徐德勇，陸 韋

(1. 遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563003；2. 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563003)

小兒厭食癥是兒童常見(jiàn)疾病之一，是指學(xué)齡前兒童較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)食欲不振，飯量減少，甚至厭惡、拒絕進(jìn)食等癥狀，可引起營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、佝僂病、免疫力低下和反復(fù)呼吸道感染等疾病[1]，城市高于農(nóng)村,以獨(dú)生子女家庭居多，發(fā)生率高達(dá)12%～34%[2]，其中在不同程度的厭食問(wèn)題中發(fā)育正常的兒童中占25%～45%，發(fā)育遲緩的兒童占80%[3]，不僅對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)產(chǎn)生不利影響，而且對(duì)兒童智力發(fā)展、健康成長(zhǎng)也能造成深遠(yuǎn)影響[4]。目前小兒厭食癥的病因涉及多方面，機(jī)制復(fù)雜,主要和全身性疾病、微量元素缺乏、氣候影響、喂養(yǎng)不當(dāng)、藥物影響及情緒等因素有關(guān)[5]，隨著腦與胃腸之間相關(guān)性的深入研究，小兒厭食癥發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)擴(kuò)展到食欲中樞-腦腸軸-腦腸肽等前沿領(lǐng)域，食欲中樞-腦腸軸-腦腸肽作為食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在小兒厭食癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其中腦腸肽的表達(dá)異常，傳遞通路中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，均可能影響攝食中樞及胃腸功能，進(jìn)而影響食欲，導(dǎo)致厭食，是小兒厭食發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。本文將基于腦腸軸理論從瘦素、膽囊收縮素、血管活性腸肽、胃動(dòng)素、胃泌素、β-內(nèi)啡肽、胃饑餓素等方面探討小兒厭食癥與腦腸肽相關(guān)性，目的是多方面了解小兒厭食癥的發(fā)病機(jī)制，為以后治療厭食癥尋找新靶藥。

1 食欲中樞與小兒厭食癥的關(guān)系

下丘腦中散在分布著下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)、腹內(nèi)側(cè)區(qū)(VMH)、室旁核(PVN)及弓狀核(ARP)等數(shù)個(gè)調(diào)節(jié)攝食行為的關(guān)鍵區(qū)，是機(jī)體的攝食中樞。王研等[6]通過(guò)正常兒童及厭食癥兒童的顱腦核磁共振對(duì)比發(fā)現(xiàn)，厭食癥兒童下丘腦LHA和PVN信號(hào)強(qiáng)度低于正常兒童，而VMN信號(hào)強(qiáng)度高于正常兒童，厭食患兒下丘腦促進(jìn)攝食神經(jīng)核團(tuán)的功能降低，抑制攝食神經(jīng)核團(tuán)功能增強(qiáng)，進(jìn)一步反映出LHA和PVN是促進(jìn)攝食神經(jīng)元，VMH是抑制攝食神經(jīng)元。杜永平等[7]在動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)降低厭食大鼠VMH神經(jīng)核團(tuán)對(duì)胃腸道傳入的攝食信號(hào)的敏感性也能達(dá)到促進(jìn)食欲的目的，從中樞水平證實(shí)了小兒厭食癥的發(fā)病可能與下丘腦LHA、PVN、ARP和VMH密切相關(guān)。攝食行為的下丘腦關(guān)鍵區(qū)之間協(xié)同合作、相互影響，共同形成了一個(gè)復(fù)雜的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[8]。

2 腦腸菌軸與小兒厭食癥

1979年P(guān)earse等[9]指出胃腸道的小分子多肽類物質(zhì)和腦內(nèi)的肽類神經(jīng)元在胚胎發(fā)生上共同起源于神經(jīng)外胚層，使得大腦與胃腸道緊密聯(lián)系在一起，聯(lián)系大腦和胃腸道之間的雙向環(huán)路稱為腦腸軸。腦腸軸通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-微生物代謝網(wǎng)絡(luò)通路進(jìn)行神經(jīng)中樞與胃腸功能的相互調(diào)節(jié)，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)3個(gè)不同層次，能不斷接收從腸道傳遞的傳入食欲調(diào)節(jié)信號(hào)因子，并將各種信號(hào)整合后通過(guò)“下丘腦-垂體-腎上腺”傳遞到胃腸道內(nèi)的各種靶細(xì)胞，調(diào)控胃腸道的蠕動(dòng)和分泌[10]。進(jìn)食障礙包括厭食癥、暴食癥和肥胖癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機(jī)制均有腦腸軸的參與。

腸道菌群作為腦腸軸重要成員,是腸道和大腦雙向調(diào)節(jié)的重要途徑，可能涉及神經(jīng)內(nèi)分泌通路、色氨酸通路、免疫系統(tǒng)等通路。王挺等[11]運(yùn)用培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)非器質(zhì)性厭食癥兒童腸道中雙歧桿菌、乳酸菌的數(shù)量低于正常兒童，而腸桿菌高于后者。蔣麗蓉等[12]采用特異性引物-PCR法發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌可引起小兒厭食癥，以上研究表明厭食癥患者的腸道存在菌群失調(diào)。國(guó)內(nèi)學(xué)者運(yùn)用微生態(tài)制劑(金雙歧、雙歧四聯(lián)活菌片、枯草桿菌二聯(lián)活菌片等)治療小兒厭食癥的有效率為77.5%～93.2%[13]。表明益生菌可以在一定程度上改善厭食癥兒童腸道菌群的失衡。微生態(tài)制劑除了直接對(duì)胃腸道菌群產(chǎn)生作用外，還能通過(guò)影響“腦腸肽-腦腸軸-食欲中樞”，從而達(dá)到治療小兒厭食癥的效果。

3 腦腸肽與小兒厭食癥

腦腸肽(BGP)是由大腦和胃腸道分泌的一些肽類分泌細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)以及自主神經(jīng)(ANS)間傳遞，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)腦-腸互動(dòng)[14]。目前在大腦和胃腸道中發(fā)現(xiàn)有60多種，調(diào)控著腦-腸互動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，直接參與大腦情感認(rèn)知與調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)、感覺(jué)和分泌，具有激素及神經(jīng)遞質(zhì)雙重作用,既可以作為肽能神經(jīng)釋放調(diào)節(jié)介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)，又可通過(guò)旁分泌或內(nèi)分泌釋放內(nèi)分泌激素刺激迷走神經(jīng)或胃腸平滑肌，影響腸道菌群調(diào)節(jié)腸道內(nèi)激素的分泌，改變胃腸功能，進(jìn)一步影響食欲[15]。目前與食欲有關(guān)的主要包括瘦素、膽囊收縮素、血管活性肽、胃動(dòng)素、胃泌素、β-內(nèi)啡肽、胃饑餓素等，他們?cè)谕庵芑蛑袠猩窠?jīng)的異常表達(dá)，影響著胃腸動(dòng)力、腸道微生態(tài)失衡及食欲異常等。Desai等[16]認(rèn)為，外周或中樞腦腸肽分泌紊亂均可影響食欲中樞功能活動(dòng)，傳遞通路中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均可能影響食欲，導(dǎo)致厭食的發(fā)生，是小兒厭食發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，不同腦腸肽的作用機(jī)制不同，但能夠相輔相成，共同作用于小兒厭食癥。

3.1抑制食欲的腦腸肽

3.1.1膽囊收縮素(CCK) CCK是由胃腸道細(xì)胞及中樞神經(jīng)細(xì)胞共同分泌釋放的腦腸肽，屬于非膽堿能腎上腺素能物質(zhì)，由28個(gè)氨基酸組成，主要存在于十二指腸、近端空腸及結(jié)腸中，是最先發(fā)現(xiàn)具有厭食作用的一種致飽激素，可作用于多種受體。其中對(duì)膽囊收縮素的厭食作用有影響的受體是CCK-A受體，通過(guò)作用于幽門及胃平滑肌CCK-A受體,迷走神經(jīng)將反饋信號(hào)傳入到大腦食欲中樞，直接產(chǎn)生致飽的效應(yīng)[17]。同時(shí)，食欲中樞接受反饋后也能通過(guò)腦腸軸各種途徑作用于胃腸道刺激胰腺分泌CCK，進(jìn)而抑制膽囊和胃腸平滑肌收縮、抑制胃酸分泌、導(dǎo)致胃排空延遲，胃腸蠕動(dòng)減弱，達(dá)到降低食欲.減少攝食的效果[18]。CCK一般在攝食后25 min內(nèi)到達(dá)峰值，持續(xù)維持約3 h,在厭食癥患兒中發(fā)現(xiàn)血漿CCK含量較正常兒童明顯增高[19]。趙林濤等[20]通過(guò)小兒化滯健脾丸治療小兒厭食癥模型大鼠發(fā)現(xiàn)，治療有效的厭食癥大鼠血漿CCK含量明顯下降，大鼠的進(jìn)食量、體重、小腸蠕動(dòng)率等均顯著增加。邱靜等[21]通過(guò)復(fù)方消化酶膠囊與肥兒合劑治療小兒厭食癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，小兒厭食癥得到治愈的同時(shí)，血漿CCK含量也明顯降至正常。因此，可以認(rèn)為CCK可以作為小兒厭食癥的血清學(xué)指標(biāo)，為今后使用血漿CCK相關(guān)拮抗劑緩解厭食癥狀提供理論基礎(chǔ)。

3.1.2瘦素(leptin,LP) LP是由胃腸道脂肪細(xì)胞分泌釋放的多肽類物質(zhì)，是腦腸互動(dòng)的重要信號(hào)物質(zhì)，其異常表達(dá)可導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)及消化功能減弱，產(chǎn)生早飽感，飯后出現(xiàn)胃排空延遲等胃腸動(dòng)力障礙癥狀，對(duì)食欲及能量代謝起重要調(diào)節(jié)作用，具有促進(jìn)脂酶生成、減少細(xì)胞色素C氧化酶及脂肪酸合成酶生成等作用，可抑制脂肪合成[22]。因此厭食癥患兒常伴有消瘦等癥狀，通過(guò)對(duì)肥胖小鼠腹腔內(nèi)注射LP后觀察一段時(shí)間，可發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的體重明顯減輕[23]。下丘腦VMH神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)攝食及能量平衡，保持體脂相對(duì)穩(wěn)定[24]。Cardinal等[25]在下丘腦VMH神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)了LP相關(guān)作用靶點(diǎn)，在下丘腦VMH神經(jīng)元中有表達(dá)的是大麻素1型(CB1)受體，通過(guò)小鼠刪除CB1可以增加交感神經(jīng)活性和脂肪分解來(lái)降低肥胖，促進(jìn)LP的代謝作用。相反，在高脂肪飲食下，VMN神經(jīng)元中CB1的缺乏會(huì)產(chǎn)生LP抵抗，減少脂質(zhì)底物的使用，增加肥胖。厭食癥患兒血清中可發(fā)現(xiàn)LP含量高于正常兒，進(jìn)食后可降低，王利然[26]的研究表明，厭食癥患兒血清LP水平明顯高于正常兒童，推測(cè)LP在厭食癥病程中具有抑制食欲、增加能量消耗、減輕體重等作用。

3.1.3血管活性腸肽(VIP) VIP是胃腸道及大腦神經(jīng)元共同分泌的非膽堿能腎上腺素能物質(zhì)，由28個(gè)氨基酸組成，屬于G蛋白耦聯(lián)受體,主要存在于胃腸道肌間神經(jīng)叢及黏膜下神經(jīng)叢，也在下丘腦、杏仁核、海馬、紋狀體和延髓等中表達(dá)，以黏膜下層最多，在胃腸道中主要起抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)及胃腸道環(huán)形平滑肌的作用[27]。在腸神經(jīng)元中釋放后可導(dǎo)致胃電節(jié)律失常等胃腸動(dòng)力減弱的表現(xiàn)，含量升高易舒張胃腸平滑肌，延遲胃排空、減緩胃腸蠕動(dòng)，增強(qiáng)對(duì)腸道動(dòng)力抑制作用，同時(shí)減少胃酸及促胰液分泌，進(jìn)而降低機(jī)體食欲，到達(dá)厭食效果。VIP作為抑制性神經(jīng)元,可以直接激活上皮隱窩細(xì)胞調(diào)節(jié)腸道對(duì)水、電解質(zhì)的運(yùn)輸[28],與NOYU合酶作用能促進(jìn)NO合成,間接引起消化道環(huán)形肌松弛[29]。血管活性腸肽B還在腸神經(jīng)元釋放后參與神經(jīng)松弛反應(yīng)的調(diào)控,研究表明厭食癥患兒下食管括約肌VIP神經(jīng)纖維高于正常水平[30]。

3.2促進(jìn)食欲的腦腸肽

3.2.1胃動(dòng)素(MTL) MTL是一種具有促進(jìn)食欲的腦腸肽，由22個(gè)氨基酸構(gòu)成，主要由十二指腸、胃竇及上端空腸的Mo細(xì)胞分泌,也少量分布在中樞及外周神經(jīng)元中，與G蛋白耦聯(lián)受體(GPR38)相結(jié)合，促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮及胃酸分泌，加快胃排空和胃腸蠕動(dòng)，達(dá)到提升食欲、增加攝食的效果[31]。毛蘭芳等[32]報(bào)道外周血清中MTL參與了消化間期胃腸道平滑肌的收縮及小腸分節(jié)運(yùn)動(dòng)，胃腸功能患者空腹外周血MTL水平明顯低于對(duì)照組，MTL分泌下降能導(dǎo)致胃腸收縮功能減弱，蠕動(dòng)減弱、胃排空延遲及Ⅲ期收縮減弱，使用MTL激動(dòng)劑能促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，使得胃腸功能得到盡快恢復(fù)。神經(jīng)組織中的MTL參與調(diào)節(jié)消化間期移行復(fù)合的運(yùn)動(dòng)，激發(fā)消化間期肌電活動(dòng)Ⅲ相，通過(guò)影響消化間期復(fù)合肌電活動(dòng)Ⅲ相,可以興奮神經(jīng)細(xì)胞上的膜受體，促進(jìn)鈣離子的內(nèi)流，加快胃腸蠕動(dòng)、加速胃排空，并且該運(yùn)動(dòng)可周期性的產(chǎn)生并向小腸遠(yuǎn)端傳播, 縮短內(nèi)容物在小腸的傳送時(shí)間,也能通過(guò)加快腸道對(duì)水、電解質(zhì)的運(yùn)輸,增加血容量，進(jìn)而加速新陳代謝來(lái)促進(jìn)食欲[33]。高翠云等[34]通過(guò)布拉氏等益生菌治療厭食癥患兒好轉(zhuǎn)后MTL等腦腸肽含量會(huì)隨之升高，證實(shí)了促進(jìn)MTL等腦腸肽的分泌可改善厭食癥患兒食欲。

3.2.2胃泌素(GAS) GAS是由胃腸道中的G細(xì)胞分泌的腦腸肽，主要分布于胃竇及十二指腸中，在胰島D細(xì)胞、延髓迷走神經(jīng)背核、腸神經(jīng)元中也有少量分泌[35]。具有興奮作用的腦腸肽作用于胃腸道血管平滑肌上的GAS受體上,通過(guò)興奮與磷脂酶C耦聯(lián)的G蛋白，產(chǎn)生三磷酸肌醇，同時(shí)增強(qiáng)迷走神經(jīng)對(duì)胃腸平滑肌的興奮作用，促進(jìn)胃竇、食管下括約肌及胃腸平滑肌的收縮，降低胃體及胃底的收縮，加快胃腸蠕動(dòng)及胃排空[36]。同時(shí)作為胃酸分泌的主要調(diào)節(jié)激素,通過(guò)刺激胃黏膜細(xì)胞的增殖和增生，與組胺、乙酰膽堿等共同刺激壁細(xì)胞分泌胃酸、胃蛋白酶及腸液等物質(zhì)協(xié)助消化[37]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大量厭食癥患兒較正常患兒GAS水平明顯降低，經(jīng)益生菌、維生素等治療后GAS水平明顯升高[38]。在動(dòng)物試驗(yàn)中，張明等[39]發(fā)現(xiàn)GAS含量在胃腸動(dòng)力障礙模型大鼠明顯降低，在治療好轉(zhuǎn)后GAS水平得到明顯改善，從而表明GAS的分泌及釋放參與了厭食癥兒童食欲的改善。

3.2.3β-內(nèi)啡肽(β-EP) β-EP作為一種重要的腦腸肽，主要存在于空腸及回腸等胃腸道中，還存在于下丘腦、垂體等中樞系統(tǒng)中，主要由下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的調(diào)節(jié)，是嗎啡類物質(zhì)，通過(guò)對(duì)大腦阿片μ受體產(chǎn)生抑制作用來(lái)調(diào)節(jié)攝食活動(dòng)，促進(jìn)食欲。研究表明，厭食癥患兒的血漿中β-EP濃度降低，可能與家屬喂養(yǎng)不當(dāng)可導(dǎo)致β-內(nèi)啡肽的分泌失調(diào)有關(guān)。王紅霞等[40]通過(guò)厭食癥患兒與正常兒童對(duì)比發(fā)現(xiàn)，厭食癥患兒血清β-EP明顯降低，通過(guò)微生態(tài)制劑治療后厭食癥患兒血清β-EP明顯升高。孫穎慧[41]通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用雙歧三聯(lián)活菌散與葡萄糖酸鋅發(fā)現(xiàn)厭食癥患兒血清β-EP的水平顯著提升，從而使食欲及食量明顯改善。此外在動(dòng)物研究中，通過(guò)ELSA法技術(shù)測(cè)定厭食癥小鼠模型的腦腸肽含量時(shí)也發(fā)現(xiàn)，厭食癥小鼠中樞及外周β-EP均降低[42]，進(jìn)一步說(shuō)明β-EP分泌及釋放的減少會(huì)抑制攝食中樞，導(dǎo)致患兒攝食量下降。

3.2.4胃饑餓素(ghrelin) ghrelin最早是在大鼠的胃組織中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性胃腸激素，由28個(gè)氨基酸組成，主要分布于全部胃腸道，在中樞系統(tǒng)中則見(jiàn)于下丘腦外側(cè)區(qū)、腹內(nèi)側(cè)區(qū)等調(diào)節(jié)攝食行為的關(guān)鍵區(qū)，是首個(gè)被確定的饑餓激素或食欲增強(qiáng)激素，因此又稱作胃饑餓素[43]。對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)主要起促進(jìn)作用，主要通過(guò)激活促生長(zhǎng)激素釋放受體(GHS-R1a)在體內(nèi)發(fā)揮作用，其受體GHS-R1a屬于G蛋白耦聯(lián)受體，在腦內(nèi)的多個(gè)區(qū)域都有表達(dá)，參與能量代謝、刺激食量，增加體重，保護(hù)胃黏膜和增強(qiáng)心肌收縮力等，Ghrelin作為一個(gè)與生長(zhǎng)和能量代謝密切相關(guān)的激素，與厭食癥、肥胖、生長(zhǎng)遲緩等疾病因素相關(guān)。羅西等[44]通過(guò)對(duì)幼齡厭食癥大鼠血漿 Ghrelin水平進(jìn)行測(cè)定，并與健康大鼠作對(duì)照，來(lái)探討 Ghrelin水平與小兒厭食癥發(fā)病及其胃腸動(dòng)力改變的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幼齡厭食癥大鼠血漿中 Ghrelin腦腸肽激素水平的下降與厭食癥患兒存在有一定相關(guān)性。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，食欲中樞-腦腸軸-腦腸肽所組成的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在小兒厭食癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，傳遞通路中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均可能影響食欲，導(dǎo)致厭食的發(fā)生。各種BGP的作用機(jī)制不同，在調(diào)節(jié)食欲時(shí)是單獨(dú)作用還是存在某種相互協(xié)同或拮抗關(guān)系，各種BGP是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生并由大腦調(diào)控發(fā)揮作用的還是胃腸產(chǎn)生直接發(fā)揮作用或通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，還需進(jìn)一步探討。此外，不同腦腸肽具有多種亞型及作用位點(diǎn)，其相關(guān)位點(diǎn)的藥物如受體激動(dòng)劑或拮抗劑的應(yīng)用將可能成為以后治療厭食癥的新靶藥，給厭食癥患者的治療帶來(lái)更多選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。