姜煒琦，羅世杰

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

性早熟(precocious puberty，PP)是近年來(lái)兒童常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一。通常認(rèn)為女孩在8歲之前、男孩在9歲以前出現(xiàn)第二性征即為性早熟。性早熟按發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)分為3類(lèi)：中樞性即促性腺激素釋放激素依賴(lài)性性早熟、外周性即非促性腺激素釋放激素依賴(lài)性性早熟和部分性性早熟即單純性乳房早發(fā)育[1]。近年來(lái)，性早熟的發(fā)病率逐年上升、發(fā)病年齡更加趨于低齡。中國(guó)九大城市女孩第二性征發(fā)育和初潮年齡調(diào)查顯示，19.57%的女孩在8歲前就開(kāi)始出現(xiàn)乳房發(fā)育[2]；中國(guó)城市兒童性早熟現(xiàn)狀的調(diào)查研究顯示，以性早熟就診患兒年齡≤7歲的女童達(dá)到32.49%、<9歲的男童占10.31%[3]。PP通過(guò)促進(jìn)性發(fā)育及骨骼成熟，最終可影響患兒的身高致其成年后身材矮小，易對(duì)患兒的心理發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響[4]；同時(shí)，患兒因與同齡正常兒童的外表差異而產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒也會(huì)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[5]。目前國(guó)際公認(rèn)治療PP最有效的藥物仍為促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(GnRHa)；近些年芳香化酶抑制劑對(duì)本病的治療也有較多應(yīng)用與研究[6]。單獨(dú)以西醫(yī)治療本病多作用過(guò)強(qiáng)且價(jià)格昂貴，而且有報(bào)道指出，長(zhǎng)期服用大劑量GnRHa的患兒可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭滑脫等現(xiàn)象[7]；多數(shù)病情較輕或病程在早中期的患兒以中醫(yī)治療或中西醫(yī)結(jié)合治療效果顯著，不良反應(yīng)相對(duì)較少[8]。本文就近年來(lái)中醫(yī)藥辨治性早熟的研究做一概述。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中沒(méi)有與“性早熟”相對(duì)應(yīng)的病名，大概與古時(shí)生活質(zhì)量普遍不高、對(duì)外形體貌不甚在意等有關(guān)。也有部分學(xué)者認(rèn)為本病可根據(jù)臨床癥狀歸為“乳癘”范疇[9-11]，始見(jiàn)于《瘡瘍經(jīng)驗(yàn)全書(shū)·卷二》?！端貑?wèn)·上古天真論篇》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子。”提示本病與沖任關(guān)系密切，這也是后世研究本病的理論基礎(chǔ)和重要依據(jù)。

葉進(jìn)以李中梓的脾腎互贊理論為基礎(chǔ)，認(rèn)為兒童性早熟的病因不外乎先天不足及后天失調(diào)，因?yàn)槿梭w的生長(zhǎng)發(fā)育與生殖功能以脾腎為根基，故此類(lèi)患兒在病理上本就易出現(xiàn)生殖發(fā)育提前[12-13]。并且將性早熟的病機(jī)分為脾失健運(yùn)，釀生痰濕；肝陽(yáng)偏亢，郁久化火；腎陰不足，相火亢盛；認(rèn)為肝腎不足、相火亢盛、肝經(jīng)郁熱導(dǎo)致的腎之陰陽(yáng)失衡是導(dǎo)致兒童性早熟的內(nèi)在根源；患兒飲食不節(jié)導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，郁久化熱，痰熱交作是性早熟的主要致病因素。蔡艷陽(yáng)等[14]認(rèn)為兒童性早熟與郁證關(guān)系密切，本病患兒多伴有易怒急躁或許與此有關(guān)。氣郁不行則津停釀痰，氣郁化火則煉液為痰，痰凝于上則見(jiàn)乳房硬結(jié)，若肝火迫血妄行于下則見(jiàn)月經(jīng)早至；若情志抑郁則會(huì)使各臟腑功能失調(diào)，最終導(dǎo)致相火妄動(dòng)、沖任失調(diào)，天癸早至。國(guó)醫(yī)大師柴嵩巖認(rèn)為“腎生最先”但“腎足最遲”[15]。小兒因其稚陰未長(zhǎng)，故腎陰不足以制陽(yáng)，在病理上易出現(xiàn)陰陽(yáng)失衡；而腎氣封藏未足，相火即病理啟動(dòng)，化生“天癸”，擾動(dòng)血海，迫使天癸早至。而此病理啟動(dòng)必然會(huì)削弱正常生長(zhǎng)發(fā)育的力量，這也是此類(lèi)患兒常常表現(xiàn)為虛火上炎的根本原因[10]。

楊文慶等[16]使用證素辨證的方法對(duì)61例特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)女童的四診信息進(jìn)行分析，結(jié)果顯示該病的病位和病性證素積分從高到低排列分別為腎、肝、脾、肺、心和陰虛、熱、濕、痰；中醫(yī)證素兼夾證研究提示大多數(shù)患兒均有陰虛火旺證的表現(xiàn)。而對(duì)于平和體質(zhì)的性早熟患兒的分析顯示，因其臟腑病位及病性均未提示具有可分析的中醫(yī)病理變化，故如何對(duì)此類(lèi)患兒進(jìn)行中醫(yī)辨證需要進(jìn)一步探究。

2 中醫(yī)治療

2.1用藥規(guī)律 劉志偉等[17]對(duì)1979—2018年的104篇關(guān)于性早熟治療的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析后，發(fā)現(xiàn)在用藥頻次方面，滋陰降火類(lèi)中藥如知母、黃柏、牡丹皮等藥物占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)地位；疏肝解郁、養(yǎng)血安神類(lèi)藥物使用頻次也較高。在藥物配伍方面，經(jīng)過(guò)組合分析，發(fā)現(xiàn)歸屬腎經(jīng)的藥物配伍為治療性早熟的核心藥對(duì)。李康健等[18]關(guān)于性早熟的中藥用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究結(jié)果與前文結(jié)果相似，提出性早熟的中藥處方多以知柏地黃丸為主方加減。

在治療方面，柴嵩巖認(rèn)為除了抑制其過(guò)早的發(fā)育外，處方必須建立在不影響其后生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)上，故用藥常兼酸斂固澀之品如牡蠣、烏梅等[10]。他提出女子“一七”性發(fā)育不成熟，“二七”雖性發(fā)育相對(duì)成熟但仍處于早期，故此二期均忌興陽(yáng)；但“一七”可用苦寒之品清瀉相火，無(wú)需擔(dān)心影響患兒正常發(fā)育，“二七”患兒則因?yàn)樘旃飳⒅?，?yīng)慎用苦寒之品，以免苦寒傷腎，影響卵巢正常發(fā)育。

2.2辨證施治

2.2.1腎陰虧虛，相火亢旺 腎藏精，主人體生長(zhǎng)發(fā)育與生殖，小兒臟腑嬌嫩，腎氣未充，若腎陰不足，無(wú)以制陽(yáng)，則極易出現(xiàn)陰陽(yáng)失調(diào)，加之長(zhǎng)期攝入過(guò)量營(yíng)養(yǎng)及其他含有性激素的食物、藥物，則又進(jìn)一步加重陰陽(yáng)失衡之象，導(dǎo)致相火亢旺、天癸早至。傅倩云等[19]通過(guò)收集知柏地黃丸輔助治療兒童中樞性性早熟的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)進(jìn)行有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示知柏地黃丸輔助治療中樞性性早熟(CCP)的臨床療效優(yōu)于GnRH-a單獨(dú)治療；并且知柏地黃丸聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療對(duì)于身高增速的療效十分明顯；知柏地黃丸聯(lián)合GnRH-a對(duì)于抑制骨齡增長(zhǎng)并無(wú)優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于抑制性激素分泌方面療效較好；同時(shí)其數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合知柏地黃丸治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。梁家紅等[20]對(duì)大補(bǔ)陰丸添加治療兒童中樞性性早熟的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療對(duì)于患兒LH、E2的降低作用明顯優(yōu)于單純西藥治療，但對(duì)FSH的作用不確切。

張亦群等[21]使用中醫(yī)序貫療法治療ICPP女童，觀(guān)察療效及其對(duì)患兒青春進(jìn)程、骨骼發(fā)育的影響。中醫(yī)治療第一階段服用滋陰瀉火方(生地、炙龜甲粉、黃柏、知母、玄參、牡丹皮、澤瀉、龍膽草)時(shí)間(2.8±0.3)年；第二階段服用益腎填精方(熟地、龜板膠、仙靈脾、鹿角膠、菟絲子、山茱萸、當(dāng)歸、枸杞子)1 年；對(duì)比西醫(yī)治療第一階段使用甲地孕酮，第二階段不服用藥物。結(jié)果顯示中藥組性激素水平、骨密度、骨鈣素等均低于同期西藥組，最終身高預(yù)測(cè)值則高于同期西藥組，認(rèn)為該中醫(yī)序貫療法方案能有效減緩性早熟兒童青春發(fā)育進(jìn)程，保護(hù)患兒的生長(zhǎng)潛能，并能改善最終身高。蔡成思[22]針對(duì)浙南濕盛之地容易夾雜痰濕的發(fā)病特點(diǎn)，以知柏地黃丸加蒲公英、柴胡、牡蠣、浙貝母及紫草，并以50例知柏地黃丸加減顆粒治療的ICPP患兒與50例醋酸曲普瑞林治療的患兒對(duì)照，并設(shè)20例健康兒童空白對(duì)照，結(jié)果顯示：顆粒組不僅可以降低ICCP患兒過(guò)高的性激素水平，并且患兒治療后的血清骨代謝骨密度及血清骨代謝指標(biāo)均接近空白對(duì)照組健康兒童的水平，并且明顯優(yōu)于西藥治療組，故認(rèn)為知柏地黃加減顆粒不會(huì)增加對(duì)骨質(zhì)代謝的不良反應(yīng)，在臨床上較GnRHa制劑更加安全。

2.2.2肝氣郁滯，結(jié)而化火 肝藏血，主疏泄，小兒肝常有余，加之調(diào)節(jié)情緒能力差，易因情志不暢導(dǎo)致肝失疏泄，肝氣郁而化火，由于“乙癸同源”，若腎陰不足，水不涵木，則使肝火愈發(fā)熾盛。石艷紅等[23]針對(duì)嶺南地區(qū)潮濕熱盛的氣候特點(diǎn)，以及嶺南人民因常年飲用涼茶而多脾腎偏虛的體質(zhì)特點(diǎn)，以滋腎疏肝為治則，以具有地方特色的早熟方(風(fēng)栗殼、荔枝核、芒果核、 炒龜板、女貞子、旱蓮草、生地黃、 牛膝、澤瀉、知母、黃柏、佛手、川楝子、山藥、甘草)治療女童ICPP；方中以廣東特色藥材荔枝核、風(fēng)栗殼、芒果核等為主藥疏肝行氣散結(jié)，全方酸澀并用，共奏滋陰補(bǔ)腎疏肝之效；該方對(duì)陰虛兼有肝郁化火證型者臨床有效率為92.5%，且在改善患兒乳房硬結(jié)大小及急躁易怒、胸脅悶痛等癥狀作用顯著，且治療中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

尹蔚萍等[24]用自擬疏肝瀉火方(逍遙散合二至丸加減：柴胡、當(dāng)歸、白芍藥、茯苓、白術(shù)、薄荷、墨旱蓮、女貞子、夏枯草、穿山甲珠、甘草)治療36例性早熟女童，西醫(yī)療效和中醫(yī)證候療效的總有效率均達(dá)到90%；而后又通過(guò)性早熟大鼠模型探索本方的作用機(jī)制[25-27]，發(fā)現(xiàn)該方可以降低下丘腦KISS-1 mRNA、G蛋白偶聯(lián)受體54(GPR54)mRNA、GnRH mRNA和垂體GnRH-R mRNA 的表達(dá)水平，認(rèn)為疏肝瀉火方對(duì)性早熟的治療可能是通過(guò)該路徑減少下丘腦GnRH分泌，抑制性腺發(fā)育，延緩HPG軸啟動(dòng)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)該方能通過(guò)降低血清中生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1及骨鈣素的濃度達(dá)到減緩性早熟患兒骨齡增長(zhǎng)過(guò)快的作用。

陳格格[28]在柴胡疏肝散的基礎(chǔ)上，加用夏枯草、海藻、郁金、昆布、橘核、荔枝核等軟堅(jiān)散結(jié)、化痰之品，與醋酸曲普瑞林分別治療女童ICPP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散加減與曲普瑞林的治療效果無(wú)顯著差異，但中醫(yī)辨證治療對(duì)患兒肝火亢旺之急躁易怒、便秘等中醫(yī)癥候改善效果顯著優(yōu)于西藥組，認(rèn)為中醫(yī)對(duì)于患兒性情調(diào)理等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。丹梔逍遙散加減方、夏枯草消乳方等治療性早熟患兒也取得了滿(mǎn)意療效[29-31]。

2.2.3脾虛濕滯，痰熱互結(jié) 脾主運(yùn)化，為后天之本，小兒脾常不足，若多食肥甘厚膩而鮮少運(yùn)動(dòng)，或盲目進(jìn)補(bǔ)，則脾氣易傷，脾胃運(yùn)化功能失調(diào)，水濕內(nèi)停，積而為痰，若痰濕之氣下流于腎，使腎氣閉塞，可導(dǎo)致虛火上泛。趙鋆等[32]認(rèn)為多數(shù)性早熟患兒呈現(xiàn)痰濕體質(zhì)，表現(xiàn)為形體豐腴、嗜食肥甘，舌紅苔膩等痰熱互結(jié)證，以二陳湯加味之早熟方(茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等)、抗早二號(hào)方(茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麥芽、柴胡、海藻、昆布等)對(duì)比治療痰熱互結(jié)型性早熟患兒，發(fā)現(xiàn)兩方均能顯著改善患兒的臨床癥狀及體征。任娟[33]以中藥抗早2號(hào)方(陳皮、半夏、茯苓、知母、黃柏、生地黃、浙貝母、海藻、紫草、生山楂)用于痰濕壅滯型性早熟患兒的治療，結(jié)果顯示該方對(duì)患兒全身證候改善明顯，并能有效延緩骨齡成熟。向正可等[34]以加味蒼附導(dǎo)痰丸聯(lián)合醋酸亮丙瑞林對(duì)比醋酸亮丙瑞林用于93例脾虛痰阻型ICPP女童的治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率為93.48%，明顯高于西藥組(70.21%)，并且患兒經(jīng)治療后患兒的預(yù)測(cè)成年身高及生長(zhǎng)速度等均明顯高于西藥組。

曾育敏等[35]強(qiáng)調(diào)“消”法在脾虛痰熱型性早熟患兒治療中的重要作用，并報(bào)道了1例以消痰化脂法治療的性早熟患兒；該方由土茯苓、茯苓、白術(shù)、黃柏、知母、生地黃、牡丹皮、荔枝核、浙貝母、山楂、荷葉、甘草組成，除滋陰補(bǔ)腎、益氣健脾外，更加以山楂、荷葉等意在借“消”法使痰化氣順，天癸緩至。

2.2.4其他治法 一項(xiàng)韓國(guó)的臨床研究觀(guān)察了22名使用調(diào)經(jīng)成長(zhǎng)湯(薏苡仁、茵陳、莪術(shù)、姜黃、陳皮、枳實(shí)、豬苓、藿香、連翹、蘇葉、酸棗仁)治療2年以上的性早熟患兒，結(jié)果顯示接受草藥治療的女童從乳房發(fā)育到初潮的時(shí)間為(39.95±10.58)個(gè)月，青春期較未接受治療的性早熟女童延遲5～19個(gè)月；與接受GnRH-a和生長(zhǎng)激素平行療法的患兒相比，接受調(diào)經(jīng)成長(zhǎng)湯治療的女童在乳房發(fā)育和月經(jīng)初潮之間的平均生長(zhǎng)身高更高；同時(shí)，這些接受調(diào)經(jīng)成長(zhǎng)湯治療超過(guò)2年的患兒肝功結(jié)果均未見(jiàn)異常[36]。

2.2.5外治療法 近些年也有學(xué)者進(jìn)行關(guān)于中醫(yī)外治法治療兒童性早熟的研究。徐珊珊等[37]使用耳穴壓丸聯(lián)合口服化痰散結(jié)之早熟方治療痰熱互結(jié)型患兒31例，耳穴壓丸取肝、脾、腎、內(nèi)分泌、內(nèi)生殖器，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能有效改善中醫(yī)證候并提高身高生長(zhǎng)速度，延緩骨骼生長(zhǎng)，且療效優(yōu)于單純使用中藥治療。褚艾妮等[38]觀(guān)察小兒推拿聯(lián)合中醫(yī)辨證內(nèi)服中藥治療乳房早發(fā)育女童32例， 推拿選擇運(yùn)內(nèi)八卦、推四橫紋、揉豐隆穴配合拍打膽經(jīng)，證實(shí)小兒推拿結(jié)合辨證中藥治療能有效改善單純?nèi)榉吭绨l(fā)育女童的癥狀，達(dá)到治療目的。

2.3性早熟的預(yù)防——從體質(zhì)辨識(shí)到中醫(yī)健康管理 近些年，隨著兒童醫(yī)療越來(lái)越走向以預(yù)防為主的健康管理模式，關(guān)于性早熟的預(yù)防也常被提起。琚瑋等[39]認(rèn)為，兒童性早熟的預(yù)防應(yīng)從一般作息調(diào)養(yǎng)、調(diào)攝飲食、體魄鍛煉、藥膳、膏方、針灸按摩、耳穴等多種方法進(jìn)行探索。有研究表明，性早熟兒童的體質(zhì)確實(shí)存在偏頗，而這些偏頗體質(zhì)會(huì)導(dǎo)致其對(duì)相應(yīng)病邪明顯易感，故糾正患兒的偏頗體質(zhì)在性早熟的防治中十分重要；同時(shí)，應(yīng)依據(jù)患兒不同的體質(zhì)特點(diǎn)，個(gè)性化、多角度對(duì)患兒進(jìn)行調(diào)護(hù)[40-41]。

3 結(jié) 語(yǔ)

中醫(yī)藥辨治兒童性早熟已被大量臨床實(shí)踐及醫(yī)學(xué)試驗(yàn)證實(shí)有效，性早熟屬于兒童慢性病，需要長(zhǎng)期服藥，而中藥湯劑往往口味欠佳，如何使患兒堅(jiān)持服藥是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。關(guān)于中藥治療兒童性早熟的藥理機(jī)制研究較少，今后應(yīng)通過(guò)效驗(yàn)方的藥理藥效學(xué)研究為中醫(yī)藥辨證治療兒童性早熟提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。關(guān)于性早熟兒童的健康管理，因不同醫(yī)家對(duì)性早熟兒童的體質(zhì)辨識(shí)有不同看法，基于體質(zhì)辨識(shí)的管理模式尚需探索統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；或可基于“互聯(lián)網(wǎng)+”兒童醫(yī)療健康服務(wù)系統(tǒng)探索個(gè)性化、動(dòng)態(tài)、全程的線(xiàn)上線(xiàn)下相結(jié)合的管理模式。相信今后兒童性早熟的防治能真正發(fā)揮出中醫(yī)藥的特色。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。