中國醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會精確放療學(xué)組，中國研究型醫(yī)院學(xué)會放射腫瘤學(xué)專業(yè)委員會肝癌學(xué)組，中國研究型醫(yī)院學(xué)會腫瘤放射生物與多模態(tài)診療專業(yè)委員會，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會精確放療分會肝癌學(xué)組

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，據(jù)報道，2015年我國原發(fā)性肝癌新發(fā)患者46.6萬例，死亡42.2萬例，超過世界原發(fā)性肝癌發(fā)病總例數(shù)的一半[1]。為此，很多肝癌治療相關(guān)學(xué)會都制訂了原發(fā)性肝癌(主要是肝細(xì)胞癌)的診治指南、共識或規(guī)范。原發(fā)性肝癌放射治療已經(jīng)得到這些學(xué)會的認(rèn)可，并寫入指南、共識或規(guī)范。本學(xué)組在2016年組織撰寫了《2016年原發(fā)性肝癌放射治療共識》，作為國內(nèi)首部原發(fā)性肝癌放療相關(guān)的共識，受到業(yè)內(nèi)的高度重視和好評，有效地規(guī)范了原發(fā)性肝癌的放射治療。此次根據(jù)臨床實際情況，結(jié)合近年來肝癌放療的最新研究進(jìn)展，尤其是隨機對照的高循證級別的研究，在2016年版的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新。

1 原發(fā)性肝癌放療概況

放射治療(簡稱放療)分為外放射治療(外放療)和內(nèi)放射治療(內(nèi)放療)。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線(光子或粒子束)，經(jīng)體外聚焦到體部腫瘤，從而破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到控制腫瘤的目的。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)肌體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)，使腫瘤受到來自內(nèi)部的射線照射，在我國常由介入科醫(yī)生操作。

原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC), 這兩種病理類型的放療處理原則不同：(1)肝細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，而ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較常見。肝細(xì)胞癌外放療通常無需行預(yù)防性淋巴引流區(qū)照射，而肝內(nèi)膽管癌外放療有時需考慮是否行照射淋巴引流區(qū)。(2)肝細(xì)胞癌動脈血供豐富，不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌接受肝動脈栓塞化療(介入治療)的效果好，而ICC動脈血供欠豐富，碘油栓塞效果欠佳，其介入治療對綜合治療的貢獻(xiàn)有限。(3)肝細(xì)胞癌較ICC常見，放療的臨床經(jīng)驗較多。因此，本共識分別論述這兩種不同病理類型的原發(fā)性肝癌。

2 共識形成過程

(1)共識的目的和適用群體：本共識的目的是讓從事肝癌診治的臨床醫(yī)生了解放療在肝癌綜合治療中的作用，清楚肝癌患者的疾病進(jìn)程中，哪個階段需要應(yīng)用放療。特別是讓從事放療的醫(yī)務(wù)工作者清楚肝癌放療的適應(yīng)證、放療實施過程的具體問題，從而使更多的肝癌患者能從放療及綜合治療中獲益。(2)文獻(xiàn)查找：本共識的引用文獻(xiàn)通過Medline搜索引擎，以MeSH Terms“hepatocellular carcinoma(HCC)”或“cholangiocarcinoma”，和“radiation therapy(RT)”或“radiotherapy”查閱至2019年12月的發(fā)表論文(包括在線發(fā)表)。 (3)循證級別：本共識采用循證醫(yī)學(xué)等級(表1)，將證據(jù)級別和推薦強度相結(jié)合，證據(jù)級別可信度從高到低分為A、B、C，推薦強度從強到弱分為1和2。推薦強度主要考慮證據(jù)的質(zhì)量、患者對治療效果的關(guān)注程度、治療方法的利弊和簡便程度、治療費用和資源獲取等[2]。

表1 循證級別和推薦強度

3 肝細(xì)胞癌

3.1 肝細(xì)胞癌的外放療

3.1.1 對不同病期的肝細(xì)胞癌都可以獲益

3.1.1.1 小肝癌的體部立體定向體部放療(SBRT) 肝內(nèi)腫瘤的立體定向放療主要針對小的肝細(xì)胞癌(小肝癌)。日本Sanuki等[3]報道185例直徑<5 cm的肝細(xì)胞癌接受立體定向放療，3年局部控制率和總體生存率分別為91%和70%。我國報道的5年總體生存率為64%[4]，與文獻(xiàn)報道的小肝癌外科手術(shù)切除或肝移植的生存情況相似[5]。美國報道224例不能手術(shù)的小肝癌，其中161例接受射頻消融，63例接受SBRT，結(jié)果顯示射頻消融和SBRT組的1、2年生存率分別是70%和74%、53%和46%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。近幾年，肝癌SBRT相關(guān)臨床研究結(jié)果均顯示了生存獲益，如2017年Su等[7]發(fā)表在InternationalJournalofRadiationOncology,BiologyPhysics上的研究，比較SBRT與手術(shù)切除對Ⅰa期肝細(xì)胞癌的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SBRT與手術(shù)切除患者的1、3、5年總生存率分別為100%、91.8%、74.3%與96.7%、89.3%、69.2%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而另外一項2020年發(fā)表在Hepatology上的研究則比較SBRT與射頻治療的生存差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SBRT與射頻治療的3年總生存率相似，分別為70.4%與 69.1%，但3年局部復(fù)發(fā)率分別為5.3%與12.9%，顯示了SBRT較射頻治療更具有優(yōu)勢[8]。

3.1.1.2 肝移植前的放療 符合肝移植適應(yīng)證的肝細(xì)胞癌患者，原位肝移植是最有效的治療手段。但由于肝臟供體數(shù)量有限，許多患者在較長的肝源等待過程中發(fā)生腫瘤進(jìn)展，從而喪失最佳的治療機會。因此，在肝源等待過程中的銜接治療就顯得非常重要。美國Rochester大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和密西根William Beaumont醫(yī)院報道18例移植前接受立體定向放療的肝細(xì)胞癌患者[9]，放療后中位肝源等待時間為6.3個月，其中12例患者成功接受肝切除或肝移植術(shù)；術(shù)后中位隨訪時間為19.6個月，患者均存活。關(guān)于肝癌肝移植前放療的報道還有很多[10-11]。一項意向性人群分析，比較了包括SBRT、經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)、射頻消融3種治療手段作為肝移植前的橋接治療的安全性和有效性，結(jié)果顯示SBRT與TACE和射頻消融比較，其安全性和有效性相似[12]。因此，SBRT是肝癌患者肝移植前肝源等待期間的一種安全有效的銜接治療，能夠在移植前縮小或控制腫瘤，提高生存獲益，應(yīng)受到更多重視。

3.1.1.3 與介入治療結(jié)合，作為鞏固或轉(zhuǎn)化治療 臨床研究證實，對局限于肝內(nèi)的不能切除的肝細(xì)胞癌病灶，如果TACE后碘油沉積不佳，結(jié)合外放療可以提高療效[13-15]。尤其是腫塊>5 cm的病灶，往往存有肝動脈與門靜脈的雙重血供，TACE即使將腫瘤的供血動脈完全栓塞，但門靜脈血供仍存在，不能完全阻斷肝內(nèi)腫瘤供血，致使腫瘤殘留，而殘留的腫瘤細(xì)胞則是日后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源。因此，TACE結(jié)合放療可以彌補單純TACE的不足，提高臨床療效。國內(nèi)Zeng等[13]回顧性研究顯示，TACE結(jié)合外放療與單純TACE比較，2年和3年生存率分別是42.3%和26.5%、24.0%和11.1%(P=0.026)，在TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合外放療明顯提高療效。韓國的研究同樣也顯示，TACE結(jié)合外放療與單純TACE比較，可以改善生存，2年生存率可以從單純TACE的14.3%提高到36.8%(P=0.001)[14]。綜合國內(nèi)外研究結(jié)果，TACE聯(lián)合外放療的肝細(xì)胞癌患者，3年生存率為24%～44.6%，3年生存率較單純TACE提高10%～28%[15]。一項發(fā)表于JAMAOncology的Meta分析中，Huo等[16]共收集25項臨床研究(其中11個為隨機臨床研究)的數(shù)據(jù)，共2577例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，比較單純介入和介入聯(lián)合放療的療效。結(jié)果顯示接受介入聯(lián)合放療的患者，其長期生存期更獲益，2、3、4、5年生存率的合并優(yōu)勢比(pooled odds ratios)分別是1.55、1.91、3.01、3.98，與單純介入治療比較，介入聯(lián)合外放療可以明顯提高總體生存率，尤其是遠(yuǎn)期生存率。

3.1.1.4 伴門靜脈/下腔靜脈癌栓接受外放療 伴有靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌患者預(yù)后很差，中位自然生存時間僅為3～4個月。肝細(xì)胞癌伴門靜脈和/或下腔靜脈癌栓的回顧性分析，比較同期接受與不接受放療患者的中位生存時間，中國報道為8.0個月和4.0個月[17]，日本報道為10.0個月和3.6個月[18]，韓國報道為11.7個月和4.7個月[19]，中國臺灣報道為7.0個月和3.9個月[20]。上述4項回顧性研究，單因素和多因素分析均支持放療可以顯著延長患者生存(P<0.01)。另有研究[21]顯示，對可手術(shù)切除的371例肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者，186例接受手術(shù)切除(手術(shù)組)，185例接受包括原發(fā)灶和靜脈癌栓的三維適形放療(放療組)，中位放療劑量為40 Gy(30～52 Gy)，兩組均聯(lián)合TACE，放療組中位生存時間為12.3個月，手術(shù)組為10.0個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029)，多因素分析顯示放療使患者生存獲益。2018年JAMAOncology發(fā)表一項來自韓國的隨機對照研究，將伴有癌栓的患者隨機分為TACE+放療組和索拉非尼組，前者采用TACE處理肝內(nèi)病灶而放療處理癌栓及鄰近2 cm肝內(nèi)病灶，放療劑量為45 Gy，2.5～3 Gy/f；結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACE+放療組較索拉非尼組的中位總生存期(55.0周 vs 43周，P=0.04)及PFS(30.0周vs 11.3周，P<0.001)均顯著延長[22]。2019年JournalofClinicalOncology發(fā)表的一項多中心隨機對照研究[23]中，可切除的伴門靜脈癌栓肝細(xì)胞癌患者隨機分為術(shù)前新輔助放療組(82例)和單純手術(shù)切除組(82例)，術(shù)前放療劑量為腫瘤及門靜脈癌栓18 Gy/6f，放療后4周進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：術(shù)前放療組1年、2年生存率(75.2%、27.4%)均較單純手術(shù)切除組(43.1%、9.4%)顯著升高。因此，鑒于包含隨機對照臨床試驗的多項研究結(jié)果，強烈推薦Ⅲa期肝細(xì)胞癌伴門靜脈血管癌栓選擇放療，放療既可作手術(shù)切除的新輔助治療手段，也可與TACE治療聯(lián)合，從而改善腫瘤局部控制率、延長生存期。

3.1.1.5 肝細(xì)胞癌窄切緣術(shù)后的輔助外放療 中央型肝癌是指與門靜脈分叉部、三支主肝靜脈、下腔靜脈匯合部和肝后下腔靜脈主干距離≤1 cm的肝癌。對于大部分中央型肝癌(位于肝臟Ⅳ、Ⅴ和Ⅷ段)和小部分外周型肝癌(位于肝臟Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅶ段)，由于腫瘤鄰近或累及肝門部血管主干，即使手術(shù)切除腫瘤，也難以滿足切緣安全界>1 cm要求，甚至部分患者手術(shù)切緣為陽性，從而影響療效。針對此類患者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院首次報道了肝細(xì)胞癌窄切緣術(shù)后輔助放療的結(jié)果[24]，共納入181例患者，分別為窄切緣手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組33例，單純窄切緣手術(shù)組83例，寬切緣手術(shù)組65例，3組的3年總生存率和無病生存率分別為89.1%和64.2%，67.7%和52.2%，86.0%和60.1%。與寬切緣組比較，窄切緣手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組的總生存率(P=0.957)和無病生存率(P=0.972)均與之相近；與單純窄切緣手術(shù)組比較，窄切緣手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組的總生存率(P=0.009)和無病生存率(P=0.038)均有顯著優(yōu)勢。該研究初步說明術(shù)后輔助放療可彌補窄切緣手術(shù)的不足，為前瞻性研究奠定了基礎(chǔ)。

3.1.1.6 外放療成為肝外轉(zhuǎn)移灶的優(yōu)勢治療手段 肝細(xì)胞癌肝外轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、肺、骨、腎上腺、腦等。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移需要進(jìn)行包括放療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療。有回顧性研究將伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌患者分為接受和不接受外放療兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受外放療組的中位生存時間為9.4個月，不接受放療組的中位生存期為3.3個月，單因素和多因素分析都有顯著差異(P<0.001)[25]。另有多項報道顯示：外放療對肝細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是安全有效的[26-27]；對肝細(xì)胞癌的腎上腺轉(zhuǎn)移[28]、骨或軟組織轉(zhuǎn)移[29]、肺轉(zhuǎn)移[30]、腦轉(zhuǎn)移[31]，外放療也可使轉(zhuǎn)移灶縮小、癥狀緩解，從而帶來臨床獲益。除了門靜脈癌栓放療有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其他不同病期肝細(xì)胞癌放療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別與其他治療手段一樣，也沒有很高級別的證據(jù)。盡管中晚期肝細(xì)胞癌患者接受外放療往往以姑息減癥為目的，但應(yīng)充分考慮放療可能帶來的好處，并鼓勵進(jìn)行高級別的前瞻性臨床研究。

3.1.2 肝細(xì)胞癌外放療技術(shù)

3.1.2.1 放療的目的 放療目的可以分為根治性、姑息性、鞏固或轉(zhuǎn)化和輔助性(術(shù)前或術(shù)后)放療。小肝癌的體部立體定向放療應(yīng)該以根治性為目的而中晚期肝細(xì)胞癌的放療基本上屬于姑息性放療。姑息性放療目的是減輕患者疼痛、梗阻或出血等癥狀，減緩腫瘤發(fā)展，從而有效地延長患者生存期。但對于一部分局限于肝內(nèi)的中晚期肝細(xì)胞癌，通過姑息性放療，可使得腫瘤縮小或降期，獲得手術(shù)切除的機會(包括肝移植)，從而可以從姑息轉(zhuǎn)化為根治。對于窄切緣或裸切緣術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者，術(shù)后輔助放療可降低復(fù)發(fā)率，提高總生存率。門靜脈癌栓患者接受術(shù)前新輔助放療，生存期可以獲得明顯延長。

3.1.2.2 放療靶區(qū)確定 肝細(xì)胞癌不僅會浸潤周圍的肝組織，還會通過淋巴管途徑轉(zhuǎn)移。因此，通常把腫瘤靶區(qū)視為兩部分，一部分是肉眼或影像學(xué)上的可見病灶(gross tumor volume，GTV)；另一部分是肉眼或影像學(xué)上看不見的病灶，需借助顯微鏡方能看到腫瘤細(xì)胞，或成為日后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的常見區(qū)域，稱為亞臨床灶，如腫瘤邊緣的微浸潤灶和潛在轉(zhuǎn)移危險的淋巴結(jié)引流區(qū)。放療科醫(yī)生把亞臨床灶和可見病灶合在一起，統(tǒng)稱為臨床靶體積(clinical target volume，CTV)。GTV勾畫應(yīng)盡量參考多種影像學(xué)資料，肝內(nèi)病灶的GTV勾畫必須結(jié)合動脈相、靜脈相互相參考；MRI對肝內(nèi)病灶顯示較為清楚，PET/CT可以了解肝外病灶情況。肝細(xì)胞癌出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移相當(dāng)少見，因此，CTV一般不包括淋巴引流區(qū)。對于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，CTV應(yīng)包括其所在的淋巴引流區(qū)。其余情況(如局限于肝內(nèi)、癌栓、腎上腺轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等)的CTV根據(jù)不同的照射技術(shù)，在影像學(xué)可見病灶的基礎(chǔ)上外擴(kuò)0～4 mm[32]。肝內(nèi)病灶的靶區(qū)勾畫須參考動脈相、靜脈相互相參考；此外，還應(yīng)盡量參考多種影像學(xué)資料，如多模態(tài)MR影像等。肝癌放療野設(shè)計的一個重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強大再生能力。在設(shè)計放療射野時，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝組織不受照射，讓這部分正常肝組織在大部分肝臟受到照射的情況下得以再生。

3.1.2.3 放療劑量確定 給于處方劑量必須考慮到3個重要因素：(1)腫瘤受到的照射劑量；(2)腫瘤周圍正常組織受到的照射劑量；(3)非常規(guī)分割劑量如何換算為常規(guī)分割劑量。立體定向放療屬于根治性放療，最佳的劑量分割模式目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報道的放療劑量跨度很大，總劑量為24～60 Gy，3～10次。研究認(rèn)為高劑量的照射能提高治療效果，比如Jang等[33]對82例肝細(xì)胞癌行射波刀的SBRT，其中高劑量組(>54 Gy/3f)的4.5年局控率和總生存率分別為100%和68%，明顯高于低劑量組。也有研究顯示較低劑量的照射也能取得較好的效果，Sanuki等[3]報道185例小肝癌患者接受基于常規(guī)加速器的SBRT，總劑量為40 Gy或35 Gy，分5次，3年局控率和總生存率分別為91%和70%。筆者考慮，用不同放療設(shè)備進(jìn)行SBRT，其對腫瘤的局控劑量存在不同，可能是分次放療的時間長短存在很大差異，導(dǎo)致生物效應(yīng)差異，這方面還有待積累更多的臨床資料加以分析。 對姑息性放療的肝細(xì)胞癌患者，腫瘤的放療劑量取決于全肝和/或周圍臟器的耐受量，通?？山o予40～60 Gy的常規(guī)分割或等效生物劑量。肝臟的放射耐受劑量視患者肝功能情況及每次的分割劑量有所不同。正常肝體積也是影響因素。肝功能為Child-Pugh A者，三維適形放療時，常規(guī)分割放療全肝耐受量為28～30 Gy[34]，或非常規(guī)分割放療全肝耐受量為23 Gy(每次分割劑量4～8 Gy)[35]，或常規(guī)分割放療肝臟耐受量V30<60%[36]；SBRT時，正常肝體積>700 cm3，<15 Gy×3f，或正常肝體積>800 cm3，<18 Gy×3f，這些劑量是安全的[37]。肝功能為Child-Pugh B者，肝臟對射線的耐受劑量明顯下降。由于亞洲肝細(xì)胞癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道靜脈擴(kuò)張和凝血功能較差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG的推薦劑量。韓國報道，123例肝細(xì)胞癌患者接受45 Gy/25f的三維適形放療，23例(18.7%)出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)胃鏡證實，13例(10.6%)為放射線誘發(fā)的胃腸道出血[38]。非立體定向放療的低分割外放療，利用L-Q模型將其放療劑量換算為生物等效劑量(BED)，有HBV感染者的肝細(xì)胞α/β比值取8 Gy[39]，腫瘤細(xì)胞α/β比值取12～15 Gy[40-41]，作為劑量換算參考。

3.1.2.4 放療技術(shù)的選擇 二維放療已成歷史，三維適形放療、調(diào)強放射治療已經(jīng)普及。實踐證明，在肝臟呼吸動度<1 cm 的情況下，可以用常規(guī)加速器調(diào)強放療技術(shù)治療不能手術(shù)切除的肝癌[42]。螺旋斷層放療的優(yōu)點是適用于多靶區(qū)治療，且具有較好的劑量學(xué)分布優(yōu)勢，但在肝細(xì)胞癌應(yīng)用也需要考慮可以犧牲靶區(qū)適形度，也要盡量減少對正常肝臟組織的照射。立體定向放療主要適用于小肝癌，在大肝癌或癌栓上的應(yīng)用也有所報道[43-44]。質(zhì)子、重離子等粒子治療(particle therapy)肝細(xì)胞癌已逐步開展，其毒副作用小，但目前尚缺少療效比較的臨床研究。肝癌的放療究竟選擇哪一種放療技術(shù)，有條件的放療中心應(yīng)該建議選擇圖像引導(dǎo)放療(IGRT)以提高治療療效，減少放療次數(shù)，縮短放療總時間。與三維適形放療比較，IGRT可以明顯延長局限于肝內(nèi)大肝癌的總體生存期，從24個月延長到44.7個月(P=0.009)[45]; 延長肝細(xì)胞癌伴有門靜脈和/或下腔靜脈癌栓的患者總體生存期，從10.5個月延長到15.5個月(P=0.005)[46]；提高肝細(xì)胞伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的1年生存期，從38%提高到69%(P=0.006)[47]。韓國也有類似報道，IGRT可明顯提高患者生存率，并減少放療次數(shù)[48]。螺旋斷層放療最適合多發(fā)病灶的肝細(xì)胞癌患者，韓國報道利用斷層放療技術(shù)治療同時存在肝內(nèi)和肝外病灶(肺、腎上腺、軟組織轉(zhuǎn)移)的患者，每例患者平均3.5個病灶，結(jié)果顯示中位生存時間為12.3個月，放療病灶的1年局部控制率為79%，且未發(fā)生4級毒副反應(yīng)[49]。立體定向放療用于小肝癌的治療，必須滿足以下條件：四維CT的影像引導(dǎo)或腫瘤追蹤系統(tǒng)，非常精確的體位固定，放療前的個體化圖像校正，放射線聚焦到腫瘤，以及腫瘤外放療劑量跌落快。粒子線治療肝細(xì)胞癌已有不少報道。其中美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，局限于肝內(nèi)的76例肝細(xì)胞癌患者(平均最大徑5.5 cm)接受質(zhì)子放療，其3年無進(jìn)展生存率為60%，而且無明顯毒副作用[50]。另一項納入44例局限肝內(nèi)的肝細(xì)胞癌，中位最大徑5 cm(1.9～12.0 cm)，放療58 Gy/15f，2年總體生存率為63.2%[51]。一項Meta分析包括了70篇粒子治療肝細(xì)胞癌的臨床研究報告，患者的生存率高，毒副反應(yīng)小[52]。還有研究報道，符合米蘭或舊金山肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌69例，隨機分為36例介入治療，33例接受質(zhì)子放療，其中，介入組10例(10/36)獲得肝移植機會，質(zhì)子組12例(12/33)獲得肝移植機會。術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)，介入組完全病理緩解率為10%，質(zhì)子組為25%。兩組患者肝移植后的生存率無顯著差別。因此，質(zhì)子放療和介入治療一樣，可以使腫瘤降期，獲得肝移植機會[53]。目前尚缺乏臨床研究支持粒子治療肝細(xì)胞癌較光子線有生存優(yōu)勢。 呼吸運動是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放療過程中出現(xiàn)位移和形變的主要原因，器官運動引起的CTV內(nèi)邊界位置變化，稱為內(nèi)靶區(qū)(internal target volume，ITV)。目前，多種技術(shù)已用于減少呼吸運動帶來的ITV變化，這些技術(shù)覆蓋了肝癌放療從靶區(qū)勾畫到治療評估的各個環(huán)節(jié)。以照射過程為例，常用技術(shù)包括：門控技術(shù)、實時追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)和四維CT技術(shù)等。不管使用哪項技術(shù)，利用腹部加壓能夠簡單易行地減少肝臟的呼吸動度，腹部加壓的部位應(yīng)該在劍突與臍連線的上半部，可以最大程度減少肝臟的呼吸動度[54]。

3.1.2.5 是否需要結(jié)合其他治療手段 (1)與手術(shù)的結(jié)合：對局限于肝內(nèi)的大肝癌如果不宜手術(shù)切除者，通過TACE、放療的綜合治療，使腫瘤縮小或降期，可讓一部分患者獲得手術(shù)切除機會，從不能根治到獲得根治；門靜脈癌栓患者接受術(shù)前新輔助放療，較不放療者生存期明顯延長[24]；對R2切除者的外放療是否有生存優(yōu)勢未見報道，但是，對肝門區(qū)的肝內(nèi)腫瘤，手術(shù)切緣<1 cm，術(shù)后輔助放療可降低復(fù)發(fā)率，提高總生存率和無病生存率[33]；對等待肝移植的肝細(xì)胞癌患者，放療可以延緩腫瘤進(jìn)展或降期，是安全有效的銜接治療。(2)與TACE的結(jié)合：臨床上，外放療常聯(lián)合TACE，韓國多中心回顧性分析顯示，78.4%接受外放療的肝細(xì)胞癌患者，都接受過TACE[55]。TACE可以栓塞腫瘤的動脈血供，減少腫瘤負(fù)荷，延緩腫瘤進(jìn)展。TACE聯(lián)合外放療，可提高腫瘤控制率和延長患者生存期，Meta分析顯示介入治療結(jié)合外放療，其3年生存率較單純介入提高10%～28%[15-16]。對肝內(nèi)腫瘤伴有動靜脈瘺的患者，外放療可使20%患者動靜脈瘺消失，從而繼續(xù)接受介入治療[56]。對伴有肝外轉(zhuǎn)移者，可對肝內(nèi)病灶進(jìn)行TACE，肝外病灶進(jìn)行外放療，以減輕患者癥狀。研究[57]顯示，肝內(nèi)病灶TACE 2周后進(jìn)行外放療，可出現(xiàn)輕度的肝功能異常，但CTCAE≥3級的肝損傷僅2.5%。因此，建議TACE 2周后便可以進(jìn)行外放療。(3)與肝動脈灌注化療的結(jié)合：韓國2個腫瘤治療中心的回顧性研究，將Ⅲ或Ⅳ期肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行配對分析，比較了106例經(jīng)肝動脈灌注5-FU和順鉑局部化療結(jié)合同步外放療，和106例未接受化療的單純放療患者，兩組中位生存時間分別為11.4個月和6.6個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)[58]。對中晚期肝細(xì)胞癌患者，外放療結(jié)合5-FU動脈灌注可能有生存獲益。(4)與分子靶向藥物的結(jié)合：亞太地區(qū)臨床試驗顯示，索拉非尼可以延長晚期肝細(xì)胞癌患者總體生存期約3個月[59]，放療亦能提高患者局部控制率和延長生存期。Ⅱ期臨床研究顯示，索拉非尼聯(lián)合外放療，療效不僅沒有提高，反而增加了毒副作用，因此，肝內(nèi)病灶放療必須謹(jǐn)慎聯(lián)合使用索拉非尼[60]。而近年來新的靶向藥物，如侖伐替尼、瑞格非尼等，是否適合與放療的同步治療，仍需要證據(jù)的支持。(5)與免疫治療的結(jié)合：肝細(xì)胞癌的免疫治療(如PD-1抑制劑等)，近幾年也取得了一定的進(jìn)展，特別是與抗血管靶向藥物的聯(lián)合治療，最新的IMbrave150 Ⅲ期研究[61]進(jìn)行阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗與索拉非尼在肝癌一線治療上的對比，在意向治療人群中，聯(lián)合用藥組的死亡風(fēng)險降低了42%(分層HR=0.58；95%CI：0.42～0.79；P<0.001)，同時接受聯(lián)合治療患者的PFS明顯延長(6.8個月vs 4.3個月，P<0.001)。放療和免疫治療的聯(lián)合理論上具有協(xié)同增效的作用[62-63]，相關(guān)的臨床研究也正在進(jìn)行中。(6)放療中抗肝炎病毒治療：韓國報道48例HBV感染并發(fā)肝細(xì)胞癌的患者接受外放療，16例放療前和放療中服用拉米夫定，32例未服用抗病毒藥物，結(jié)果顯示未抗病毒組發(fā)生21.8%(7/32)HBV復(fù)制，抗病毒組則未發(fā)生病毒復(fù)制，兩組HBV活動發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[64]。因此，對于HBV-DNA陽性的肝癌患者建議應(yīng)用核苷類藥物(NAs)抗病毒治療，并優(yōu)先選擇恩替卡韋(ETV)或替諾福韋酯(TDF)治療[65]，防止HBV復(fù)制活躍。

3.1.3 放射誘發(fā)肝損傷的診斷 對肝內(nèi)腫瘤的放療，可能誘發(fā)不同程度的肝損傷，輕者表現(xiàn)為Child-Pugh評分上升、轉(zhuǎn)氨酶上升，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)。RILD是肝臟放療的劑量限制性并發(fā)癥，尤其是肝癌伴肝硬化患者。放射性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然采用1992年Lawrence的定義，分典型性和非典型性兩種。(1)典型RILD：堿性磷酸酶(AKP)升高>2倍，無黃疸，排除腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致腹水、肝腫大。(2)非典型RILD：轉(zhuǎn)氨酶超過正常最高值或治療前水平的5倍。RILD必須與藥物性肝炎、介入治療引起的肝損傷、病毒性肝炎急性發(fā)作、梗阻性黃疸和肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展等情況進(jìn)行鑒別。一旦發(fā)生RILD，患者死亡率極高[66]。因此，先前存在肝病的肝癌患者選擇放療時必須謹(jǐn)慎[67]。

3.1.4 隨訪

肝細(xì)胞癌放療后隨訪，注意觀察：(1)受照射腫瘤的局部控制情況；(2)腫瘤周圍危及器官特別是正常肝組織和消化道毒副反應(yīng)并給予及時處理；(3)照射野外的腫瘤進(jìn)展情況。放療后1.5個月隨訪一次，以后每隔3個月隨訪一次，2年后原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都控制良好的情況下，每半年隨訪一次。

3.1.4.1 影像學(xué)的變化 (1)腫瘤：放療過程中和放療結(jié)束時，腫瘤體積多保持穩(wěn)定，較少出現(xiàn)腫瘤縮小，尤其介入治療后，碘油沉積，腫瘤是否存活更加難定。采用不同的評價標(biāo)準(zhǔn)和在不同的時間評價，其結(jié)果往往也不一樣。Price等[11]分析了26例行肝癌立體定向放療的患者，以實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價放療效果，放療后12個月完全緩解者占15%，以歐洲肝病學(xué)會(EASL)標(biāo)準(zhǔn)評價，完全緩解率50%；RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為部分緩解9例，穩(wěn)定1例，但以EASL標(biāo)準(zhǔn)評價則為完全緩解，明顯的緩解出現(xiàn)在放療結(jié)束后9個月。因此，肝細(xì)胞癌立體定向放療的療效評價EASL標(biāo)準(zhǔn)要優(yōu)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)。同樣地，改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)也能較好的反映放療后腫瘤緩解情況[68]。此外，根據(jù)立體定向放療作為原位肝移植術(shù)的“橋梁”治療的臨床研究結(jié)果[9,69-70]，分析立體定向放療后腫瘤組織的病理學(xué)特點，病理完全緩解率達(dá)27%；然而，大部分立體定向放療臨床研究的局部控制率為70%～100%，這與立體定向放療后腫瘤細(xì)胞壞死需要相當(dāng)長的時間有關(guān)，影像學(xué)評價的中位隨訪時間為12～24個月，而肝移植往往在立體定向放療后4～7個月進(jìn)行，可見，評價時間不同，療效也有可能不同。因此，評價立體定向放療的真實療效需要仔細(xì)的連續(xù)動態(tài)觀察，直到腫瘤進(jìn)展。(2)正常肝組織：放療后肝實質(zhì)的病理組織學(xué)特征為血管閉塞性疾病(veno-occlusive disease，VOD)[71-72]。Olsen等[73]報道2例立體定向放療后行手術(shù)切除的患者，放射性肝損傷的病理表現(xiàn)為病灶區(qū)伴中央小葉堵塞和纖維化的血管閉塞性疾病，同時放射肝實質(zhì)區(qū)和非放射肝實質(zhì)區(qū)的界線清晰。由此，受照射肝實質(zhì)在CT上往往表現(xiàn)為邊界清楚的低密度區(qū)，稱為肝實質(zhì)對放射線的反應(yīng)[74-76]，這個區(qū)域與周圍肝實質(zhì)界線清晰，增強CT時通常表現(xiàn)為門靜脈期或延遲期增強。根據(jù)動態(tài)增強CT評價伴肝硬化患者放射誘導(dǎo)的肝實質(zhì)反應(yīng)，開始的中位時間為治療后3個月，高峰期為治療后6個月，治療后9個月開始消失，至少三分之一的患者在治療后12個月甚至更長的時間保留這些變化。需要注意的是，這種變化不要誤認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)，因為立體定向放療后腫瘤活性存在的時間與該時間窗有重疊[75]。

3.1.4.2 實驗室檢查 放療前后必須完成血常規(guī)、血生化、出凝血酶原時間等檢驗；如果腫瘤標(biāo)志物(AFP、CA199、CEA)升高，也必須隨訪這些指標(biāo)；HBV DNA在放療前必查，放療后視情況(放療前升高者，口服抗病毒治療藥物后需要監(jiān)測，每月1次)。

3.1.4.3 PET-CT檢查 為排除肝外轉(zhuǎn)移，有條件者可以推薦全身PET-CT檢查。

3.1.5 推薦 (1)肝細(xì)胞癌患者無論腫瘤位于何處，都可以考慮外放療可能帶來的好處，但肝功能為Child-Pugh C級是肝內(nèi)病灶放療的相對禁忌，循證級別 B1。(2)小肝癌不宜手術(shù)切除者，體部立體定向放療與射頻消融一樣，作為不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌的替代治療手段，循證級別 B1。(3)肝細(xì)胞癌窄切緣需要術(shù)后輔助放療，循證級別 B1。(4)對局限于肝內(nèi)的肝細(xì)胞癌，接受介入栓塞化療后有腫瘤殘存者，外放療可以補充介入治療的不足，鞏固療效，延長患者生存期，循證級別 B1。(5)不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓者，應(yīng)該給予外放療，循證級別 A2；癌栓位于門靜脈分支，原發(fā)肝內(nèi)腫瘤可切除，可以考慮新輔助放療后，再行手術(shù)切除，循證級別 A2。(6)肝細(xì)胞癌肝外轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)、骨、腎上腺、肺、腦轉(zhuǎn)移等)，轉(zhuǎn)移灶浸潤、壓迫導(dǎo)致的癥狀如疼痛、黃疸、咳嗽等，外放療可以有效緩解癥狀，提高生存質(zhì)量，循證級別 B1。(7)肝功能為Child-Pugh A級者，全肝耐受放療劑量為28～30 Gy(常規(guī)分割)，或23 Gy(4～8 Gy低分割)，V30≤60%，循證級別 B1。

3.2 肝細(xì)胞癌的內(nèi)放療 文獻(xiàn)報道的原發(fā)性肝癌內(nèi)放療包括：90Y玻璃微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入。90Y玻璃微球經(jīng)過肝動脈，進(jìn)入腫瘤血管，發(fā)出β射線，殺滅腫瘤。國外回顧性研究比較86例BCLC分期為B期的肝細(xì)胞癌患者，42例接受常規(guī)介入治療，44例接受90Y微球療法，而且總體生存期分別為18個月和16.4個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[77]。對BCLC分期為C期的肝細(xì)胞癌患者，如果伴發(fā)門靜脈主干癌栓，則接受常規(guī)介入栓塞治療有風(fēng)險，由于90Y玻璃微球不通過栓塞腫瘤血管而發(fā)揮作用，因而具有優(yōu)勢[78]。也有報道采用90Y玻璃微球作為肝移植前肝源等待期的銜接治療[79]。總體而言，常規(guī)的碘油介入栓塞化療和90Y玻璃微球療法的總生存期相似[80]。但是，腫瘤內(nèi)伴有動靜脈瘺的患者不宜使用90Y玻璃微球。目前，90Y玻璃微球治療肝細(xì)胞癌缺乏多中心隨機對照的臨床研究，回顧性分析未顯示出明顯優(yōu)勢，以及存在核素放射性衰減及防護(hù)問題。國內(nèi)90Y玻璃微球的應(yīng)用尚未經(jīng)過SFDA批準(zhǔn)，在BCLC的分期和診治指南中，亦未推薦90Y用于肝細(xì)胞癌的治療。放射性粒子植入是局部治療肝細(xì)胞癌的一種有效方法，放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能X射線或γ射線，在腫瘤組織或受腫瘤侵犯的管腔(門靜脈、下腔靜脈或膽道)內(nèi)植入放射性粒子后，通過持續(xù)低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。125I粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。方主亭等[81]采用血管內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合介入栓塞治療223例肝癌合并門靜脈主干癌栓患者，給予癌栓的放射劑量為150.4±4.6(138.6～159.9)Gy，中位生存時間為(505.8±45.8) d，術(shù)后1、2年生存率分別為53.3%、36.9%。目前，國際通用巴黎系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)要求植入的放射源活度均勻、相互平行、距離相等，各源中心應(yīng)處于同一平面，這就必須有內(nèi)放療計劃系統(tǒng)的引導(dǎo)。但即便有治療計劃系統(tǒng)，由于穿刺植入途徑可能存在阻擋或需避開周圍敏感器官以及操作手法誤差，很難準(zhǔn)確地植入腫瘤靶區(qū)，尤其是邊緣區(qū)劑量的絕對均勻；此外，除125I粒子條腔內(nèi)植入外，組織間粒子植入后移位、遷徙甚至異位栓塞等并發(fā)癥，同樣缺乏有效防治措施。其他國家的肝細(xì)胞癌診治指南未推薦125I內(nèi)放療。

4 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)

ICC是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌。

4.1 各病期接受外放療的獲益情況

4.1.1 小病灶I(lǐng)CC的立體定向放療 ICC容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和沿肝內(nèi)膽管浸潤性生長，符合立體定向放療指征的病例不多。國內(nèi)外一些小樣本的回顧性研究報道，ICC接受立體定向放療的中位生存時間約10～17個月[82-85]。美國Mayo醫(yī)院報道10例ICC接受45～60 Gy/3～5f的立體定向放療，局部控制率為100%，失敗的主要原因是照射野外的肝轉(zhuǎn)移病灶復(fù)發(fā)，或肝外擴(kuò)散[86]。德國的一項多中心的膽管癌SBRT病例回顧性研究中，50%是ICC病灶(41/82)，發(fā)現(xiàn)BED是影響局部控制制率和生存率的唯一預(yù)后因素，3級消化道出血發(fā)生率4.7%[85]。另一篇報道34例不宜手術(shù)切除的ICC接受立體定向放療，采用30 Gy/3f方式，局部控制率79%，中位生存時間為17個月，3級毒副反應(yīng)發(fā)生率12%[87]。綜合目前的資料，立體定向放療可作為不宜手術(shù)切除或射頻消融，早期ICC的替代治療手段。但對于接近肝門部的ICC，必須慎重使用立體定向放療技術(shù)，因離胃竇十二指腸較近，易發(fā)生穿孔出血、梗阻等嚴(yán)重副反應(yīng)。

4.1.2 不能手術(shù)切除的ICC的放療 復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院回顧性分析84例不能手術(shù)切除的ICC，35例接受放療，49例不接受放療，放療組的中位生存時間是9.5個月，1、2年生存率分別是38.5%、9.6%，而非放療組患者的中位生存時間是5.1個月，1、2年生存率分別是16.4%、4.9%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.003)。多因素分析顯示是否接受放療是獨立預(yù)后因素[88]。美國Lawrrence 選擇46例ICC，患者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：預(yù)計生存超過12周，ECOG評分≤2分，肝腎功能正常，骨髓儲存功能好，15%以上的正常肝不在照射野中，NTCP計算放射性肝損傷概率<10%?；颊呓?jīng)三維適形放療和動脈灌注5-FU化療，中位生存期達(dá)到13.3個月，生存率優(yōu)于歷史對照[89]。美國多中心Ⅱ期臨床研究，用質(zhì)子放療37例ICC，腫瘤的中位最大徑為6 cm(2.2～10.9 cm)，放療劑量為67.5 Gy/15f，2年總體生存率為46.5%，局部控制率為94%[51]。一項基于中國臺灣癌癥注冊數(shù)據(jù)庫的群體病例隊列研究，采用傾向匹配法納入了844例不能手術(shù)的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ICC患者，分為同步放化療、序貫化放療、單純化療和姑息對癥治療4組，多因素分析結(jié)果同步放化療相對于姑息治療可降低35%的死亡風(fēng)險，且優(yōu)于序貫化放療和單純化療[90]。

4.1.3 手術(shù)切除后ICC的放療 (1)R0切除：153例ICC R0切除，93例(60.8%)術(shù)后復(fù)發(fā)，僅16例(17.2%)復(fù)發(fā)部位在切緣2 cm以內(nèi)或淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)，由于這些部位屬于術(shù)后輔助放療區(qū)域，因此，術(shù)后放療很難降低復(fù)發(fā)率[91]。有Meta分析表明，R0切除的ICC術(shù)后輔助放化療，不能改善預(yù)后[92]。(2)R1切除：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報道，38例ICC鄰近大血管，無切緣切除(null-margin resection，一種特殊的R1切除方式)，14例術(shù)后接受50～60 Gy的調(diào)強放療，24例未接受放療，放療組的總體中位生存時間為21.8個月，未放療組僅為15.0個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049)[93]。中國臺灣一項基于數(shù)據(jù)庫的回顧分析納入了599例ICC術(shù)后輔助治療的患者，其中174例接受同步放化療，146例接受了序貫化療加放療，279例僅單純化療，多因素分析提示切緣陽性是獨立的預(yù)后不良因素，分層Cox比例風(fēng)險模型可見術(shù)后輔助同步放化療與單純化療相比，可降低AJCC病理Ⅲ、Ⅳ期且R1切除患者49%的死亡風(fēng)險，對于Ⅰ、Ⅱ期且R1切除患者亦可降低35%的死亡風(fēng)險[94]。(3)R2切除：復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院回顧性分析1999年到2008年90例ICC，初診即存在影像學(xué)上的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，給予肝內(nèi)病灶手術(shù)切除，24例接受術(shù)后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的常規(guī)分割放療，劑量為34～60 Gy(中位50 Gy)，66例術(shù)后不放療。放療組淋巴結(jié)完全緩解率和部分緩解率分別為37.5%(9/24)和37.5%(9/24)，放療組中位生存時間為19.1個月，未放療組患者為9.5個月(P=0.011)。放療組與未放療組患者死于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別為12.5%和16.7%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但未放療組患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶復(fù)發(fā)者多見[95]。

4.2 放療技術(shù)

ICC的放療技術(shù)和肝細(xì)胞癌大致一樣(見肝細(xì)胞癌放療技術(shù))，但在照射野的確定與其他治療結(jié)合方面略有不同。

4.2.1 照射野的確定 對肝內(nèi)不能手術(shù)切除的膽管細(xì)胞癌，GTV為肝內(nèi)的病灶，如果伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則必須包括淋巴引流區(qū)；如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，CTV是否擴(kuò)大到淋巴引流區(qū)尚無臨床依據(jù)。ICC GTV到CTV外擴(kuò)5～8 mm[96]。

4.2.2 放療中是否聯(lián)合化療或介入治療 盡管ICC缺少化療或介入治療的高級別臨床試驗，對比歷史資料，化療或介入栓塞化療，可延長患者生存期。化療或介入治療結(jié)合外放療也缺少高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但就目前的報道，化療結(jié)合外放療，患者生存期可能最長[88,97]?；熕幬锟蓪崿F(xiàn)放射增敏，也可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，值得有待進(jìn)一步研究。

4.3 推薦 (1)小的ICC不宜外科手術(shù)切除者，應(yīng)該考慮體部立體定向放療，循證等級C1。(2)不能手術(shù)切除的ICC，可以接受外放療或放化療結(jié)合的綜合治療，循證等級B1。(3)對R0切除的ICC，不必術(shù)后輔助放化療；R1或R2切除者，術(shù)后放化療可以延長患者生存期，循證等級C1。

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