劉文一，胡繼文，劉亞濤，雷衛(wèi)瑞，陳學(xué)坤

超聲場中振蕩微泡對血管壁的生物力學(xué)效應(yīng)

劉文一，*胡繼文，劉亞濤，雷衛(wèi)瑞，陳學(xué)坤

(南華大學(xué)數(shù)理學(xué)院，湖南，衡陽 421001)

血管內(nèi)受束微泡振蕩所產(chǎn)生的生物力學(xué)效應(yīng)在靶向藥物傳遞、開放血腦屏障等具有重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。本文從生物力學(xué)角度，創(chuàng)建了一個(gè)氣泡-流體-固體耦合動(dòng)力學(xué)模型，利用有限元法，研究超聲場中振蕩微泡與血管壁的相互作用，得到不同超聲頻率、血管尺度及不同初始半徑微泡對血管壁的應(yīng)力及應(yīng)變分布。結(jié)果表明：頻率1.0~1.5MHz時(shí)，血管壁應(yīng)力隨頻率增大而降低；1.5~2.0MHz時(shí)，應(yīng)力隨頻率經(jīng)歷半個(gè)正弦波形的變化，2.0 MHz之后不同初始半徑微泡對血管壁的應(yīng)力趨向一個(gè)相等的穩(wěn)定值；當(dāng)頻率和初始微泡確定時(shí)，血管壁應(yīng)力隨血管半徑先增大后變小,血管越厚，其應(yīng)力和振動(dòng)幅值都相應(yīng)變小。三種不同初始半徑微泡在不同血管半徑中能產(chǎn)生有相應(yīng)的應(yīng)力極大值，其中較小初始半徑微泡應(yīng)力最大。本模型可用于計(jì)算不同聲參數(shù)、血管尺度及不同初始微泡半徑時(shí)的生物力學(xué)效應(yīng)，為血管損傷評估提供參考。

超聲；微泡； 微血管； 應(yīng)力； 有限元法質(zhì)

隨著對微泡的空化效應(yīng)等特性的深入了解，其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越受關(guān)注，尤其是利用微泡在生物壁面產(chǎn)生的生物力學(xué)效應(yīng)，如聲孔效應(yīng)等，使其在靶向藥物傳遞/基因藥物治療等領(lǐng)域得到了較大的發(fā)展[1]。理論和實(shí)驗(yàn)表明，在超聲作用下，微泡在生物壁面附近振蕩會在其周圍產(chǎn)生微射流，微射流在生物壁面產(chǎn)生的剪切力可使細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞膜壁面通透性增加，產(chǎn)生瞬時(shí)可逆性或不可逆性孔隙，形成所謂的聲孔效應(yīng)[2]。

目前關(guān)于超聲場中的微泡空化有兩種假設(shè):一是瞬態(tài)空化，即超聲微泡表現(xiàn)劇烈的非線性振蕩和不可控制，并在局部產(chǎn)生高溫、高壓現(xiàn)象，對細(xì)胞形成不可逆性損傷；二是穩(wěn)態(tài)空化，即超聲微泡在平衡半徑附近作近周期性振蕩，因而細(xì)胞膜的功能性損傷較小[3]。然而，要安全地將聲孔效應(yīng)應(yīng)用到生物和醫(yī)療領(lǐng)域，須理解并掌握超聲微泡在生物壁面附近振蕩時(shí)對壁面損傷的物理機(jī)制。早在1958年Nyborg給出了振蕩的微泡穩(wěn)態(tài)下由微流產(chǎn)生剪切力的近似解[4]?；谠摾碚摚琑ooney計(jì)算出了超聲微泡振蕩產(chǎn)生的微流作用在平直壁面的剪切力分布[5]。Nyborg 主要針對微泡緊貼生物壁面的情況，但實(shí)際上微泡與生物壁面之間存在一定的距離。為此Krasovitski和Kimmel利用邊界積分法計(jì)算了剪切力在平直壁面上微射流及切向應(yīng)力分布情況[6]。Wiedemair等計(jì)算了血管內(nèi)超聲造影劑在其破裂時(shí)在血管壁上產(chǎn)生應(yīng)力峰值，并導(dǎo)致血管壁破裂[7]。Miao等利用邊界元法研究了血管內(nèi)微泡受血管壁尺度及聲參數(shù)對微泡振蕩半徑及形成微射流分布影響[8]，陳楚怡等利用有限元軟件分析了微血管內(nèi)微泡振蕩受微泡本身材料、血管尺度及血管材料的影響，并對振蕩微泡在壁面某特定位置應(yīng)力隨時(shí)間變化進(jìn)行了描述[9]。Bahrami等借助有限體積法分析微管內(nèi)微泡振蕩對血管壁所形成的壓力及微泡本身尺度變化情況分析[10]。Miller等在實(shí)驗(yàn)中利用高速攝像技術(shù)得到微血管內(nèi)微泡的振蕩引起血管收縮和腫脹，同時(shí)觀察到微泡產(chǎn)生的微射流給血管壁帶來損傷[11]。借助造影的空化效應(yīng)，Nove等監(jiān)測超聲誘導(dǎo)微泡空化在疏通血腦屏障過程中的細(xì)節(jié)[12]。理論和實(shí)驗(yàn)表明，超聲作用下，不同聲參數(shù)及不同微泡對血管壁作用都存在不同程度的影響。

實(shí)驗(yàn)上微血管內(nèi)微泡振蕩對血管壁損傷問題的研究所需儀器精度要求較為苛刻，且具有不易觀測、耗時(shí)長和成本高等特點(diǎn)。數(shù)值計(jì)算具有快速、靈活模擬不同條件下振蕩微泡對血管壁作用過程的優(yōu)勢。目前數(shù)值計(jì)算方面，對超聲微泡在生物壁面的力學(xué)效應(yīng)研究大多集中于對微泡本身受生物壁面的影響分析，對彈性血管內(nèi)的微泡振蕩引起血管形變及應(yīng)力分布方面的研究相對較少。本文基于生物力學(xué)原理，創(chuàng)建了一個(gè)氣泡-流體-固體耦合模型。假設(shè)微泡呈球形振蕩、血管壁為均勻的各向同性的線彈性材料，利用有限元法，研究了超聲作用下微泡振蕩對血管壁的影響。重點(diǎn)研究了不同超聲頻率、血管半徑和血管壁厚度下微泡對附近血管壁應(yīng)力和應(yīng)變的分布，并對計(jì)算結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。

1 材料與方法

圖1 氣泡-流體-固體耦合模型圖

1.1 管內(nèi)微泡動(dòng)力學(xué)方程

受束于粘滯流體中的彈性微血管內(nèi)的微泡，考慮到微血管的長度和半徑影響時(shí)，其動(dòng)力學(xué)方程可表示為[13]：

1.2 流體模型

假設(shè)血液是不可壓縮流體，血流動(dòng)力學(xué)滿足Navier-Stokes方程[14]：

1.3 固體模型

設(shè)血管壁是均勻的各項(xiàng)同性的線彈性材料，忽略其體積力時(shí)，血管壁的位移隨時(shí)間形變的動(dòng)力學(xué)過程可用如下方程表示[14]:

1.4 邊界條件

氣泡-流體-固體模型中需構(gòu)造氣泡-流體和流體-固體間的兩個(gè)作用邊界。在氣泡-流體間的作用中，滿足質(zhì)量和動(dòng)量守恒，相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)方程可表示為[16]：

2 結(jié)果與分析

表1 模型參數(shù)

Table 1 Parameters of the geometry model

名 稱參數(shù)數(shù)值/單位 氣體多方指數(shù) γ1.07 飽和蒸汽壓PV2330Pa 微泡初始半徑R02μm 氣液表面張力σ0.056 N/m 血液密度ρ1059kg/m3 聲壓Pa0.1 MPa 血液動(dòng)力粘度μ0.0035Pa·s[18] 血管密度ρw1000kg/m3 血管楊氏模量E3 MPa[18] 血管泊松比v0.49[18]

2.1 血管厚度對血管壁的力學(xué)效應(yīng)

圖2表示血管半徑8 μm、超聲頻率1MHz時(shí)三種不同血管壁厚度對應(yīng)的振動(dòng)微泡對血管壁最大應(yīng)力、應(yīng)變的響應(yīng)。圖2(a)為厚度1 μm[18]微泡引起的射流及在血管壁上引起的最大應(yīng)力二維分布。由圖得知，在離微泡最近的血管壁區(qū)域內(nèi)應(yīng)力分布較大，應(yīng)力峰值為0.528 MPa。隨偏離中心應(yīng)力逐漸變小，應(yīng)力相對中心近似于正態(tài)分布。1.5 μm[18]和2.0 μm[18]下的應(yīng)力峰值分別為0.375 MPa和0.326 MPa。隨著血管厚度的增加，血管壁受到的應(yīng)力減小。

圖2 不同壁厚度下微泡附近血管壁最大應(yīng)力云圖

圖2中三種血管厚度對微泡振蕩所引起的射流速度相差不大。如圖2中(a)、(b)和(c)所示，分別2.39 m/s、2.4 m/s和2.4 m/s，但血管壁的振蕩位移隨血管壁厚度增加而降低。厚度=1.0 μm時(shí)振動(dòng)最大位移接近1.0 μm，而1.5 μm和2.0 μm時(shí)振動(dòng)位移分別為0.5 μm和0.3 μm?？梢?，超聲場中血管厚度增加，所受微泡振蕩的影響變小，可減少血管損傷。

2.2 血管管徑對血管壁的力學(xué)效應(yīng)

圖3 不同血管半徑下三種初始半徑微泡對血管壁的最大應(yīng)力線圖

圖3表示超聲頻率為1MHz、血管厚度1.5 μm時(shí)血管壁最大應(yīng)力隨血管半徑變化曲線，血管壁在收縮和膨脹各存在一個(gè)最大應(yīng)力峰值，圖中取兩值的平均數(shù)作為最大應(yīng)力值。由圖可知，初始半徑為2.0 μm的微泡在不同管徑下對血管壁產(chǎn)生的應(yīng)力峰值最大，在血管半徑為10.0 μm下的最大峰值為0.069 Mpa。初始半徑為2.5 μm和3.0 μm的微泡分別在血管半徑為9.0 μm和8.8 μm時(shí)達(dá)到峰值，分別為0.057 MPa和0.028 MPa。另外，根據(jù)圖4可知，微泡初始半徑相對于血管半徑越小，超聲作用下微泡受到血管壁的限制減小，振蕩更為劇烈，其周圍產(chǎn)生的微射流速更大。相比0=2.5 μm和0=3.0 μm的微泡，0=2.0 μm時(shí)的振蕩微泡在R=10 μm下的振蕩速度高達(dá)4.1 m/s，對血管壁產(chǎn)生的應(yīng)力更大，其帶來的損傷也相應(yīng)要大。當(dāng)血管半徑超過10 μm時(shí)，根據(jù)圖3和圖4，雖然微泡的振蕩的最大速度仍在增大，但其血管半徑的影響超過了微射流的影響，血管壁的最大應(yīng)力開始減小。由于初始半徑3.0 μm的微泡相對距離血管壁較近，最大應(yīng)力減小趨勢弱于初始半徑為2.0 μm和2.5 μm下的微泡。

圖4 初始半徑2μm微泡振蕩引起的最大射流速度隨超聲頻率和血管半徑變化曲線

2.3 超聲頻率對血管壁的力學(xué)效應(yīng)

圖5表示血管半徑為8 μm、血管壁厚度1.5 μm時(shí)，不同超聲頻率下三種微泡對血管壁最大應(yīng)力響應(yīng)。血管壁在收縮和膨脹階段各存在一個(gè)最大應(yīng)力值，圖中是取兩值的平均作為最大應(yīng)力值。由圖觀察得到，三種初始半徑微泡對血管壁的應(yīng)力都是隨著超聲頻率增大而減少。這一結(jié)果可從圖4中得到解釋：隨著超聲頻率增加，微泡的振蕩減弱，其產(chǎn)生的射流速度會相應(yīng)減??；但當(dāng)微泡初始半徑與血管半徑之比減小時(shí)，微泡的振蕩速度在增加，故圖5中在初始半徑為2 μm下的微泡在不同超聲頻率下對血管壁產(chǎn)生的法向應(yīng)力相對要大。在1.5 MHz下的超聲頻率下，三種微泡對血管壁產(chǎn)生的最大應(yīng)力分別為0.103 MPa、0.093 MPa和0.083 MPa，呈遞減趨勢。

圖5 不同超聲頻率下三種初始半徑微泡對血管壁的最大應(yīng)力線圖

當(dāng)頻率從1.5 MHz加到2 MHz時(shí)，三種情況下，血管壁受到的最大應(yīng)力相對于1.5 MHz分別增加了0.0073 MPa,0.0018 MPa和0.0051 MPa,血管壁的振蕩頻率接近于微泡的振蕩頻率，所以血管壁的最大應(yīng)力呈上升趨勢。當(dāng)超聲頻率超過3.5 MHz時(shí)，如圖5所示，三條曲線保持基本一致，超聲頻率的影響超過了微泡初始半徑的影響，R=3 μm的微泡距離血管相對較近，最大應(yīng)力曲線在其它曲線上方。可知，在超聲激勵(lì)下，頻率越低，血管損傷越大，聲孔效應(yīng)越顯著。

3 結(jié)論

本文依據(jù)血流動(dòng)力學(xué)原理，建立了一個(gè)二維軸對稱氣泡-流體-固體耦合模型，借助有限元法，計(jì)算了超聲激勵(lì)下微泡振蕩及其與血管壁間的相互作用過程。由微泡振蕩激發(fā)微射流，并作用于附近血管壁面產(chǎn)生相應(yīng)的應(yīng)力和應(yīng)變。應(yīng)力主要集中在距微泡最近血管壁上，使得該區(qū)域壁面最先受到損傷。微泡振蕩受外部驅(qū)動(dòng)頻率、微泡初始半徑及血管尺度等因素影響，從而影響其附近血管壁的應(yīng)力和應(yīng)變等生物力學(xué)效應(yīng)。總之，利用本文模型，可計(jì)算不同參數(shù)下超聲協(xié)同微泡作用于壁面的應(yīng)力和應(yīng)變分布。如調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)穆晠?shù)，或可使其生物力學(xué)效應(yīng)得到更為廣泛的應(yīng)用。

[1] 王順義,李怡. 超聲微泡介導(dǎo)靶向治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué), 2017, 38(1): 61-64.

[2] Kooiman K, Roovers S, Langeveld SAG, et al. Ultrasound-Responsive Cavitation Nuclei for Therapy and Drug Delivery [J]. Ultrasound Med Biol. 2020, 46(6): 1296-1325.

[3] Movahed P, Kreider W, Maxwell AD, et al. Cavitation-induced damage of soft materials by focused ultrasound bursts: A fracturese bubble dynamics model [J]. J Acoust Soc Am., 2016, 140(2): 1374-1386.

[4] Nyborg W L. Acoustic Streaming near a Boundary [J]. J Acoust Soc Am. 1958, 30(4): 329-339.

[5] Rooney J A. Shear as a Mechanism for Sonically Induced Biological Effects [J]. J Acoust Soc Am., 1972, 52(6): 1718-1724.

[6] Krasovitski B, Kimmel E. Shear stress induced by a gas bubble pulsating in an ultrasonic field near a wall [J]. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control., 2004, 51(8): 973-979.

[7] Wiedemair W, Tukovic Z, Jasak H, et al. The breakup of intravascular microbubbles and its impact on the endothelium [J]. Biomech Model Mechanobiol., 2017, 16(2): 611-624.

[8] Miao H, Gracewski SM, Dalecki D. Ultrasonic excitation of a bubble inside a deformable tube: Implications for ultrasonically induced hemorrhage [J]. J Acoust Soc Am., 2008, 124(4): 2374-2384.

[9] Chuyi C, Yuyang G, Juan T, et al. Microbubble oscillating in a microvessel filled with viscous fluid: A finite element modeling study [J]. Ultrasonics. 2016 ,66: 54-64.

[10] Peng KCC, Singhose W. Low-oscillation command switch-times for relay-driven cranes with asymmetrical acceleration and deceleration [C]. Control Conference (ASCC), 2013 9th Asian. IEEE. 2013 :1-6.

[11] Miller D L, Lu X, Fabiilli M, et al. Influence of Microbubble Size and Pulse Amplitude on Hepatocyte Injury Induced by Contrast-Enhan ced Diagnostic Ultrasound [J]. Ultrasound Med Biol., 2019, 45(1): 170-176.

[12] Novell A , Kamimura HAS , Cafarelli A , et al. A new safety index based on intrapulse monitoring of ultra-harmonic cavitation during ultrasound-induced blood-brain barrier opening procedures [J]. Sci rep., 2020, 10(1): 1-12.

[13] Wiedemair W, Tukovic Z, Jasak H, et al. On ultrasound-induced microbubble oscillation in a capillary blood vessel and its implications for the blood-brain barrier [J]. Phys Med Biol, 2012, 57(4): 1020-1024.

[14] 戴蘇秦,錢盛友,桂要生,等. HIFU治療中血流對加熱影響的仿真研究[J].系統(tǒng)仿真學(xué)報(bào),2015,27(5):959-964.

[15] Carstensen E L, Parker K J. Physical models of tissue in shear fields [J]. Ultrasound Med Biol., 2014, 40(4): 655-674.

[16] Dukhin A S, Goetz P J. Fundamentals of Acoustics in Homogeneous Liquids [J]. Studies in Interface ence., 2010, 24: 91-125.

[17] Hosseinkhah N, Hynynen K. A three-dimensional model of an ultrasound contrast agent gas bubble and its mechanical effects on microvessels [J]. Phys in Med Biol. 2012, 57(3): 785-808.

[18] 王練妹,胡繼文,雷衛(wèi)瑞,等. 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在血流作用下的應(yīng)力分析[J].井岡山大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2020,41(1):16-20.

[19] 武小崗,宋衛(wèi)軍,高東梅,等. 立體定向射頻溫控?zé)崮g(shù)與微血管減壓術(shù)治療三叉神經(jīng)痛的效果對比[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2019,16(3):27-29.

BIOMECHANICAL EFFECTS ON BLOOD VESSEL WALL PRODUCED BY OSCILLATING MICROBUBBLE IN ULTRASOUND FIELD

LIU Wen-yi,*HU Ji-wen, LIU Ya-tao, LEI Wei-rui, CHEN Xue-kun

(Institute of Mathematical, Universityof South China, Hengyang, Hunan 421001,China)

The biomechanical effects produced by oscillating microbubbles confined in blood vessel play an important role in medical applications such as targeted drug delivery, blood-brain barrier opening etc. Based on the biomechanical mechanism, a bubble-fluid-solid coupling model was constructed. The interaction between a microbubble and vessel wall was investigated by finite element method. We calculated the stress distribution of the vessel wall produced by oscillating microbubble at different parameters. The results showed that the stress of wall decreased with increasing of frequency from 1.0 to 1.5 MHz. There was a shape of a half sine wave as the frequency changes from 1.5 to 2.0 MHz. The stresses tended to reach a stable value after 2.0 MHz, when the frequency and initial micro vesicles were determined, the stress showed a trend of first increase and then decrease with the radius of microvascular. The thicker the vessel, the smaller the stress and deformation got. Microbubbles with three different initial radii could produce corresponding maximum stress in different vessel radii, and the microbubbles with smaller initial radii had the largest stress. The model can be used to calculate the biomechanical effects at different acoustic parameters, vessel sizes and initial microbubble radii, which provides reference for vascular injury assessment.

ultrasound; microbubble; microvascular; stress; finite element method

O 411.03

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2021.01.003

1674-8085(2021)01-0014-06

2020-10-09；

2020-11-17

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(11747121，11904161)，湖南省教育廳重點(diǎn)科研項(xiàng)目(14A127)

劉文一(1995-)，男，河南安陽人，碩士，主要從事醫(yī)用物理研究(E-mail:2607400551@qq.com);

*胡繼文(1971-)，男，湖南衡陽人，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事醫(yī)用物理研究(E-mail:hu_sanping@163.com);

劉亞濤(1994-)，男，河南周口人，碩士，主要從事醫(yī)用物理研究(E-mail:1526243685@qq.com);

雷衛(wèi)瑞(1998-)，男，湖南婁底人，碩士，主要從事醫(yī)用物理研究(E-mail:leiweir@163.com);

陳學(xué)坤(1987-)，男，湖南衡陽人，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事超聲物理研究(E-mail:813112490@qq.com).