胡婭琴，干 強，廖修富，陳紅江

(重慶市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,重慶 400013)

突發(fā)性耳聾，簡稱“突發(fā)性聾”，是指在72 h內(nèi)突然發(fā)生且原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降不小于20 dB HL[1].突發(fā)性聾是耳內(nèi)科常見急癥之一，其發(fā)病率在近年來有逐漸增長的趨勢，人群中的發(fā)病率約為2/10萬～30/10萬.目前突發(fā)性聾的病因及發(fā)病機制尚不明確，雖然部分患者有自愈傾向，但仍有大部分患者因治療不及時或效果不好而導致終身性的耳鳴、耳聾癥狀，這嚴重影響患者的身心健康，甚至給患者帶來嚴重的經(jīng)濟負擔.

由于突發(fā)性聾的發(fā)病機制及病因不明，故其治療多為經(jīng)驗治療，各國指南的推薦治療也各有不同，但糖皮質激素作為治療突發(fā)性聾的一線用藥，得到各國指南的高度認可和推薦[2-3].我國中華醫(yī)學會耳鼻咽喉-頭頸外科學分會制定的《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》[1]指出，無論何種類型的聽力下降都應盡早全身使用糖皮質激素，并推薦將局部注射激素作為補救措施.近年來，由于局部注射糖皮質激素的治療效果不亞于全身使用糖皮質激素且局部注射對于患者全身副作用小等，局部注射糖皮質激素逐漸為廣大臨床醫(yī)生所采用，甚至有取代全身使用糖皮質激素的趨勢[4-6].但是目前關于耳后注射糖皮質激素的療程尚無統(tǒng)一的方案，已有報道亦不完全相同[4-5,7-8]，故本研究擬通過觀察不同療程耳后注射糖皮質激素的治療結果，探討不同療程對療效的影響，以期為耳后注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾提供參考.

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2019年2月至2019年12月重慶市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科收治的突發(fā)性聾患者，其中男性66例(49.3%)，女性68例(50.7%).研究對象年齡在19～65歲，平均年齡為42±11歲.所有患者治療前均已被告知可能存在的風險及不良反應并簽署知情同意書.

患者納入標準：(1)患者符合《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》中突發(fā)性聾診斷標準[1]；(2)患者病程在2周以內(nèi)且未接受過其他相關治療；(3)患者單側耳患病；(4)住院患者.

患者排除標準：(1)患者有精神疾病，不能配合檢查及治療；(2)患者為孕婦或兒童；(3)患者患有全身系統(tǒng)性疾病或感染性疾?。?4)患者被診斷為雙耳突發(fā)性聾；(5)患者有家族遺傳性感音神經(jīng)性聾；(6)患者患有嚴重疾病及有既往放化療史；(7)患者既往有治療突發(fā)性聾相關藥物的過敏史或禁忌癥；(8)患者既往有突發(fā)性聾病史；(9)患者患有中耳、外耳疾病或者蝸后性病變；(10)患者患有腫瘤相關疾病；(11)患者患有甲狀腺相關疾?。?12)患者有激素應用的絕對或相對禁忌癥.

按照患者入院的先后順序進行編號，擬納入患者136名，用隨機數(shù)字表法將納入患者分為3組，其中A組有1名患者入院后第2天健側耳亦出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽力下降而退出試驗，C組有1名患者因個人原因要求退出試驗，本研究最終納入研究對象134例，其中A組45例，B組45例，C組44例.經(jīng)統(tǒng)計，A組有低頻聽力下降患者7例，高頻聽力下降患者9例，平坦型聽力下降患者19例，全聾型患者10例，A組治療前平均聽閾為64.7±22.5 dB HL.B組有低頻聽力下降患者8例，高頻聽力下降患者5例，平坦型聽力下降患者21例，全聾型患者11例，治療前平均聽閾60.9±24.3 dB HL.C組有低頻聽力下降患者9例，高頻聽力下降患者5例，平坦型聽力下降患者18例，全聾型患者12例，治療前平均聽閾62.1±21.3 dB HL.在納入的所有患者中，伴有耳鳴的患者，A組34例，B組42例，C組38例.在納入的所有患者中，伴有眩暈的患者，A組3例，B組8例，C組4例.3組患者的性別、年齡、治療前聽力曲線類型及平均聽閾等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1).

表1 3組患者治療前臨床資料

1.2 治療方法

耳后注射的方法：患者端坐，將患耳面向操作者，操作者為患者的患耳進行皮膚消毒，然后用1 mL注射器取甲強龍40 mg，在平耳道口上緣水平位置的乳突區(qū)垂直進針，針頭接觸骨面時停止進針，確認回抽無血液，然后緩慢推注，注射完成后，患者自行按壓3 min.A組注射3次，B組注射5次，C組注射7次.3組患者均為隔日給予耳后注射1次.

常規(guī)治療：對于低頻及高頻聽力下降患者，給予銀杏葉提取物87.5 mg+5%葡萄糖注射液250 mL及甲鈷胺0.5 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈輸液，每日1次.對于平坦型聽力下降及全聾型患者，給予銀杏葉提取物87.5 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈輸液，每日1次，加用巴曲酶注射液5～10 BU+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈輸液，隔日1次.其中，巴曲酶注射液首次使用劑量為10 BU，之后每次為5 BU，共使用5次，每次輸液時間不小于1 h.每次使用巴曲酶注射液前，需要復查患者的血纖維蛋白原，如果低于1 g/L，則暫停使用巴曲酶注射液；1 d后再復查，如果高于1 g/L，則可繼續(xù)使用巴曲酶注射液.

高壓氧治療：所有患者在住院期間均行高壓氧治療，頻率為1次/d，每6次高壓氧治療后休1 d，再行連續(xù)6次高壓氧治療，每位患者均行12次高壓氧治療.

1.3 療效判定

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析.計數(shù)資料采用百分比描述，計量資料用χ±s表示.計量資料采用F檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 治療效果

3組患者的療效對比見表2，A組總有效率為64.4%，聽閾提高值為20.2±17.5 dB HL；B組總有效率為66.7%，聽閾提高值為20.9±16.7 dB HL；C組總有效率為68.1%，聽閾提高值為19.6±17.9 dB HL.由此可以看出，C組患者治療的總有效率最高，但3組間各療效指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).

表2 3組患者的療效對比

2.2 不良反應

在治療過程中，3組患者均有注射巴曲酶后出現(xiàn)纖維蛋白原低于1 g的情況，其中A組21例，B組26例，C組25例，所有患者在推遲用藥1至2天后纖維蛋白原均升至1 g/L以上.

在治療過程中，有53例患者表示耳后注射甲強龍時出現(xiàn)注射部位疼痛感，其中A組17例，B組15例，C組21例，C組有1例患者表示疼痛難以接受并于第2次接受耳后注射甲強龍治療后要求退出試驗，該患者退出試驗后改為給予口服強的松片，并繼續(xù)給予突發(fā)性聾的綜合治療.

所有入組患者均未出現(xiàn)局部過敏、皮膚壞死、眩暈、骨質疏松、血糖升高以及其他不良反應.

在行高壓氧治療的患者中，部分患者在氧艙升壓過程中出現(xiàn)了一過性的耳悶脹感，但通過做吞咽動作或者捏鼻鼓氣等動作后上述癥狀可消失.所納入研究的患者均未發(fā)生其他高壓氧治療相關的嚴重并發(fā)癥.

3 討論

突發(fā)性聾是指突然發(fā)生且原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失.臨床上，突發(fā)性聾可發(fā)病于所有年齡段，但多見于中年，患者多表現(xiàn)為突然發(fā)生的典型單側聽力損失，部分患者是醒來時注意到的聽力損失，此外有約2%的患者為雙側聽力損失，在此次研究納入的136名患者中，有1名患者首發(fā)癥狀為單耳發(fā)病，但入院后出現(xiàn)健耳發(fā)病，故該患者退出了本次試驗.突發(fā)性聾相關癥狀還包括耳鳴、耳悶、眩暈及自主神經(jīng)功能障礙，其發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍認為其發(fā)病可能與病毒感染、內(nèi)耳供血障礙、免疫介導機制等有關.近年來突發(fā)性聾的患病率逐年上升，有研究報道目前突發(fā)性聾的發(fā)病率高達20/10萬～60/10萬[9].目前有研究指出，未給予任何治療的情況下，有約46.7%的患者聽力在兩周內(nèi)可出現(xiàn)部分或全部恢復[10]，聽力損失的時間越長，聽力恢復的可能性越小，故發(fā)病超過3個月的患者聽力自行恢復的可能性極小，甚至可能導致終身性的耳鳴、耳聾癥狀.

前人研究發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾的發(fā)病沒有存在明顯的性別差異，與本次試驗結果一致，本研究納入患者有男性66例，女性68例，可以發(fā)現(xiàn)男女兩性的發(fā)病率無明顯差異.此外，前人研究中也沒有發(fā)現(xiàn)患者左右耳的患病率存在顯著差異，本研究也獲得類似結果，本研究納入的患者均表現(xiàn)為單耳發(fā)病，其中左耳發(fā)病69例，右耳發(fā)病65例，左耳發(fā)病率略高于右耳，但無顯著性差異.雖然單耳發(fā)病可能發(fā)生在左耳或者右耳但是無論哪只耳朵發(fā)病均不會影響其預后.

目前突發(fā)性聾的病因及發(fā)病機制尚未完全明確.常見的病因包括：血管性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、傳染性疾病、腫瘤等.目前公認的發(fā)病機制包括：內(nèi)耳血管痙攣、血管紋功能障礙、血管栓塞或血栓形成、膜迷路積水及毛細胞損傷等[1].

對懷疑發(fā)生突發(fā)性聾的患者，應接受相關的檢查，盡早診斷以獲得合適的治療.純音測聽的檢查結果不僅可以作為突發(fā)性聾的診斷標準，也可以為其預后提供參考，因為突發(fā)性聾聽力損失的程度與其預后密切相關.聽性腦干反應(ABR)測試可用于排除橋小腦角區(qū)(CPA)或內(nèi)聽道(IAC)病變，尤其是當患者情況不適用于核磁共振(MR)檢查時，ABR的檢查就顯得尤為重要，但是ABR在臨床應用中也有其局限性，當患者初始聽閾大于90 dB時，聽性腦干反應則不能用于排除器質性病變.在突發(fā)性聾的檢查中，對內(nèi)聽道和橋小腦角區(qū)的放射學相關檢查十分重要.核磁共振成像對于直徑超過3 mm的腫瘤的特異性和敏感性接近100%.已有研究報道約有1%～6%的突發(fā)性聾患者在核磁共振檢查時有陽性發(fā)現(xiàn)[11].本次納入試驗的患者，均已進行了內(nèi)聽道MR，排除了內(nèi)聽道和橋小腦角區(qū)的器質性病變.

一般來說，經(jīng)過積極的治療，大多數(shù)患者可獲得不同程度的恢復.其恢復程度受到諸多因素的影響[12]：(1)年齡.患病時的年齡是最常見的預后不良因素，據(jù)研究，老年患者的預后相較于年輕患者明顯降低[13].在本研究中，3組患者的平均患病年齡為37±5，41±4，40±4，3組患者的年齡差異無統(tǒng)計學意義.(2)聽力損失的持續(xù)時間.從發(fā)現(xiàn)聽力損失到就診的間隔時間越長，其預后越差.本研究為避免聽力損失的持續(xù)長短不同對預后造成影響從而影響療效的評估，所納入研究的患者均為發(fā)病2周以內(nèi)就診的患者.(3)聽力損失的程度.一般說來，與發(fā)病時聽力損失較輕的患者相比，發(fā)病時聽力損失較重的患者預后較差.本次納入研究的3組患者平均聽閾分別為64.7±22.5，60.9±24.3，62.1±21.3 dB，3組患者初始聽閾差異無統(tǒng)計學意義.(4)聽力損失的類型.聽力損失的類型也會影響聽力恢復，低頻型聽力損失的恢復率高于平坦型和高頻型聽力損失，全聾型預后最差.本試驗已對各組的聽力損失類型進行分析，三組患者的初始聽力損失類型間無統(tǒng)計學差異，避免由于聽力損失類型不同對各組的預后產(chǎn)生影響.(5)系統(tǒng)性疾病.在以往的各種研究中，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性疾病與較差的預后有不同程度的關聯(lián)，如高血壓、糖尿病、高脂血癥[13-14]以及代謝綜合征[15]等，本次納入的患者均已排除上述疾病.

由于突發(fā)性聾的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，目前通常采用經(jīng)驗性治療手段，治療方式主要包括糖皮質激素、血管擴張劑、高壓氧和抗病毒治療.其中糖皮質激素的應用和高壓氧治療在各國的診療指南中均有推薦[1-3]，本研究按照2018年中華醫(yī)學會高壓氧醫(yī)學分會發(fā)布的《醫(yī)用高壓氧艙管理與應用規(guī)范》規(guī)定，所有患者均行高壓氧治療1次/d，連續(xù)6次高壓氧治療為1療程，每個療程結束后暫停1 d的高壓氧治療，每位患者均行2個療程的高壓氧治療.除高壓氧治療外，我國的指南還推薦使用改善微循環(huán)及降低纖維蛋白原的藥物，本次試驗除類固醇的治療外，其余治療均采用2015年中華醫(yī)學會耳鼻咽喉-頭頸外科學分會制定的《突發(fā)性聾診斷和治療指南》[1]中推薦的治療方法.

糖皮質激素在內(nèi)耳中可以通過抑制炎癥反應、改善微循環(huán)、維持內(nèi)外淋巴液的離子平衡從而達到保護和改善毛細胞及神經(jīng)末梢功能的作用.雖然目前糖皮質激素對于突發(fā)性聾的療效仍存在爭議，但在各國的突發(fā)性聾診療的指南中，仍將其作為突發(fā)性聾的一線治療藥物[1,3].糖皮質激素的使用方法包括全身用藥(靜脈輸液或口服)和局部用藥.由于血迷路屏障的存在，全身用藥如要達到有效濃度則需大劑量用藥，而全身使用大劑量的糖皮質激素(如強的松龍、甲基強的松龍和倍他米松)會導致嚴重的副作用，如消化性潰瘍、感染、糖尿病、休克、骨壞死或梗死等，故臨床應用存在較高的風險.雖然目前各國的突發(fā)性聾的診療指南都有推薦全身大劑量使用糖皮質激素，但是在真正開始給予全身糖皮質激素治療前，臨床醫(yī)生還是應該反復權衡潛在的收益和風險，尤其是對于年齡較大且患有其他基礎疾病的患者，應與患者進行適當溝通并告知其治療的風險性.目前臨床上使用糖皮質激素的方法很多，全身應用糖皮質激素治療多采用口服或靜脈輸液的方式.在突發(fā)性聾患者全身應用糖皮質激素臨床治療中，約39.78%的患者采用了口服皮質類固醇的方法，約60.22%的患者采用了靜脈輸注糖皮質激素的方法[16].此外，還有部分臨床治療采用了局部應用糖皮質激素的方法.

由于療效較好且對全身影響較小，局部注射糖皮質激素越來越受到臨床的重視[4-6,17].局部用藥目前臨床上常使用的治療方法有鼓室內(nèi)注射給藥及耳后注射給藥.石茭等[18]以地塞米松為示蹤劑研究耳后皮下注射給藥，研究發(fā)現(xiàn)藥物可通過內(nèi)淋巴囊途徑、天然解剖裂隙途徑、體循環(huán)途徑、莖乳動脈途徑等多種途徑進入外淋巴，藥物濃度相對較低.局部注射糖皮質激素可以減少全身糖皮質激素的吸收，由于血液吸收的糖皮質激素的量很少，所以局部應用糖皮質激素時的全身副反應也很少，本次研究對象中，無一例出現(xiàn)消化性潰瘍、感染、糖尿病、休克、骨壞死、興奮和心肌梗死等不良反應.

在臨床實踐中，局部應用糖皮質激素的方法也很多，在采用鼓室內(nèi)注射糖皮質激素治療的患者中，有65.46%的患者同時聯(lián)合使用了口服或靜脈輸注糖皮質激素，還有13.65%的患者是在口服或靜脈輸注糖皮質激素治療效果不佳后才采用鼓室內(nèi)注射糖皮質激素治療作為搶救治療手段.在采用耳后注射糖皮質激素治療的患者中，83.91%的患者同時聯(lián)合使用了口服或靜脈輸注糖皮質激素，3.45%的患者采用了單純的耳后注射糖皮質激素作為治療手段[16].

在突發(fā)性聾的治療中，局部應用糖皮質激素時，可選擇使用糖皮質激素的種類也很多，主要包括地塞米松、甲強龍、利多卡因等.前人研究發(fā)現(xiàn)，在耳后注射給藥時，37.93%外科醫(yī)生使用地塞米松，47.70%外科醫(yī)生使用甲強龍，33.91%外科醫(yī)生同時使用糖皮質激素和利多卡因[16]，使用地塞米松時常用的濃度為每次注射5 mg/mL，采用甲強龍時常用的注射濃度為每次注射40 mg/mL，聯(lián)合使用糖皮質激素和利多卡因常用的濃度是利多卡因0.5 mL混合地塞米松0.5 mL或甲強龍0.5 mL.目前有研究報道稱[19]，雖然局部應用甲強龍、地塞米松均能改善突發(fā)性聾患者的純音聽閾，但應用甲強龍的效果較地塞米松更佳，兩者的不良反應差異無統(tǒng)計學意義，故本次研究所有患者均采用甲強龍行耳后注射治療，藥物濃度為甲強龍40 mg/mL.

目前兩種局部給藥的方式在臨床上均有應用，有研究報道兩種局部給藥的治療方法在療效上無顯著性差異，而鼓室內(nèi)給藥較耳后注射給藥存在更高的風險，如鼓膜穿孔、中耳感染、眩暈、疼痛等[20].而耳后注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾的療效確切[21]，并且具有便于操作、全身副作用小等優(yōu)點.因此，本研究選取了療效好且風險低的耳后注射糖皮質激素治療方式.在目前突發(fā)性聾的治療中，有臨床醫(yī)師選用耳后注射給藥聯(lián)合全身使用糖皮質激素，甚至有部分醫(yī)師在應用糖皮質激素時采用了單純的耳后注射給藥[4,8,16,22].

臨床上對于局部應用糖皮質激素的治療方案尚無統(tǒng)一標準，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)師采用耳后注射給藥，隔日1次，多數(shù)療程為3到5次，也有部分醫(yī)師將療程延長至7次.成福香等[25]報道靜脈用甲強龍連續(xù)6天聯(lián)合耳后注射用藥3次，隔日1次，總有效率為82.64%.賈弘光等[4]應用耳后注射甲強龍5次，每日1次，總有效率為76.67%.高妍等[8]耳后注射甲強龍與利多卡因混合劑7次，隔日1次，總有效率為75%.本研究將134例單側突發(fā)性聾的患者隨機分為3組，分別給予3次、5次、7次耳后注射，均隔日一次，其余治療相同，比較不同療程對近期療效的影響，通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)3組總有效率分別為64.4%，66.7%，68.1%，平均聽閾分別提高20.2±17.5，20.9±16.7，19.6±17.9 dB HL，所有療效指標均無顯著性差異(P>0.05)，所以我們認為對于突發(fā)性聾患者行耳后注射糖皮質激素，給予3個療程即可.值得注意的是，甲強龍溶劑中含有苯甲醇，不易被人體吸收，長期積留在注射部位，可能導致其周圍組織的壞死[26]，故延長耳后注射的療程不僅不能明顯提升治療效果，反而可能增加組織壞死的風險，加重臨床工作的負擔，造成醫(yī)療資源的浪費，并增加患者的經(jīng)濟負擔及痛苦.雖然本次試驗中沒有研究對象發(fā)生耳后皮膚壞死的現(xiàn)象，但仍需引起臨床醫(yī)師的重視.本研究納入患者例數(shù)較少，所有患者均為療程結束即復查聽力，可能造成試驗結果的偏差，此外，本次研究并未觀察患者的遠期療效，故下一步將增加納入的病例數(shù)并追蹤患者遠期療效.