郭強，原銀霞，段韶軍

(晉城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048000)

1 研究背景

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 是一類臨床廣泛使用的具有鎮(zhèn)痛、抗炎活性的藥物，其作用機理是抑制花生四烯酸(arachidonic acid) 向前列腺素(prostaglandins, PGs) 的轉(zhuǎn)化過程中的環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)的活性，從而減少炎性介質(zhì)前列腺素的合成。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在兩種環(huán)氧化酶，分別是COX-1 和COX-2。COX-1 主要在血管、胃、腎臟中存在，促進生理性前列腺素的合成，具有保護胃腸功能、參與舒縮血管、調(diào)節(jié)血小板聚集及腎血流量的作用。COX-2 則是經(jīng)過誘導(dǎo)產(chǎn)生的，只存在于受損組織，能夠促進病理性前列腺素的合成，具有致熱、致痛和致炎作用。對COX-2 的抑制是NSAIDs發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)，而對COX-1 的抑制則是其產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因[1,2]。傳統(tǒng)的非選擇性COX 抑制劑因為對COX-1 的抑制作用，存在較大胃粘膜損傷風(fēng)險，其臨床應(yīng)用受到了一定的限制。近年來，一些能夠選擇性抑制COX-2，在發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛活性的同時，又降低了胃粘膜損害風(fēng)險的藥物被陸續(xù)開發(fā)出來，如塞來昔布、依托考昔、帕瑞昔布等。其中帕瑞昔布因可經(jīng)靜脈或者肌肉注射給藥，比較適合手術(shù)術(shù)后口服困難以及需要迅速鎮(zhèn)痛的患者，經(jīng)常與嗎啡等藥物聯(lián)合用于手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療。

但是選擇性COX-2 抑制劑的安全性仍然值得關(guān)注，2004-2005 年，rofecoxib 和valdecoxib 因為顯著的心血管血栓事件和皮膚不良反應(yīng)被美國FDA 和歐洲EMA 撤市，2007年lumiracoxib 因為肝毒性和皮膚不良反應(yīng)被EMA 撤市。選擇性COX-2 抑制劑增加心血管事件的可能機制被認為是此類藥物所造成的前列環(huán)素(PGI2) 和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)水平的失衡--選擇性COX-2 抑制劑降低了血管內(nèi)皮中PGI2(具有擴張血管、抑制血小板聚集作用)水平，而對血小板中TXA2(具有收縮血管、促進血小板聚集作用)的水平?jīng)]有明顯影響，從而增加了血栓事件發(fā)生的風(fēng)險[2]。

目前已經(jīng)有一些關(guān)于選擇性COX-2 抑制劑的療效和安全性的系統(tǒng)評價[3-6]，但是比較新的、單獨考察注射用帕瑞昔布鈉用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛治療的不良反應(yīng)和安全性的隨機空白對照試驗的系統(tǒng)評價或者Meta 分析比較缺乏，本項研究旨在填補這方面的空白。

2 資料與方法

本項研究參照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 的要求進行，報告方式按照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews a-nd Meta-Analyses (PRISMA) guideline 要求展現(xiàn)。

2.1 檢索策略

計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase 以及Web of Science 中已經(jīng)發(fā)表的研究，檢索日期為各數(shù)據(jù)庫建庫日至2020 年3 月1 日，語言限制為英文。檢索詞包 括parecoxib*、safety、“side effect*”、surgery、surgical、“randomized controlled trial*”。

2.2 納入研究對象特點

本項研究的研究對象為接受普通外科手術(shù)的成人或者老年患者(≥18 歲)，手術(shù)類型、麻醉方式、種族、性別等均不做限制。

2.3 干預(yù)措施

試驗組受試者在圍手術(shù)期靜脈輸注帕瑞昔布鈉(至少一次)，單次劑量為20 或40mg。

2.4 對照組

對照組受試者在與試驗組相同的時間接受相同體積生理鹽水靜脈輸注，其余治療均與試驗組相同。

2.5 研究終點

主要終點：消化道不良事件(惡心嘔吐、消化性潰瘍、便秘) 和心腦血管不良事件( 血壓異常、心率不齊、腦缺血及腦梗)；

次要終點包含了全身性不良反應(yīng)(術(shù)后發(fā)熱、皮膚瘙癢、外周性水腫)。

2.6 研究類型

只納入涉及注射用帕瑞昔布鈉安全性、不良反應(yīng)評價的隨機、空白、對照人體臨床試驗，未提供不良反應(yīng)和安全性數(shù)據(jù)的研究以及案例報道、病例系列報道等均不納入本項研究。

2.7 數(shù)據(jù)提取

兩名研究者按照提前擬定的搜索策略獨立進行文獻檢索、篩選，對于納入的研究使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格進行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、研究組和對照組的人口學(xué)特征、干預(yù)措施詳情、不良反應(yīng)發(fā)生情況。對于存在多劑量試驗組的研究，提取最大劑量試驗組的研究數(shù)據(jù)。在提取數(shù)據(jù)過程中存在爭議的問題，兩名研究者通過討論協(xié)商達成一致，不能達成一致的，由第三個研究者參與討論并投票決定。

2.8 研究偏倚評價

兩名研究者獨立對納入的研究使用Cochrane collaboration's tool for risk ofbias assessment 進行研究偏倚評價，包含隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和受試者的施盲、評價者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報告。之后對評價結(jié)果進行比較，對于存在的差異，兩位研究者通過討論討論達成一致，不能達成一致的，由第三個研究者參與討論并投票決定。

2.9 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)分析，本研究考察的不良反應(yīng)均為計數(shù)資料，故而采用相對危險度(Relative Risk, RR值) 及 其95% 置 信 區(qū) 間(95% confidence interval, 95%CI) 表示。在對各研究數(shù)據(jù)進行合并前，使用卡方檢驗考察各個研究間存在的異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%則認為研究存在明顯異質(zhì)性)。如果同質(zhì)性較好，則使用固定效應(yīng)模型進行分析，否則使用隨機效應(yīng)模型進行分析。

3 研究結(jié)果

3.1 文獻搜索結(jié)果

計算機檢索共得到113 篇文章，其中18 篇來自Pubmed，25 篇 來 自Cochrane Library，32 篇 來 自Embase，38 篇 來 自Web of Science。初步去重后，94 篇文章進入標(biāo)題和摘要篩選階段。在此階段去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，共33 篇文章進入全文篩選階段。全文篩選階段，2 篇文章因未提供不良反應(yīng)數(shù)據(jù)被剔除，2 篇文章因試驗對象是兒童試驗被剔除，4 篇文章因未采用生理鹽水對照被剔除，6 篇文章因不是隨機對照試驗被剔除。最終19 篇文章被納入本項研究，文章篩選流程圖見圖1。

3.2 納入研究特點

共19 項RCT 被納入本項研究，涉及受試者4659 人，其中帕瑞昔布試驗組2412 人，生理鹽水對照組2247 人，研究樣本最小32 人，最大1115 人。來自美國的研究有16個，來自中國的研究有12 個，來自泰國的研究有6 個，來自德國和突尼斯的研究各2 個。納入的研究涉及多種手術(shù)類型，主要有膝/ 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、包括膽囊切除術(shù)在內(nèi)的腹部手術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)、腰椎手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)、耳鼻喉手術(shù)等。首劑注射用帕瑞昔布鈉( 劑量均為40mg) 于術(shù)前、手術(shù)麻醉結(jié)束前或者術(shù)后給藥，9 項研究為單次給藥，5 項研究給藥持續(xù)3 天( 其中3 項研究序貫給予伐地考昔口服7-11天)，4 項研究給藥持續(xù)2 天，1 項研究給藥持續(xù)1 天。17 項研究均提供了明確的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案，涉及藥物包括嗎啡等阿片類藥物、曲馬多、對乙酰氨基酚等。納入研究的具體特征見表1。

3.3 偏倚評價結(jié)果

兩名研究者依據(jù)Cochrane Collaboration’s tool for risk of bias assessment 獨立考察各個研究如下方面偏倚風(fēng)險：

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的特征

續(xù)表1

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)

隨機序列的產(chǎn)生：分組序列的產(chǎn)生方法是否隨機。

分配隱藏：是否有明確的隱藏分配序列的方法，實施者或者受試者是否知曉干預(yù)措施的分配情況。

受試者及研究者的施盲：受試者和研究者是否知曉受試者接受的干預(yù)措施。

研究結(jié)果評價者施盲：研究結(jié)果評價者是否知曉受試者接受的干預(yù)措施。

結(jié)局數(shù)據(jù)完整性：是否完整地報告了每個主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)(缺失比例是否≤20%)。

選擇性報告：是否出現(xiàn)主要結(jié)局指標(biāo)報道缺失。

其他偏倚風(fēng)險：是否存在其它可能影響研究的客觀性風(fēng)險，如廠商資金贊助等。

以上各項按照各個研究中是否提供足夠的信息分別被評價為低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險或者偏倚風(fēng)險不清楚。如果兩名研究者結(jié)論不一致，則通過討論協(xié)商達成一致，不能達成一致的，由第三個研究者參與討論并投票決定。圖2 與圖3 展示了納入研究整體的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果，總體風(fēng)險評估為中低風(fēng)險。

圖3 偏倚風(fēng)險圖

3.4 終點事件結(jié)果

本研究納入的文章中帕瑞昔布的給藥方案不盡相同，給藥時機有術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后，給藥次數(shù)有單次給藥和多次給藥，但是這些并不影響各個研究的同質(zhì)性。按照不同給藥方案進行亞組分析后，單次給藥與多次給藥的結(jié)果具有一致性，故而在結(jié)果報告中不做區(qū)分。

3.4.1 消化系統(tǒng)不良事件

圖4 消化系統(tǒng)不良事件的RR 值(帕瑞昔布VS 生理鹽水)

消化系統(tǒng)不良事件中考察了惡心嘔吐、便秘、胃及十二指腸潰瘍發(fā)生情況，所納入的研究具有較好的同質(zhì)性(惡心嘔吐，χ2=20.04，P=0.13，I2=30%；便秘，χ2=2.72，P=0.61，I2=0%；胃及十二指腸潰瘍，χ2=0.47，P=0.49，I2=0%)，遂均采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果表明，帕瑞昔布組和生理鹽水組在上述不良事件的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，分別為惡心嘔吐(RR 1.00，95%CI 0.90-1.12；I2=30%)、便秘(RR 0.99，95%CI 0.82-1.20；I2=0%)、胃及十二指腸潰瘍(RR 2.34，95%CI 0.61-9.02；I2=0%)，詳見圖4。

3.4.2 心腦血管不良事件

心腦血管不良事件中考察了心律不齊、腦缺血及腦梗死、血壓異常的發(fā)生情況，所納入的研究具有較好的同質(zhì)性(心律不齊，χ2=6.50，P=0.26，I2=23%；腦缺血及腦梗死，χ2=1.32，P=0.52，I2=0%；血壓異常，χ2=8.72，P=0.19，I2=31%)，遂均采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果表明，帕瑞昔布組和生理鹽水組在上述不良事件的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，分別為心率不齊(RR 0.88，95%CI 0.67-1.15；I2=23%)、腦缺血及腦梗死(RR 1.44，95%CI 0.43-4.78；I2=0%)、血 壓 異 常(RR 1.35，95%CI 0.92-1.96；I2=30%)，詳見圖5。

3.4.3 次要終點

在次要終點中，考察了術(shù)后發(fā)生皮膚瘙癢、發(fā)熱和外周性水腫的發(fā)生情況，所納入的研究具有較好的同質(zhì)性(皮膚瘙癢，χ2=8.23，P=0.41，I2=3%；術(shù)后發(fā)熱，χ2=5.07，P=0.65，I2=0%；外周性水腫，χ2=0.14，P=0.71，I2=0%)，遂均采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果表明，帕瑞昔布組和生理鹽水組在術(shù)后皮膚瘙癢、外周性水腫的發(fā)生上沒有統(tǒng)計學(xué)差異，分別為皮膚瘙癢(RR 0.87，95%CI 0.59-1.27；I2=3%)、外周性水腫(RR 1.22，95%CI 0.78-1.90；I2=0%)，但是在術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率方面，帕瑞昔布組顯著低于生理鹽水組(RR 0.22，95%CI 0.16-0.29；I2=0%)，詳見圖6。

3.5 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖對主要終點和次要終點所涉及的研究進行發(fā)表偏倚評價。選取納入研究較多的研究終點惡心嘔吐和陽性結(jié)果術(shù)后發(fā)熱分別做漏斗圖(見圖7 和圖8)。惡心嘔吐存在較明顯的不對稱性，說明存在較明顯發(fā)表偏倚，而術(shù)后發(fā)熱相對對稱，表明發(fā)表偏倚不明顯。

4 討論

選擇性COX-2 抑制劑在理論上被認為在發(fā)揮普通NSAIDs 藥物鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理活性的同時，因?qū)OX-1 影響較小，從而減少了消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率，在安全性上較傳統(tǒng)的NSAIDs 藥物具有優(yōu)勢。但是這類藥物現(xiàn)實中的安全性還是存在比較多的疑問。目前臨床中常用的該類藥物，僅有塞來昔布得到了美國FDA 的批準(zhǔn)，而諸如依托考昔、帕瑞昔布均尚未得到其批準(zhǔn)。其它的選擇性COX-2 抑制劑更是因為各種明顯的不良事件(rofecoxib 的心血管血栓風(fēng)險、valdecoxib 的皮膚毒性及心血管風(fēng)險、lumiracoxib 的肝毒性和皮膚毒性)而相繼被美國FDA 和歐洲EMA 撤市。即便是在消化系統(tǒng)安全性上，選擇性COX-2 抑制劑也可能沒有我們預(yù)想得那樣樂觀--最近的一份相關(guān)的Meta 分析表明，選擇性COX-2 抑制劑顯著增加了胃腸道不良事件發(fā)生率[2]。帕瑞昔布經(jīng)常與其它藥物一起被用于圍手術(shù)期患者的聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療，鑒于帕瑞昔布是伐地考昔(即valdecoxib)的前體藥物，其安全性的評價更加顯得重要。

目前已經(jīng)有一些關(guān)于帕瑞昔布用于某些手術(shù)患者的療效和安全性的meta 分析，但是存在納入研究較少、更新不及時等問題。本研究系統(tǒng)地查找了Pubmed、Cochrane Library、Embase 和Web of Science 主流數(shù)據(jù)庫(2020 年3 月1 日截止)，針對性地篩選報告不良反應(yīng)的隨機空白對照試驗，考察消化道、心腦血管、皮膚等方面的不良反應(yīng)發(fā)生情況，為臨床用藥提供參考。

圖5 心腦血管不良事件的RR 值(帕瑞昔布VS 生理鹽水)

圖6 皮膚瘙癢、發(fā)熱和外周性水腫的RR 值(帕瑞昔布VS 生理鹽水)

本研究設(shè)立的主要終點包括消化系統(tǒng)不良事件(惡心嘔吐、消化性潰瘍、便秘)和心腦血管不良事件(血壓異常、心率不齊、腦缺血、腦梗)，次要終點包含了全身性不良事件(術(shù)后發(fā)熱、皮膚瘙癢、外周性水腫)，我們發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期采用帕瑞昔布鎮(zhèn)痛的患者的術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率較生理鹽水對照組低78%，這與另外一篇來自Wei Weiet al.的meta 分析[3]的結(jié)果相一致(后者術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率降低了66%)。手術(shù)術(shù)后發(fā)熱的原因較為復(fù)雜，主要有感染性和非感染性兩大類。盡管一些研究發(fā)現(xiàn)大部分的術(shù)后發(fā)熱為非感染性的，但鑒于手術(shù)感染可能造成的嚴重后果(尤其是植入物感染)和發(fā)熱原因的鑒別困難，臨床醫(yī)師在面對術(shù)后發(fā)熱時往往較為被動，導(dǎo)致了一些不必要的抗感染治療[7]。在本項研究中，圍手術(shù)期使用帕瑞昔布顯著降低了術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生，這可能對于減少臨床誤判，抗生素濫用存在較大意義。

圖7 惡心嘔吐漏斗圖(帕瑞昔布VS 生理鹽水)

圖8 術(shù)后發(fā)熱漏斗圖(帕瑞昔布VS 生理鹽水)

而在其它終點方面，我們沒有觀察到明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。Curitset al.等在對選擇性COX-2 抑制劑用于骨關(guān)節(jié)炎患者安全性的一篇meta 分析[2]中發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2 抑制劑增加了心力衰竭和消化道不良反應(yīng)的風(fēng)險，但是該項研究中未涉及帕瑞昔布。這提示我們帕瑞昔布在心血管和消化道安全性上可能優(yōu)于其他COX-2 抑制劑(如塞來昔布、依托考昔、羅非昔布)，但是我們?nèi)匀恍枰嗟难芯繉Υ思右则炞C。此外，鑒于口服劑型伐地考昔(valdecoxib，帕瑞昔布在體內(nèi)代謝后的活性產(chǎn)物，一般療程較長)已經(jīng)因為心血管和皮膚不良反應(yīng)被FDA 撤市，注射用帕瑞昔布鈉不良反應(yīng)少于其它選擇性COX-2 抑制劑的原因可能與其較短療程有關(guān)(≤3 天)。

5 局限性

本項研究在檢索文獻時使用了“side effect”、“safety”等關(guān)鍵詞，可能漏掉一部分主要考察有效性而未在題目或者摘要中提及安全性或不良反應(yīng)的研究。語言選擇方面僅限定為英語，未包含中文或者其它語言的研究，存在語言偏倚。所納入的研究均缺乏對不良反應(yīng)如何定義、采集的說明，也沒有明確指明各不良反應(yīng)與所用藥物的可能性的大小，無法精確的對各不良反應(yīng)進行評估。

6 結(jié)論

本項研究，納入了近些年新的關(guān)于帕瑞昔布安全性的RCT 研究，更新了此前一些該方面的meta 分析研究的結(jié)果。我們的研究顯示，在圍手術(shù)期使用注射用帕瑞昔布鈉，患者術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率明顯低于生理鹽水對照組，而在消化系統(tǒng)不良事件(惡心嘔吐、消化性潰瘍、便秘)、心腦血管不良事件(血壓異常、心率不齊、腦缺血及腦梗)以及皮膚瘙癢、外周性水腫方面均無顯著性差異。這提示圍手術(shù)期使用帕瑞昔布鎮(zhèn)痛可能對于減少患者術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生有幫助，與此同時并沒有顯著增加惡心嘔吐、消化性潰瘍、便秘、血壓異常、心率不齊、腦缺血及腦梗、皮膚瘙癢、外周性水腫的風(fēng)險。