姚 菲， 張林杉， 陸志強(qiáng)， 李小英， 李曉牧*

1. 福州市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，福州 350000 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200032

垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是由于垂體柄纖細(xì)或缺如合并垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送到垂體導(dǎo)致的一種或多種垂體激素缺乏的臨床癥候群[1]，由Fujisawa等[2]于1987年首次報(bào)道。PSIS臨床罕見，確切的發(fā)病率尚不清楚，有研究[3]表明，其在生長激素缺乏的兒童中患病率約為7.8%。本研究回顧性分析17例PSIS，總結(jié)其臨床特征，以提高臨床醫(yī)生對此疾病的認(rèn)識及減少臨床誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月至2019年3月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的PSIS患者17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查確診為PSIS；排除標(biāo)準(zhǔn)：染色體異常或慢性系統(tǒng)性疾病。收集患者的一般資料，包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查等。其中男性14例，女性3例，年齡17～39歲。

1.2 PSIS診斷標(biāo)準(zhǔn) 以生長發(fā)育遲緩或性發(fā)育遲緩為主要表現(xiàn)，有一種或多種垂體激素缺乏，垂體影像學(xué)提示垂體柄纖細(xì)或缺如，合并垂體后葉異位。身材矮小定義為身高低于同性別、同年齡平均身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差或處于第3百分位數(shù)以下。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及垂體功能評估

1.3.1 下丘腦-垂體-性腺軸 采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清促黃體素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、泌乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮、睪酮。進(jìn)行促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)興奮試驗(yàn)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)興奮試驗(yàn)。性腺軸評估：男性睪酮<9.9 nmol/L(參考值9.9～27.8 nmol/L)，女性E2<45.4 pmol/L(卵泡期參考值45.4～85.4 pmol/L)，或GnRH興奮試驗(yàn)LH峰值/基線<5，F(xiàn)SH峰值/基線<2，且LH峰值<4 U/L，認(rèn)為垂體-性腺軸功能低下。HCG興奮試驗(yàn)：睪酮峰值/基線<3，認(rèn)為睪丸功能低下；睪酮≥3.47 nmol/L，提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞；睪酮≥10.41 nmol/L，提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。PRL參考值為131～647 mU/L。PRL>647 mU/L，認(rèn)為是高泌乳素血癥；PRL<131 mU/L，認(rèn)為是PRL降低。

1.3.2 下丘腦-垂體-生長激素軸 采用化學(xué)發(fā)光法測定血清生長激素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)。IGF-1<55 ng/mL為生長激素缺乏，行生長激素激發(fā)試驗(yàn)(胰島素低血糖興奮試驗(yàn)或精氨酸試驗(yàn))，生長激素峰值<5 ng/mL為完全性生長激素缺乏，生長激素在5～10 ng/mL為部分性生長激素缺乏。

1.3.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)。行甲狀腺彩超檢查，甲狀腺功能低下定義為FT4<12 pmol/L(正常值12～22 pmol/L)。甲狀腺激素替代治療達(dá)標(biāo)定義為FT4大于參考范圍中位值17 pmol/L。

1.3.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸 測定促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)-皮質(zhì)醇節(jié)律，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測8：00的血漿皮質(zhì)醇、ACTH。8：00皮質(zhì)醇<83 nmol/L或胰島素低血糖興奮試驗(yàn)皮質(zhì)醇峰值<550 nmol/L為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)功能減退。

1.3.5 垂體后葉功能 尿比重小于1.005患者行禁水加壓試驗(yàn)，禁水后尿滲透壓上升不明顯，皮下注射垂體后葉素5 U后，尿滲透壓迅速上升，超過50%為完全性中樞性尿崩癥，禁水后尿有一定程度濃縮，注射垂體后葉素后尿滲透壓上升幅度達(dá)10%但不足50%者為部分性中樞性尿崩癥。

1.4 影像學(xué)檢查 行垂體磁共振(MRI)平掃+增強(qiáng)，評估垂體前葉厚度、垂體后葉位置、垂體柄形態(tài)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果(表1)顯示：17例患者中，男性14例(82.45%)，女性3例(17.65%)，起病年齡(8.12±3.31)歲，病程(18.59±6.87)年，我院初診年齡(26.71±6.32)歲。男性平均身高(1.60±0.11)m，女性平均身高(1.42±0.12)m。17例中，身材矮小者10例(58.82%)。7例身高正?；颊咧杏?例無生長激素應(yīng)用史。3例女性患者均無陰毛、腋毛生長，乳腺稍有發(fā)育，無月經(jīng)來潮；14例男性患者無青春期發(fā)育，睪丸偏小，1例為隱睪。

表1 17例PSIS患者的一般資料分析

2.2 臨床特征分析 17例患者均存在下丘腦垂體軸激素分泌異常，其中性腺功能減退17例(100.00%)、生長激素缺乏16例(94.12%)、腎上腺皮質(zhì)功能減退14例(82.35%)、甲狀腺功能減退17例(100.00%)、高PRL血癥5例(29.41%)、中樞性尿崩癥1例(5.88%)。僅合并3種垂體前葉激素異?；颊?例(17.65%)，合并4種垂體前葉激素異?；颊?0例(58.82%)，合并5種垂體前葉激素異常4例(23.53%)。

2.2.1 下丘腦-垂體-性腺軸功能 結(jié)果(表2)顯示：17例患者的GnRH興奮試驗(yàn)結(jié)果均呈低平曲線，F(xiàn)SH和LH無反應(yīng)或低弱反應(yīng)。FSH基礎(chǔ)值(0.53±0.24)mU/mL，F(xiàn)SH峰值(1.20±0.88)mU/mL，LH基礎(chǔ)值0.10(0.10，0.10)mU/mL，LH峰值0.30(0.12，0.68)mU/mL。7例男性行HCG興奮試驗(yàn)，3例患者可部分激發(fā)，4例提示睪丸功能低下。睪酮基礎(chǔ)值除1例為0.090 nmol/L外，其余6例均低于正常檢出下限(0.087 nmol/L)，睪酮峰值0.200(0.087，3.000)nmol/L。女性E2水平均低于正常檢出下限(18.35 pmol/L)。PRL水平為(419.38±251.00)mU/L。其中，5例男性存在高PRL血癥，1例男性PRL降低。

表2 17例PSIS患者的臨床特征分析

2.2.2 下丘腦-垂體-生長激素軸功能 生長激素基線值為0.05(0.05，0.10)ng/mL，IGF-1為(29.55±5.66)ng/mL，IGFBP值為(1.78±0.68)μg/mL。其中，16例患者表現(xiàn)為生長激素缺乏，9例患者行胰島素低血糖興奮試驗(yàn)和/或精氨酸試驗(yàn)，生長激素均不能被激發(fā)；余7例患者既往已行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，不能被激發(fā)，且IGF-1水平低下。1例患者無生長激素缺乏證據(jù)。

2.2.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能 17例患者FT4平均值(8.84±3.77)pmol/L，15例患者FT4值低于正常參考值下限，其中5例患者曾使用左甲狀腺素鈉片治療。另外2例FT4值處于正常范圍，曾診斷甲狀腺功能減退并行甲狀腺激素替代治療，故全部患者存在甲狀腺功能減退。5例(29.42%)TSH低于正常參考值下限，TSH水平正?；蚋哂谡⒖贾瞪舷薷?例(35.29%)。

2.2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能 17例患者8：00 ACTH平均值為(15.77±7.01)pg/mL，皮質(zhì)醇平均值為(110.20±102.70)nmol/L。9例患者行胰島素低血糖興奮試驗(yàn)，皮質(zhì)醇峰值平均(314.02±274.90)nmol/L，其中2例可激發(fā)(皮質(zhì)醇峰值≥550 nmol/L)。15例(88.23%)診斷為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。

2.2.5 垂體后葉功能 17例患者中，2例尿比重小于1.005，行禁水加壓試驗(yàn)，1例為完全性中樞性尿崩癥，1例正常。

2.2.6 影像學(xué)表現(xiàn) 垂體MRI結(jié)果(圖1)顯示：17例患者垂體前葉平均高度為(2.48±1.22)mm，垂體柄纖細(xì)4例，垂體柄缺如13例。15例垂體后葉異位于視交叉漏斗部。2例垂體后葉高信號未顯示。

垂體前葉高度減小(粗箭頭)，垂體后葉高信號位于漏斗部(細(xì)箭頭)，垂體柄缺如圖1 PSIS典型病例垂體矢狀位(A)和冠狀位(B)MRI圖像

3 討 論

1987年，國外首次報(bào)道PSIS[2]，此病易被誤診為垂體性侏儒癥、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退。隨著影像學(xué)的發(fā)展及對疾病認(rèn)識的加深，PSIS的檢出率逐漸升高。PSIS臨床和影像學(xué)表現(xiàn)多樣，以生長發(fā)育遲緩、性發(fā)育遲緩就診的患者，需注意鑒別診斷該疾病。

本研究中，17例PSIS患者的男女比例為4.6∶1，平均發(fā)病年齡為8.12歲。患者均合并至少3種激素異常，比例(100%，17/17)略高于韓白玉等[4]的92%(105/114)。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，10例年齡小于11歲的兒童中，僅30%存在3種激素缺乏，而在10例17歲以上的患者中，沒有單獨(dú)的生長激素缺乏, 100%合并3種及以上激素缺乏，說明多激素缺乏癥狀較多，與患者年齡增長有關(guān)，呈進(jìn)展性。此外，Wang等[6]的研究表明，垂體柄的可見程度可能提示PSIS的嚴(yán)重程度。之前的研究[7-8]中發(fā)現(xiàn)，所有患者均可診斷甲狀腺功能減退，TSH高于正常水平的占35.29%，TSH正常占35.29%，TSH低于正常水平占29.42%。TSH值升高的原因可能是甲狀腺激素的反饋抑制作用減弱，使垂體TSH細(xì)胞分泌了無生物學(xué)活性的TSH。17例甲狀腺功能減退患者中，僅有7例曾接受替代治療。其中2例患者合并腎上腺皮質(zhì)功能減退，未使用糖皮質(zhì)激素替代。因此，對于初次評估無腎上腺皮質(zhì)功能減退的甲狀腺功能減退患者，治療后也應(yīng)注意定期評估垂體-腎上腺軸功能。

本研究中，88.23%患者因性發(fā)育不良就診，100%患者性腺功能低下，94.12%患者生長激素缺乏，58.82%身材矮小，4例患者未曾使用生長激素治療而身高達(dá)正常范圍。另一項(xiàng)研究[9]也表明，即使生長激素缺乏，在沒有任何治療史的患者中，1/4患者身高在正常范圍，PSIS患者的身高差異可能是由于多種激素缺乏，尤其是睪酮、E2不足，導(dǎo)致骨骺延遲閉合。另外，低水平的IGFBP可能在IGF-1水平較低的情況下，維持正常的游離IGF-1濃度，從而促進(jìn)正常生長[10]。

本研究的16例生長激素缺乏患者中，9例經(jīng)過較長病程，未能得到及時(shí)的診斷和治療，可能錯過了最佳治療時(shí)間。10例使用性激素替代治療患者，仍有第二性征發(fā)育不良或遲緩表現(xiàn)，治療效果欠佳，需重新制訂性激素替代方案。多項(xiàng)研究[11-13]表明，單一的生長激素缺乏的患兒，隨著病情的進(jìn)展，可能會逐漸出現(xiàn)其他垂體激素缺乏，第一次診斷激素缺乏和最后一次診斷激素缺乏平均相差(9.6±7.4)年，故評估垂體影像學(xué)及多次隨訪垂體前葉功能顯得尤為重要。

即使存在垂體后葉異位，PSIS患者中鮮有尿崩癥發(fā)生[4,9]，這可能是由于垂體柄近端殘余的神經(jīng)組織形成異位的后葉，儲存和釋放抗利尿激素。功能類似正常的后葉，當(dāng)垂體柄中斷部位靠近腦垂體時(shí)，異位后葉發(fā)育良好，當(dāng)中斷部位靠近下丘腦時(shí)，異位后葉發(fā)育不良[14]。但在PSIS患者中也有尿崩癥的報(bào)道，尹倩倩等[15]的研究中，21例患者中2例(9.5%)有尿崩癥，Céline等[11]研究中3例(4%)有尿崩癥，而本研究中17例患者中有1例(5.88%)尿崩癥，且該患者垂體后葉高信號未顯示，而另1例垂體后葉高信號未顯示者無尿崩癥。然而在一項(xiàng)關(guān)于79例中樞性尿崩癥兒童的病因研究[16]中，有33例診斷為PSIS，比例高達(dá)41.7%，這也說明了對PSIS患者垂體后葉功能檢查的重要性。

PSIS的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，既往認(rèn)為圍生期事件，尤其是臀位分娩，導(dǎo)致圍生期垂體損傷引起機(jī)械性垂體柄斷裂或缺血。某些基因的突變，可能是垂體發(fā)育異常的原因，從而導(dǎo)致圍生期事件發(fā)生[1,17]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，PSIS男性患者明顯多于女性，所有患者就診時(shí)合并3種以上垂體前葉激素異常，但垂體后葉功能異常少見。對于生長發(fā)育障礙及性腺發(fā)育異常患者常規(guī)行垂體影像學(xué)檢查可減少誤診、漏診。PSIS患者應(yīng)定期隨訪，評估垂體前葉和后葉功能，這有助于及時(shí)診斷、治療，利于癥狀改善。