夏洋 周吉林 黃永健 鄒茜 陶黎明

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)可導(dǎo)致黃斑區(qū)缺血、水腫，誘發(fā)導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降的視網(wǎng)膜新生血管。過(guò)去，視網(wǎng)膜激光光凝為其主要治療方法，但該方法對(duì)提高視力的效果有限，并且激光在一定程度上可能損傷視網(wǎng)膜[1]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫(ME)效果良好，目前已成為新的一線治療方案[2]。然而，臨床上部分患者治療后出現(xiàn)ME復(fù)發(fā)、頑固性ME，或水腫消退但視力不提高等情況。目前影響患者最終視力的具體因素尚未完全清楚。新一代的光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)在評(píng)估眼底血管，尤其是黃斑區(qū)血管形態(tài)方面優(yōu)于傳統(tǒng)眼底血管造影[3]。因此，本研究主要觀察并評(píng)估康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療BRVO繼發(fā)ME患者黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)和視網(wǎng)膜形態(tài)變化情況，并初步探討其與遠(yuǎn)期視力預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性病例分析。將2019年1月至2020年1月在常州市第三人民醫(yī)院眼科中心檢查確診的缺血型BRVO繼發(fā)ME(BRVO-ME)患者30例30眼納入本研究，其中男18例18眼、女12例12眼，均為單眼發(fā)??；年齡 47～67(56.50±5.89)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)灌注區(qū)面積超過(guò)5個(gè)視盤(pán)直徑；(2)血壓<140/90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，無(wú)全身基礎(chǔ)疾??；(3)病程<3個(gè)月；(4)所有患者均知情并簽署同意書(shū)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾經(jīng)接受過(guò)ME治療者；(2)有青光眼潛在誘發(fā)因素者；(3)繼發(fā)于其他疾病的ME患者；(4)除BRVO外有其他眼部疾病者；(5)有藥物過(guò)敏史，不能行熒光素眼底血管造影(FFA)檢查者；(6)有眼部外傷史者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，并遵循赫爾辛基宣言。

1.2 治療方案及方法本研究采用 1+PRN(按需注射)的治療方案。是否再次治療由隨訪情況決定。再次治療指征：BCVA降低≥2行或CMT增厚≥100 μm。兩次治療時(shí)間至少間隔4周。玻璃體內(nèi)注射流程：1 mL注射器抽取10 g·L-1康柏西普0.05 mL(含康柏西普0.5 mg)，于角膜緣后3.5 mm處垂直注入，完成后指測(cè)眼壓，涂抗生素眼膏包扎術(shù)眼。玻璃體內(nèi)注射藥物后1周行激光光凝治療。采用美國(guó)科醫(yī)人公司多波長(zhǎng)激光機(jī)對(duì)造影顯示的無(wú)灌注區(qū)進(jìn)行象限性光凝。每次光凝時(shí)間間隔1周。激光參數(shù)：光斑直徑50 μm，曝光時(shí)間0.2 s，光斑反應(yīng)Ⅱ級(jí)，光凝斑間距約1個(gè)光斑直徑，單次范圍≤1/4個(gè)象限。治療后給予抗生素眼液滴眼，每天4次，連續(xù)3 d。視網(wǎng)膜局部出血無(wú)法光凝者，待出血吸收后進(jìn)行補(bǔ)充光凝。

1.3 方法所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、FFA、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和OCTA檢查，視力采用logMAR記錄統(tǒng)計(jì)；眼底彩色照相采用英國(guó)Daytona免散瞳超廣角眼底照相機(jī)；FFA檢查采用德國(guó)Heidelberg公司Spectralis HRA。每眼每個(gè)參數(shù)均測(cè)量3次取平均值用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療后平均隨訪9個(gè)月。將隨訪6個(gè)月后的BCVA定義為遠(yuǎn)期視力。觀察遠(yuǎn)期視力與基線視力、黃斑中心凹厚度(CMT)和OCTA檢查各參數(shù)的相關(guān)性；其中，觀察指標(biāo)降低值=治療后觀察值-治療前觀察值。同時(shí)評(píng)估藥物的眼部或全身不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 OCTA檢查方法以靜脈阻塞側(cè)定義為受累側(cè)。采用美國(guó)Zeiss公司的AngioPlex Cirrus HD-OCT 5000型OCTA儀對(duì)患眼進(jìn)行OCTA檢查。光源波長(zhǎng)840 nm，頻寬45 nm，A掃描為每秒68 000次。選擇以黃斑為中心的3 mm×3 mm區(qū)域進(jìn)行掃描，包含300×350條B掃描線。單次OCTA圖像進(jìn)行4次掃描，以去除眼球運(yùn)動(dòng)偽跡。圖像信號(hào)強(qiáng)度>6，設(shè)備自帶軟件自動(dòng)識(shí)別擬定區(qū)域并測(cè)量淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)(SCP)血流密度、黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)域(FAZ)面積和周長(zhǎng)，并測(cè)量CMT。

2 結(jié)果

2.1 治療前后不同時(shí)間患眼各項(xiàng)指標(biāo)比較治療前后不同時(shí)間患眼各項(xiàng)指標(biāo)比較見(jiàn)表1，結(jié)果顯示：治療后1個(gè)月，患眼SCP血流密度較治療前降低(1.92±3.04)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.458，P=0.002)；CMT較治療前下降(279.13±121.44)μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.589，P=0.000)；BCVA較治療前下降(0.51±0.52)logMAR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.323，P=0.000)。治療后6個(gè)月，患眼BCVA較治療前明顯好轉(zhuǎn)，CMT下降顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.917、11.334，均為P=0.000)；SCP血流密度降低，但與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.726，P>0.05)；FAZ面積和周長(zhǎng)較治療前增加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.554、-6.394，均為P<0.05)。

BRVO-ME患眼注藥次數(shù)為(2.40±0.89)次。隨訪期間未出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥以及眼部或全身藥物不良反應(yīng)情況。

表1 治療前及治療后不同時(shí)間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2 遠(yuǎn)期視力與各因素的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，遠(yuǎn)期BCVA與治療前BCVA、治療后1個(gè)月BCVA下降值和治療后1個(gè)月CMT降低值均呈正相關(guān)(r=0.584、0.363、0.539,均為P<0.05),與治療后1個(gè)月SCP血流密度下降值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.370,P<0.05)(見(jiàn)圖1)。與年齡及治療前的FAZ面積、FAZ周長(zhǎng)、SCP血流密度、CMT均無(wú)相關(guān)性(r=-0.221、0.074、0.284、0.088、0.261，均為P>0.05)。

圖1 各影響因素與遠(yuǎn)期視力的相關(guān)性分析結(jié)果 A：治療前BCVA與治療后6個(gè)月BCVA的相關(guān)性分析；B、C、D：治療后1個(gè)月CMT下降值、治療后1個(gè)月SCP血流密度下降值、治療后1個(gè)月BCVA下降值與治療后6個(gè)月BCVA的相關(guān)性分析。

3 討論

在BRVO-ME患者中，黃斑區(qū)中心凹感光細(xì)胞損傷和黃斑缺血被認(rèn)為與視覺(jué)功能受損有關(guān)，ME被認(rèn)為是最常見(jiàn)的導(dǎo)致視力喪失的因素[4]。眾所周知，VEGF水平與BRVO患者的黃斑部病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]?？蛋匚髌諡槿嗽椿亟M融合蛋白，其可通過(guò)抑制VEGFA所有亞型，阻斷VEGFB及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，提高視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，從而達(dá)到臨床治療ME的效果[6]。但是，BRVO的病程較長(zhǎng)，部分患者會(huì)出現(xiàn)ME反復(fù)發(fā)作、頑固性ME，造成視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞損傷，嚴(yán)重影響視力，所以在臨床工作中我們需要找到快速評(píng)估BRVO-ME患者預(yù)后的指標(biāo)。因此，本研究中我們利用OCTA觀察并評(píng)估BRVO-ME患者抗VEGF藥物治療前后視網(wǎng)膜黃斑區(qū)微循環(huán)的變化。所納入患者均未合并其他眼底疾病，排除因其他眼底病變對(duì)檢查結(jié)果的干擾。

本研究結(jié)果顯示，抗VEGF藥物治療后，30例BRVO-ME患者M(jìn)E得到有效緩解，視力提高明顯，療效顯著。曾有學(xué)者認(rèn)為抗VEGF治療會(huì)降低視網(wǎng)膜黃斑區(qū)血流灌注[7]，但本研究結(jié)果顯示，SCP血流密度僅在治療后1個(gè)月有明顯下降，遠(yuǎn)期變化不顯著，表明抗VEGF藥物治療可能僅短期降低黃斑區(qū)SCP血流密度，而并不影響遠(yuǎn)期SCP血流密度。Fukami等[8]研究指出，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可引起視網(wǎng)膜短暫性血管收縮，并發(fā)現(xiàn)在靜脈阻塞患者視網(wǎng)膜血流成像中血流速度明顯降低，這可能解釋了本研究結(jié)果：在短期隨訪中，平均FAZ面積略有增加，而SCP血管密度略有降低。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，BRVO患者視網(wǎng)膜血流灌注情況與視力恢復(fù)有密切聯(lián)系[9]。本研究中對(duì)遠(yuǎn)期視力和相關(guān)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者遠(yuǎn)期視力與治療后1個(gè)月SCP血流密度下降程度呈負(fù)相關(guān)，而與基線時(shí)SCP血流密度無(wú)相關(guān)性。也就是說(shuō)，患者治療后1個(gè)月SCP血流下降程度越小，遠(yuǎn)期視力就越好，提示SCP血流密度改善對(duì)遠(yuǎn)期視力恢復(fù)有一定的預(yù)測(cè)意義。早期視網(wǎng)膜淺層血流灌注情況明顯改善的患者更可能在治療后獲得遠(yuǎn)期視力提升。同時(shí)本研究結(jié)果也顯示，患者術(shù)后早期視力提高與遠(yuǎn)期視力呈正相關(guān)。因此，我們通過(guò)觀察早期患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流灌注情況和視力提高水平，即可初步預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期視力預(yù)后。丁小燕等[10]通過(guò)將38例BRVO患者分成“視力恢復(fù)良好組”和“視力恢復(fù)不良組”進(jìn)行研究結(jié)果顯示，“視力恢復(fù)不良組”高達(dá)78.6%(11/14)的患者黃斑中央凹附近毛細(xì)血管拱環(huán)破壞，而在“視力恢復(fù)良好組”這一比例僅為45.8%(11/24)。此研究進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前黃斑區(qū)缺血是造成術(shù)后遠(yuǎn)期視力不佳的主要危險(xiǎn)因素。然而，既往有學(xué)者認(rèn)為，視網(wǎng)膜黃斑中心凹SCP血流密度與ME導(dǎo)致的血管移位有關(guān)，故存在SCP血流密度的恢復(fù)是由于黃斑持續(xù)水腫擠壓、聚集血管的可能[11]。因此，目前我們亟需大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步分析及預(yù)測(cè)可能引起視網(wǎng)膜黃斑中心凹SCP血流密度改變的影響因素。

從ME發(fā)生發(fā)展的機(jī)制上分析，被破壞的血-視網(wǎng)膜屏障是引起液體滲漏的主要原因。Müller細(xì)胞是細(xì)胞間質(zhì)中調(diào)控水和離子濃度的重要參與者[12]，細(xì)胞內(nèi)液及細(xì)胞外液積聚的速度超過(guò)Müller細(xì)胞清除能力時(shí)則會(huì)發(fā)生ME。因此，有些患者治療后ME迅速消退可能和自身血-視網(wǎng)膜屏障緊密連接功能并未完全破壞，滲漏比較輕微，而Müller細(xì)胞的泵功能良好有關(guān)。如果注射后視網(wǎng)膜厚度沒(méi)有明顯變化，則可能是因?yàn)檠?視網(wǎng)膜屏障的緊密連接破壞嚴(yán)重或Müller細(xì)胞遭到損傷，所以即使長(zhǎng)期治療，效果還是不佳。在本研究中，患者治療后1個(gè)月CMT降低值與遠(yuǎn)期視力呈正相關(guān)，結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。即ME早期消退越明顯，遠(yuǎn)期視力恢復(fù)越好。我們推測(cè)患者早期CMT的降低可能一定程度上反映了視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞的功能恢復(fù)，故治療后早期ME的消退情況對(duì)后續(xù)治療具有一定的指導(dǎo)意義。

另外，本研究隨訪中發(fā)現(xiàn)FAZ面積持續(xù)逐漸增大，考慮和抗VEGF藥物治療后SCP血流密度下降有關(guān)，但在本研究中抗VEGF藥物治療后SCP血流密度基本無(wú)改變，故我們猜測(cè)FAZ面積的增大可能和疾病進(jìn)展有關(guān)。黃斑區(qū)血流灌注隨病程進(jìn)展減少的趨勢(shì)可能是視網(wǎng)膜靜脈阻塞從非缺血型到缺血型轉(zhuǎn)變的特征[14]。Campochiaro等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，每個(gè)月注射抗VEGF藥物只能延緩VEGF的釋放，但遠(yuǎn)期不能阻止這一進(jìn)程。年齡被認(rèn)為是視網(wǎng)膜靜脈阻塞的危險(xiǎn)因素之一[16]。本研究中，我們并未發(fā)現(xiàn)年齡與遠(yuǎn)期視力預(yù)后之間的關(guān)系，這可能與樣本量偏小、對(duì)入選樣本的年齡沒(méi)有進(jìn)行分段有關(guān)。

綜上所述，術(shù)前存在的黃斑血流灌注不足是導(dǎo)致BRVO-ME治療后視力恢復(fù)不佳的重要影響因素。術(shù)后早期視網(wǎng)膜SCP血流密度下降幅度低、視力提高快、ME消退的患者遠(yuǎn)期視力改善明顯。因此，我們推薦對(duì)BRVO-ME進(jìn)行早期積極的抗VEGF治療，并對(duì)黃斑缺血、水腫情況等進(jìn)行分析。為避免由于病情反復(fù)造成視力不可逆性損傷，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，我們建議在臨床中對(duì)于頑固性ME，眼科醫(yī)師應(yīng)盡早調(diào)整治療方案。本研究為回顧性分析，存在樣本量小、隨訪時(shí)間短和缺乏視網(wǎng)膜深層血流密度等觀察指標(biāo)的不足，有待多中心、大樣本的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。