附錄1結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診治流程

圖1 結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷

圖2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防

圖3 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的治療(轉(zhuǎn)移灶可切除)

圖4 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的治療(轉(zhuǎn)移灶不能切除)

圖5 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移的治療

圖6 不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療

附錄2推薦級別的分類

推薦分級證據(jù)水平證據(jù)A1aRCTs的系統(tǒng)綜述1b單項RCT(95%CI較窄)1c全或無,必須滿足以下要求①傳統(tǒng)方法治療后全部致殘或治療失敗,而新方法治療后,部分患者存活或治愈②傳統(tǒng)方法治療后許多患者死亡或治療失敗,新方法治療后,無死亡及治療失敗B2a隊列研究的系統(tǒng)綜述2b單項隊列研究(包括質(zhì)量較差的RCT,如隨訪率小于80%)2c結(jié)局研究3a病例對照研究的系統(tǒng)綜述3b單項病例對照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究D5沒有分析評價的專家意見

附錄3 結(jié)直腸癌分期

美國癌癥聯(lián)合委員會 (AJCC)結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)(第8版,2017年)原發(fā)腫瘤 (T) Tx原發(fā)腫瘤無法評估 T0無原發(fā)腫瘤 Tis原位癌:黏膜內(nèi)癌(侵犯黏膜固有層) T1腫瘤侵犯黏膜下層 T2腫瘤侵犯固有肌層 T3腫瘤穿透固有肌層抵達(dá)漿膜下,或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織 T4a腫瘤穿透至臟層腹膜(包括腫瘤所致腸道嚴(yán)重穿孔、腫瘤經(jīng)炎癥區(qū)域持續(xù)浸潤到達(dá)臟層腹膜表面) T4b腫瘤與鄰近器官或組織結(jié)構(gòu)粘連,或直接侵犯其他器官或組織區(qū)域淋巴結(jié) (N) Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評估 N0區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移 N11～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (淋巴結(jié)中的腫瘤最大徑≥0.2 mm),或存在癌結(jié)節(jié)而淋巴結(jié)陰性 N1a1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1b2～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1c無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但腫瘤在漿膜下、腸系膜或無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁或直腸系膜組織中種植 N24枚或4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a4～6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2b7枚或更多的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (M) M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1a轉(zhuǎn)移局限在單個器官或部位(如肝臟、肺、卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),無腹膜轉(zhuǎn)移 M1b轉(zhuǎn)移超過1個器官或部位,無腹膜轉(zhuǎn)移 M1c轉(zhuǎn)移至腹膜表面,伴或不伴其他器官或部位轉(zhuǎn)移分期分組 分期TNMDukes分期MAC 0TisN0M0—— ⅠT1N0M0AA T2N0M0AB1 ⅡAT3N0M0BB2 ⅡBT4aN0M0BB2 ⅡCT4bN0M0BB3 ⅢAT1～2N1/N1cM0CC1 T1N2aM0CC1 ⅢBT3～4aN1/N1cM0CC2 T2～3N2aM0CC1/C2T1～2N2bM0CC1 ⅢCT4aN2aM0CC2 T3～4aN2bM0CC2T4bN1～2M0CC3 ⅣA任何T任何NM1a—— ⅣB任何T任何NM1b—— ⅣC任何T任何NM1c——組織學(xué)分級 (G) Gx分化程度不能被評估 G1高度分化 G2中度分化 G3低度分化 G4未分化

附錄4臨床危險評分(CRS)

CRS包括以下5項參數(shù)，每符合1項計1分(0～2分為CRS低評分，3～5分為CRS高評分)：(1)原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性；(2)同時性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時間<12個月；(3)肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1；(4)術(shù)前CEA>200 ng/mL；(5)轉(zhuǎn)移腫瘤最大徑>5 cm。

附錄5分子靶向藥物簡介

在無法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實安全有效[305-307]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用[308-311]。目前中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物有如下幾種。

(1)西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果[312-316]。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效[317-319]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)[315,320-323]。

目前認(rèn)為可以與西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[217,312,324]，不建議將其與CapeOX或5-FU注射方案聯(lián)用[323]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[325]。約3%的患者在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。

含西妥昔單抗的方案：①西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2靜脈滴注，時間為120 min；然后每周250 mg/m2，時間為120 min，聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX；②西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2靜脈滴注，時間為120 min，然后每2周500 mg/m2，時間為120 min，聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX。

(2)貝伐珠單抗

貝伐珠單抗為人源VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果[326-329]。貝伐珠單抗在腫瘤進展后二線治療中的療效也得到證實[329-333](3b類證據(jù)，B級推薦)。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進行手術(shù)，建議手術(shù)時機選擇在最后1次貝伐珠單抗使用后的6～8周[186,334-336]。

含貝伐珠單抗的方案：①貝伐珠單抗5 mg/kg 靜脈滴注，每2周重復(fù)，聯(lián)合5-FU或FOLFOX或FOLFIRI；②貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注，每3周重復(fù)，聯(lián)合CapeOX。

(3)瑞戈非尼

瑞戈非尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以阻斷數(shù)個促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，初始化療進展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[337]，但仍需更多的臨床研究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。

目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[255,338]。

瑞戈非尼用法：160 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重復(fù)。

(4)呋喹替尼

呋喹替尼也是一種口服TKI，高度選擇性抑制VEGFR (1、2、3)3種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究[256]發(fā)現(xiàn)，對于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存期，且安全性良好，不良反應(yīng)可控。呋喹替尼常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。

目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

呋喹替尼用法：5 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重復(fù)。

附錄6化療方案

5-FU/LV

(1)LV 500 mg/m2靜脈滴注2 h，每周1次，共6次；5-FU 500 mg/m2在LV滴注開始1 h后靜脈注射，每周1次，共6次。

(2)5-FU 370～400 mg/m2+LV 400 mg/m2每日1次，共5次，每28天重復(fù)。

卡培他濱

1 250 mg/m2每日2次口服，第1～14天，每3周重復(fù)。

FOLFOX

mFOLFOX6

奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；LV 400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，第1天，然后按1 200 mg·m-2·d-1持續(xù)滴注2 d(總量 2 400 mg/m2，總時長46～48 h) 。每2周重復(fù)。

CapeOX

奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，持續(xù)14 d。每3周重復(fù)。

FOLFIRI

(1)伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2與伊立替康同時滴注，持續(xù)時間相同，第1天和第2天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，然后按600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，第1天和第2天。每2周重復(fù)。

(2)伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2與伊立替康同時滴注，持續(xù)時間相同，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1持續(xù)靜脈滴注2 d(總量 2 400 mg/m2，總時長46～48 h)。每2周重復(fù)。

mXELIRI

伊立替康200 mg/m2，第1天；卡培他濱800 mg/m2，每日2次，持續(xù)14 d。每3周重復(fù)

FOLFOXIRI

伊立替康150 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2，LV 400 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-FU 2 400 mg/m2持續(xù)滴注48 h，第1天開始。每2周重復(fù)。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102) 35 mg/m2(單次不超過80 mg)口服，每日2次，第1～5天和第8～12天，每28 d重復(fù)。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一種新型口服核苷類復(fù)方制劑。其中，曲氟尿苷能干擾癌細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖；替匹嘧啶能抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究[257]和TERRA研究[257-258]均顯示TAS-102可降低疾病進展風(fēng)險和死亡風(fēng)險。該藥常見的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

雷替曲塞

雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注，每3周重復(fù)。

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，能特異性抑制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。目前已批準(zhǔn)，當(dāng)患者無法接受聯(lián)合化療時，將雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者。其主要導(dǎo)致胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能相關(guān)不良反應(yīng)。

附錄7PD-1單抗免疫治療

帕博利珠單抗 2 mg/kg，第1天，每3周重復(fù)。

納武單抗 3 mg/kg，第1天，每2周重復(fù)。

特瑞普利單抗 3 mg/kg，第1天，每2周重復(fù)。

信迪利單抗 200 mg/次，第1天，每3周重復(fù)。

卡瑞普利單抗 200 mg/次，第1天，每2周重復(fù)。

附錄8直腸癌的聯(lián)合放化療

直腸癌放療劑量總量45～54 Gy，采用常規(guī)分割劑量(通常為35 d)，同時接受如下化療方案。

(1)不伴肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，每周5 d。

(2)伴有肝轉(zhuǎn)移：①奧沙利鉑每周60 mg/m2，共6周；5-FU 200 mg/m2，第1～40天。②伊立替康50 mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU 200 mg/m2，第1～33天。③奧沙利鉑每周第1天 60 mg/m2，卡培他濱650 mg/m2每日2次，第1～5天，共6周。

附錄9肝動脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療

奧沙利鉑 75 mg/m2，F(xiàn)UDR 650 mg/m2，絲裂霉素 8 mg/m2。

采用股動脈穿刺法(Seldinger法)，經(jīng)動脈導(dǎo)管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內(nèi)，注入1/2化療劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)，注入1/2劑量。