15-17］、生物制劑（低劑量干擾素）［18］及靶向治療等［19-23］?？勾萍に厮幬镏委焾?bào)道病例較少，僅有部分患者達(dá)到臨床癥狀的緩解，而無(wú)影像學(xué)改變［15-17，24］。傳統(tǒng)的阿霉素、甲氨蝶呤以及長(zhǎng)春花堿等藥物的聯(lián)合化療有一定療效，但各中心的化療效果差異較大，且化療對(duì)于育齡期女性有累積的心臟毒性，潛在影響患者生育功能［25-27］。

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）作為一種常用的多靶點(diǎn)靶向藥物，包括伊馬替尼、索拉非尼及帕唑帕尼，目前已應(yīng)用于不可切除、進(jìn)展或復(fù)發(fā)性DF 的治療中［3，21-23］。阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子抗血管生成靶向藥物，作用靶點(diǎn)有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular en?dothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor re?ceptor β，PDGFRβ）、SRC、c-KIT 和RET，但高度選擇性抑制VEGFR-2激酶活性，阻斷腫瘤血管生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［28］。有報(bào)道阿帕替尼治療肢體軟組織肉瘤獲得一定療效［29-30］。本研究對(duì)服用阿帕替尼的DF患者進(jìn)行隨訪，評(píng)估其療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年10月至2020年9月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的37例DF患者臨床資料，其中男性9例，女性28 例，年齡9～62 歲，中位年齡30.1 歲。8 例為初次治療，29 例為既往接受治療后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。發(fā)生部位均位于四肢、肢帶或臀部。本組所有患者均經(jīng)活檢病理證實(shí)為DF。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病理切片于本院病理科確診為DF；2）腫瘤位于四肢、肢帶、臀部或盆腔；3）多次治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者或未接受治療發(fā)生進(jìn)展；4）瘤體包繞神經(jīng)血管不可切除，或者無(wú)法接受功能?chē)?yán)重受損者；5）肝腎功、血常規(guī)、甲狀腺、血脂基本正常；6）臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病理診斷未明確；2）無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)；3）無(wú)法按規(guī)律服藥；4）臨床資料不完整；5）失訪。

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在簽署知情同意書(shū)之前了解阿帕替尼藥物治療的不良反應(yīng)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者阿帕替尼的起始劑量均為250 mg/d，4 周為1 個(gè)療程。連續(xù)服用直至疾病快速進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。若不良反應(yīng)達(dá)到3 級(jí)及以上時(shí)暫停用藥，予以相關(guān)對(duì)癥治療，待恢復(fù)至2級(jí)以下后，下調(diào)劑量（由250 mg/d調(diào)至125 mg/d）繼續(xù)給藥；若2周后仍未恢復(fù)，則永久停藥。

1.2.2 腫瘤學(xué)評(píng)價(jià) 患者自服藥后每3 個(gè)月進(jìn)行患側(cè)肢體的MRI 檢查，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RE?CIST 1.1）［31］評(píng)估患者的近期療效：完全緩解（com?plete response，CR）為所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial response，PR）為基線病灶最大徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）為基線病灶最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定（sta?ble disease，SD）為基線病灶最大徑總和有縮小但未PR 或有增加但未達(dá)PD?？陀^有效率（objective re?sponse rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為確診日期至疾病進(jìn)展日期或最后一次隨訪日期的時(shí)間，總生存期（overall survival，OS）為確診日期至死亡或失訪的時(shí)間。

1.2.3 功能評(píng)價(jià) 通常情況肢體部位的DF均會(huì)影響鄰近關(guān)節(jié)的活動(dòng)度。研究記錄患者受累關(guān)節(jié)治療前后的關(guān)節(jié)活動(dòng)度（rang of motion，ROM）。采用視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analog scale，VAS）法評(píng)估患者治療前后的疼痛程度，分值區(qū)間為0～10分，分值越低，代表疼痛程度越輕。

使用上肢功能評(píng)定表（disabilities of the arm，shoulder and hand，DASH）［32］評(píng)估上肢功能，評(píng)估得分從0（無(wú)癥狀，功能全面）至100（最嚴(yán)重的殘疾）。采用髖關(guān)節(jié)Harris 評(píng)分評(píng)價(jià)患者治療前后的髖關(guān)節(jié)功能，通過(guò)疼痛、功能、畸形和關(guān)節(jié)活動(dòng)4 個(gè)方面評(píng)價(jià)，滿(mǎn)分100分，≥90分為優(yōu)，80～89分為良，70～79分為尚可，＜70 分為差。使用美國(guó)特種外科醫(yī)院（HSS）評(píng)分［33］評(píng)價(jià)患者的膝關(guān)節(jié)功能，總分為100 分，通過(guò)疼痛、功能、活動(dòng)度、肌力、屈曲畸形5 個(gè)方面評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能，分值越高表明膝關(guān)節(jié)功能越好。

1.2.4 安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察并記錄患者用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）4.0 版本將藥物不良反應(yīng)分為1～4級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用Kaplan-Meier法繪制PFS和OS生存曲線。所有患者治療前后受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)活動(dòng)度（包括屈、伸、外展、內(nèi)收、外旋、內(nèi)旋等方面各自進(jìn)行比較）及功能評(píng)分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)（正態(tài)分布資料）或Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)（非正態(tài)分布資料），以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

37例DF患者平均年齡為30.2歲。原發(fā)部位：腋窩2例，肩部2例，肩胛區(qū)3例，上臂3例，前臂4例，肘部1例，手指2例，大腿8例，小腿1例，足部1例，腘窩1例，髖部3例，臀部5例，盆腔1例。29例患者（78.4%）有手術(shù)史；5例（13.5%）既往接受甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、阿霉素等化療，2例患者曾接受放療（5.4%）。經(jīng)評(píng)估腫瘤可切除25例（67.6%），其中既往治療后復(fù)發(fā)20例（54.1%），既往未接受治療發(fā)生進(jìn)展5例（13.5%）；腫瘤不可切除的患者有12 例（32.4%），其中既往治療后復(fù)發(fā)9 例（24.3%），既往未接受治療發(fā)生進(jìn)展3例（8.1%），見(jiàn)表1。

表1 患者基線資料

2.2 腫瘤學(xué)療效

截至2020年8月，所有患者的平均服藥時(shí)間為（18.7±10.3）個(gè)月。37 例患者中無(wú)CR，17 例PR（45.9%），18 例SD（48.6%），2 例PD（5.4%），ORR 為45.9%，DCR為94.6%。1年P(guān)FS率為94.6%，中位PFS和OS均未達(dá)到（圖1，2）。2例PD患者接受了安羅替尼（8 mg，qd）靶向治療，目前仍在隨訪中。

圖1 患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 患者的總生存曲線

2.3 功能結(jié)果分析

除2 例PD 患者之外，所有患者在治療后各個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)度較治療前有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。對(duì)于所有發(fā)生在上肢的DF患者，治療后上肢各個(gè)關(guān)節(jié)屈曲度數(shù)為87.5°±28.2°，后伸度數(shù)為65.3°±40.7°，外展度數(shù)為53.3°±20.5°，內(nèi)收度數(shù)為40.0°±20.8°，外旋度數(shù)為45.0°±13.9°，內(nèi)旋度數(shù)為56.7°±17.0°，較治療前均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。另外，上肢DF 的VAS 評(píng)分為2.3±1.4，疼痛癥狀明顯緩解，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上肢DF 治療后的DASH評(píng)分為21.8±12.3，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于DF發(fā)生于髖部和大腿的患者治療后的屈髖度數(shù)為111.3°±16.2°，后伸度數(shù)為11.9°±4.3°，外展度數(shù)為33.1°±8.5°，內(nèi)收度數(shù)為27.9°±4.3°，較治療前均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。所有髖關(guān)節(jié)DF患者治療后VAS評(píng)分為2.0±1.6，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于本研究納入的2 例膝關(guān)節(jié)受累DF，治療后膝關(guān)節(jié)的屈伸度數(shù)分別為120°（治療前為80°）和100°（治療前為70°），VAS 評(píng)分分別為3 分（治療前為5 分）和2 分（治療前為7 分）。HSS分別為68分（治療前為44分）和57分（治療前為38分），見(jiàn)表3。

表2 治療前后的關(guān)節(jié)活動(dòng)度對(duì)比

表3 治療前后四肢功能的對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足綜合征14例（37.8%），其中1 級(jí)9 例（24.3%），2 級(jí)5 例（13.5%），3～4 級(jí)2 例（5.4%）。2 例3～4 級(jí)患者因足部皮膚蛻皮嚴(yán)重影響行走，經(jīng)藥物減量（減至125 mg/d）及對(duì)癥治療后癥狀明顯緩解。其次為胃腸道反應(yīng)11 例（29.7%），1 級(jí)8例（21.6%），2級(jí)3例（8.1%）。月經(jīng)紊亂8例（21.6%），1 級(jí)7 例（18.9%），2 級(jí)1 例（2.7%）?？谇粷? 例（18.9%），1級(jí)5例（13.5%），2級(jí)1例（2.7%），3～4級(jí)1例（2.7%）。此例3～4級(jí)患者因嚴(yán)重口腔潰瘍無(wú)法進(jìn)食，最終因無(wú)法耐受而終止治療。乏力6例（16.2%），均為1 級(jí)。其他不良反應(yīng)包括腹瀉、傷口愈合不良、蛋白尿、高血壓及白細(xì)胞減少等，均為1級(jí)或2級(jí)，經(jīng)服用益生菌、反復(fù)清潔換藥、口服降壓藥等對(duì)癥處理均得到有效控制，無(wú)需調(diào)整劑量（表4）。

表4 阿帕替尼治療后的不良反應(yīng) 例（%）

3 討論

DF是一種罕見(jiàn)的、局部侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生復(fù)發(fā)的交界性腫瘤。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性和進(jìn)展性DF，國(guó)內(nèi)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。近年來(lái)，隨著對(duì)DF 發(fā)病機(jī)制的深入研究，越多越多的靶向藥物被應(yīng)用于DF，并顯示出一定的療效。阿帕替尼的主要作用機(jī)制是高度選擇性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷VEGF結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［28］。

Penel 等［20］報(bào)道一項(xiàng)伊馬替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通過(guò)CT/MRI檢查盲法評(píng)估35例進(jìn)展或復(fù)發(fā)性DF中的療效，結(jié)果為1例（2.8%）CR，28例（80.0%）SD，3例（8.6%）PR 和3 例（8.6%）PD。中位PFS 為25 個(gè)月，ORR和DCR分別為11.4%和91.4%。Chugh等［19］的研究表明，51 例DF 患者中，伊馬替尼獲得了43 例SD（84%），5 例PD（9.8%），其中3 例患者未評(píng)估。Gounder等［22］進(jìn)行一項(xiàng)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了87例進(jìn)展、有癥狀或復(fù)發(fā)性DF 患者接受索拉非尼（50例）或安慰劑（37例）的療效。在索拉非尼組中，CR 1例，PR 15 例。ORR 和DCR 分別為33%和91.4%。本研究結(jié)果顯示37例DF患者的ORR為45.9%，DCR為94.6%，1年P(guān)FS率為94.6%，與Gounder等［22］的報(bào)道基本相符，提示阿帕替尼在DF 治療中有著確切的療效。伊馬替尼相關(guān)分子實(shí)驗(yàn)表明，伊馬替尼很可能通過(guò)抑制PDGFRβ 受體發(fā)揮療效［19，34］。而阿帕替尼的作用靶點(diǎn)中不僅包含PDGFRβ受體，其作用靶點(diǎn)較伊馬替尼更為廣泛［28］。因此，本研究推測(cè)此為采用阿帕替尼治療較伊馬替尼PR患者更多、ORR更高的原因。

本研究首次提出將患者的肢體功能評(píng)價(jià)納入DF的整體療效評(píng)價(jià)中，一方面對(duì)受累關(guān)節(jié)治療前后的ROM以及VAS評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比，另一方面是分別對(duì)上肢關(guān)節(jié)（肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)）、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的功能進(jìn)行量化評(píng)分［35-36］。研究發(fā)現(xiàn)上肢DF治療后的DASH評(píng)分明顯優(yōu)于治療前（21.8vs.42.5，P＜0.05）。大腿及髖部DF治療后的Harris評(píng)分也從差轉(zhuǎn)變?yōu)樯锌桑?2.9vs.59.3）。上述結(jié)果分別與治療前后上肢（4.0vs.2.25）以及大腿、髖部（4.9vs.2.0）的VAS評(píng)分改變趨勢(shì)一致，提示患肢癥狀的改善與疼痛的緩解是相關(guān)的。本研究中，9例上肢關(guān)節(jié)受累的患者中有6例DASH評(píng)分有明顯改善，7例髖關(guān)節(jié)受累的患者中有5例Harris評(píng)分等級(jí)由差提高至尚可，推測(cè)是由于DF周?chē)植贾罅康哪z原基質(zhì)，而阿帕替尼主要作用于腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞，雖然瘤體大小無(wú)明顯變化，但腫瘤質(zhì)地變軟，因此改善了相應(yīng)的肢體功能［37］。

在安全性方面，由于DF為交界性腫瘤，用藥的目前主要是緩解患者臨床癥狀和防止腫瘤進(jìn)展，因此不同于其他惡性腫瘤，本研究將阿帕替尼的初始劑量定為250 mg/d，在盡量減少不良反應(yīng)的同時(shí)保證療效［38-39］。阿帕替尼相較于其他TKI 藥物具有更短的半衰期（＜10 h），因此不良反應(yīng)發(fā)生率更低［28］。本研究中主要的不良反應(yīng)為手足綜合征，盡管其中2 例（5.4%）患者達(dá)3級(jí)不良反應(yīng)，但通過(guò)暫時(shí)的停藥和停藥后減量均達(dá)到有效的控制。僅有1 例（2.7%）患者因口腔潰瘍4 級(jí)無(wú)法耐受而停藥。其他不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、口腔潰瘍、腹瀉、高血壓、蛋白尿等。而在Penel等［20］開(kāi)展的伊馬替尼研究中，5例（12.5%）患者因伴有肌痛和肌溶解的瘙癢性皮炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)終止治療。在先前索拉非尼的報(bào)道中，與索拉非尼相關(guān)的4級(jí)事件包括血小板減少癥（2%）和貧血（2%），并且1 例患者死于與疾病相關(guān)的腸穿孔［22］。而在Szucs 等［23］的報(bào)道中，帕唑帕尼治療中有1 例患者出現(xiàn)無(wú)法控制的不良反應(yīng)（3 級(jí)高血壓），導(dǎo)致早期治療中斷。上述研究表明阿帕替尼的不良反應(yīng)較輕，患者可耐受，安全性良好，相對(duì)于其他TKI藥物更易接受。

本研究尚存在著以下局限性：1）由于病例數(shù)量的限制，缺少對(duì)照研究；2）單中心研究，需進(jìn)一步聯(lián)合多中心臨床試驗(yàn)；3）平均隨訪時(shí)間較短；4）阿帕替尼作為多靶點(diǎn)TKI，作用于DF 的具體機(jī)制需進(jìn)一步探明。

綜上所述，阿帕替尼對(duì)于進(jìn)展性和復(fù)發(fā)DF 有一定的療效，且不良反應(yīng)較輕，多可耐受或通過(guò)藥物控制，但由于本研究樣本量小，尚需進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。