陳銳超，江慶萍

作者單位：510150廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院

性索間質(zhì)腫瘤（SCSTs）是卵巢的一種少見(jiàn)腫瘤，約占卵巢腫瘤的7%。除成人型粒層細(xì)胞瘤外，通常在青春或育齡期女性中發(fā)現(xiàn)，并常伴有性激素變化或盆腔腫瘤體征和癥狀；腫瘤形態(tài)上由不同分化程度的良性或惡性的卵巢粒層細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞及其黃素化細(xì)胞、Sertoli細(xì)胞和Leydig細(xì)胞等成分單一或混合構(gòu)成。在2020年卵巢腫瘤WHO分類中，把性索間質(zhì)腫瘤分為純間質(zhì)腫瘤、純性索腫瘤及混合性性索間質(zhì)腫瘤。盡管大多數(shù)情況下腫瘤都具有其特征性的形態(tài)學(xué)外觀，并且a-inhibin、Calretinin、WT-1和SF-1等免疫組化能對(duì)診斷起到重要的幫助，但在一些情況下SCSTs亞型之間可能表現(xiàn)互相重疊的特征，甚至與非SCSTs類似，同時(shí)也缺乏特征性的區(qū)別各亞型的免疫組化標(biāo)記物，給病理醫(yī)生的診斷帶來(lái)困難。近年來(lái)，SCSTs在分子病理方面取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，如FOXL2突變發(fā)生于95%成人型粒層細(xì)胞瘤，DICER1基因突變通常提示腫瘤呈中-低分化或伴有異源性成分，這可能對(duì)診斷、預(yù)后和治療具有重大的意義。本文通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，闡述卵巢性索間質(zhì)腫瘤的臨床表現(xiàn)、分子病理和治療的最新進(jìn)展。

1 純間質(zhì)腫瘤

1.1 纖維瘤 卵巢纖維瘤是最常見(jiàn)的純卵巢間質(zhì)腫瘤，占所有卵巢腫瘤的4%，多數(shù)發(fā)病年齡＞30歲，常為單側(cè)性。肉眼下腫瘤切面多呈白色質(zhì)硬，偶爾出現(xiàn)細(xì)胞水腫可導(dǎo)致切面質(zhì)軟，并有可能誤診為卵泡膜纖維瘤，鏡下多數(shù)形態(tài)相對(duì)統(tǒng)一，細(xì)胞區(qū)、水腫區(qū)或多細(xì)胞區(qū)相互交替，并產(chǎn)生較多膠原纖維。盡管大多數(shù)纖維瘤具有統(tǒng)一的模式，但偶爾會(huì)出現(xiàn)形態(tài)較為雜亂的病例，如纖維瘤可以出現(xiàn)玻璃樣斑塊，需要與卵泡膜纖維瘤相鑒別；當(dāng)血管明顯增生時(shí)，也需要與硬化性間質(zhì)瘤鑒別。纖維瘤可合并有性索成分，但通常＜10%。出現(xiàn)罕見(jiàn)的雙側(cè)纖維瘤病例時(shí)，多與基底細(xì)胞痣綜合癥有關(guān)，該病屬于常染色體顯性遺傳，會(huì)影響人體的多個(gè)器官系統(tǒng)，并增加罹患多種類型的良性和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，患者多為年輕女性，鏡下見(jiàn)纖維瘤常出現(xiàn)鈣化。

當(dāng)纖維瘤細(xì)胞成分密集且具有輕度異型性時(shí)，這些腫瘤稱為富細(xì)胞性纖維瘤；而當(dāng)核分裂增多，＞4/10 HPF時(shí)，稱之為核分裂活躍的富細(xì)胞性纖維瘤，腫瘤細(xì)胞依然呈輕度異型性。該腫瘤在扭轉(zhuǎn)時(shí)可以出現(xiàn)出血、壞死甚至局灶性或彌漫性鈣化，這時(shí)候需要與纖維肉瘤相鑒別。值得一提的是纖維肉瘤在卵巢極為罕見(jiàn)，診斷該病應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，如果過(guò)分關(guān)注核分裂像，有可能會(huì)誤診為纖維肉瘤。

1.2 卵泡膜瘤 卵泡膜瘤發(fā)病率低，不到卵巢腫瘤的1%，可發(fā)生于任何年齡，但少見(jiàn)發(fā)生于30歲以下。大體下多表現(xiàn)為灰黃實(shí)性孤立結(jié)節(jié)，鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，其間見(jiàn)多量玻變斑塊，后者特征需要與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、纖維瘤和粒層細(xì)胞瘤等鑒別。該腫瘤具有激素活性，由被黃素化或未被黃素化的載有脂質(zhì)的基質(zhì)細(xì)胞組成。對(duì)卵泡膜纖維瘤的遺傳學(xué)分析表示其存在第12和4號(hào)染色體的三體綜合征，其中12-三體綜合征是良性SCSTs中最常見(jiàn)的畸變，而4-三體綜合征是卵泡膜細(xì)胞瘤發(fā)生的一個(gè)較晚事件。

1.3 硬化性間質(zhì)瘤 硬化性間質(zhì)瘤少見(jiàn)，占所有SCSTs的不到5%，70%發(fā)生于14～29歲的年輕女性。腫瘤多為單側(cè)并且沒(méi)有激素作用。然而，偶爾硬化性間質(zhì)瘤可能出現(xiàn)激素性表現(xiàn)，主要是雄激素，并且多常見(jiàn)于懷孕期間。鏡下見(jiàn)腫瘤呈假小葉結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞豐富，位于水腫和膠原變形的間質(zhì)背景中，分支的薄壁血管是該腫瘤的典型特征。罕見(jiàn)情況下，會(huì)出現(xiàn)活躍的核分裂、細(xì)胞非典型性或黃素化呈印戒細(xì)胞樣改變，此時(shí)要注意不要誤診為其他腫瘤，尤其惡性腫瘤，如krukenberg瘤。超微結(jié)構(gòu)特征提示該腫瘤起源于卵巢皮層卵泡膜外層未成熟的多能肌樣細(xì)胞，所以免疫組化上除表達(dá)Inhibin、CR及SF-1外，尚表達(dá)SMA。另外，該腫瘤會(huì)出現(xiàn)TFE3的中-強(qiáng)表達(dá)。近年研究者使用全外顯子組RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)了在硬化性間質(zhì)瘤中，65%的病例出現(xiàn)FHL2-GLI2基因融合和15%的病例出現(xiàn)GLI2重排，而FHL2-GLI2基因融合激活了硬化性間質(zhì)瘤中的Hedgehog信號(hào)通路，并作為硬化性間質(zhì)瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因子，而這些融合基因在其他類型的性索間質(zhì)腫瘤中均未見(jiàn)報(bào)道。

1.4 印戒細(xì)胞樣間質(zhì)瘤 印戒細(xì)胞樣間質(zhì)瘤罕見(jiàn)，這類腫瘤沒(méi)有特殊的臨床體征，也與任何內(nèi)分泌功能無(wú)關(guān)。鏡下特征是發(fā)現(xiàn)帶有大液泡的印戒樣細(xì)胞，出現(xiàn)該特征是因?yàn)榧?xì)胞質(zhì)基質(zhì)水腫，或來(lái)自線粒體的腫脹和明顯水腫的細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)假包涵體，黏蛋白和脂質(zhì)染色均陰性。免疫組化Vimentin陽(yáng)性表達(dá)，不同程度表達(dá)CD10、inhibin、SMA、CD56、PR及SF-1。Ki-67指數(shù)通常少于1%，但是也要注意印戒細(xì)胞樣間質(zhì)瘤在極少數(shù)情況下會(huì)顯示出CK染色，不應(yīng)把它誤以為癌。對(duì)印戒細(xì)胞樣間質(zhì)瘤來(lái)源的認(rèn)識(shí)有助于將其與Krukenberg瘤區(qū)分開來(lái)，Krukenberg瘤的結(jié)構(gòu)更加多樣化，而不是特征性的間質(zhì)腫瘤的特征；同時(shí)，黏蛋白染色對(duì)鑒別診斷非常有幫助，尤其是在術(shù)中冰凍過(guò)程中。

1.5 微囊性間質(zhì)瘤 微囊性間質(zhì)瘤也較罕見(jiàn)，發(fā)病年齡20～60歲。腫瘤通常為實(shí)性，少見(jiàn)呈囊性，切面棕褐色至白色，偶爾呈黃色，沒(méi)有明顯的惡性外觀。在鏡下主要出現(xiàn)3種成分：微囊、實(shí)性區(qū)域和玻變間質(zhì)。微囊性間質(zhì)瘤免疫組化CD10、WT-1及SF-1陽(yáng)性，-catenin呈特征性的核染色。有研究表明，CTNNB1外顯子3錯(cuò)義突變是大多數(shù)微囊性間質(zhì)瘤的標(biāo)志，CTNNB1基因編碼-catenin蛋白，這種突變導(dǎo)致-catenin蛋白磷酸化位點(diǎn)丟失。同樣，微囊性間質(zhì)瘤可能與家族性腺瘤性息肉病有關(guān)，后者是由5號(hào)染色體上的腺瘤性息肉病大腸桿菌基因的種系突變引起的常染色體顯性遺傳?。╭21～22）。

許多卵巢腫瘤可能具有與微囊性間質(zhì)瘤相似的區(qū)域及囊腔，因此鑒別診斷十分重要。比如網(wǎng)狀-微囊狀卵黃囊瘤，但其鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞具有異型性，有絲分裂豐富，免疫組化表型也有差異。甾體細(xì)胞瘤可類似于微囊性間質(zhì)瘤的實(shí)性區(qū)域，然而，前者沒(méi)有微囊成分，腫瘤細(xì)胞多具有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，并可見(jiàn)富含脂質(zhì)的細(xì)胞。卵泡膜細(xì)胞瘤與微囊性間質(zhì)瘤均可見(jiàn)玻變間質(zhì)，但前者沒(méi)有微囊，a-inhibin陽(yáng)性表達(dá)。

1.6 Leydig腫瘤，非特異性 卵巢Leydig腫瘤是一種局限或主要位于卵巢門的良性類固醇細(xì)胞腫瘤，患者平均年齡58歲，臨床上可能出現(xiàn)激素性表現(xiàn)，通常為雄激素，其次為雌激素。腫物通常較小（平均直徑2cm），切面為典型的棕色、紅色或粉紅色，實(shí)性分葉狀。

鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞核仁明顯，胞質(zhì)豐富且呈嗜酸性，偶見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)脂褐素沉積。血管壁內(nèi)見(jiàn)嗜酸性纖維素樣物質(zhì)，具有特征性，但并非見(jiàn)于所有病例。部分病例細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)Reinke晶體，表現(xiàn)為桿狀細(xì)長(zhǎng)的嗜酸性晶體，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)怪異核，但核分裂像罕見(jiàn)。免疫組化示腫瘤表達(dá)性索-間質(zhì)標(biāo)記物，Melan-A陽(yáng)性。

1.7 甾體細(xì)胞瘤 甾體細(xì)胞瘤由類固醇細(xì)胞組成，患者平均年齡43歲，多單側(cè)發(fā)病，約半數(shù)患者表現(xiàn)為雄激素性癥狀，10%出現(xiàn)雌激素性癥狀，在極少數(shù)情況下出現(xiàn)孕激素癥狀或庫(kù)欣綜合征。腫物大體邊界清楚，平均直徑8.4 cm，實(shí)性，出血比Leydig腫瘤更常見(jiàn)。

鏡下腫瘤細(xì)胞多呈片狀分布，但也可形成細(xì)胞巢或條索狀，周圍可見(jiàn)稀疏纖維帶分隔；腫瘤細(xì)胞呈多角形，有豐富的細(xì)胞質(zhì)，嗜酸性或淡染空泡狀，細(xì)胞核核仁明顯；罕見(jiàn)有明顯的核異型性，通常伴有核分裂活性增加。有時(shí)可出現(xiàn)異型性和壞死，并伴有核分裂像增加。根據(jù)病理特征難以預(yù)測(cè)惡性行為。但預(yù)測(cè)惡性行為的因素包括：腫瘤直徑＞7 cm、顯著的有絲分裂活性（2個(gè)/10 HPF）、壞死、出血和顯著的核異型性。免疫組化上，類固醇細(xì)胞腫瘤表達(dá)性索-間質(zhì)標(biāo)記物，通常Melan-A陽(yáng)性，F(xiàn)OXL2陰性。

2 純性索腫瘤

2.1 粒層細(xì)胞瘤 粒層細(xì)胞瘤是SCSTs最常見(jiàn)的亞型，占所有卵巢腫瘤的2%～5%。粒層細(xì)胞瘤又分為成年型（AGCT）和幼年型（JGCT），該腫瘤起源于排卵前卵泡正常增殖的粒層細(xì)胞，所以有著與其相似的特性及形態(tài)。a-inhibin作為粒層細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白激素，正常情況下，絕經(jīng)后降到很低，甚至無(wú)法監(jiān)測(cè)到，在腫瘤時(shí)會(huì)升高。它的升高可以用作腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)。臨床癥狀和體征上患者除了表現(xiàn)卵巢腫瘤多見(jiàn)的腹痛和腹脹外，70%還可以出現(xiàn)雌激素特征，例如性早熟；另外，在腫瘤存在時(shí)也可以導(dǎo)致內(nèi)膜的增殖情況發(fā)生改變，例如增生過(guò)長(zhǎng)，甚至子宮內(nèi)膜樣癌。

AGCT和JGCT的發(fā)病率和發(fā)病年齡均不同，AGCT占所有粒層細(xì)胞瘤的95%，在50～55歲的女性中發(fā)病率最高；而JGCT約占5%，通常見(jiàn)于30歲以下的女性，平均年齡為13歲；但年齡并不是分型的決定因素。例如在一項(xiàng)＜16歲粒層細(xì)胞瘤的研究中，32例患者中有3例為AGCT；而在另一項(xiàng)包括125例患者的粒層細(xì)胞瘤大宗研究中，3%的JGCT年齡超過(guò)30歲。兩種粒層細(xì)胞瘤體積通常為5～15cm，單側(cè)發(fā)病病例＞95%。腫瘤切面多為實(shí)性和囊性，囊腫內(nèi)通常充滿血液，而切面顏色從白色到棕褐色或黃色，一些腫瘤內(nèi)可見(jiàn)明顯出血。

2.1.1 AGCT AGCT在鏡下可有多種生長(zhǎng)模式，包括Call-Exner小體（見(jiàn)于不到10%的病例中）、巨濾泡狀、實(shí)性、小島狀和梁狀等，而彌漫生長(zhǎng)模式是最常見(jiàn)的，其特征是胞質(zhì)稀少的腫瘤細(xì)胞呈“小圓細(xì)胞腫瘤”的外觀。腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)是胞質(zhì)少，呈嗜酸性，可見(jiàn)圓形到卵圓形的細(xì)胞核伴縱向核溝，核內(nèi)可見(jiàn)細(xì)小的染色質(zhì)，有或無(wú)明顯的核仁，細(xì)胞異型性極少，但偶爾可見(jiàn)增大、深染、不規(guī)則的奇異核，或印戒樣細(xì)胞，但該表現(xiàn)常為局灶性，且有絲分裂＜5/10HPF。另外，需要特別注意的是AGCT和高鈣血癥小細(xì)胞癌的鑒別診斷，因?yàn)閮烧叨伎杀憩F(xiàn)為濾泡狀結(jié)構(gòu)，且腫瘤細(xì)胞大小一致，往往在冰凍切片中難以區(qū)分。在通常情況下，高鈣血癥小細(xì)胞癌發(fā)病年齡較小，腫瘤切面缺乏AGCT的均勻性，在細(xì)胞學(xué)上它的惡性程度更高，并且具有更高的有絲分裂活性，再加上臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清鈣的明顯升高更有助于高鈣血癥小細(xì)胞癌的診斷；而當(dāng)在鏡下看到小而一致的細(xì)胞中出現(xiàn)局灶性的不規(guī)則奇異核細(xì)胞，核分裂像少見(jiàn)，往往支持AGCT的診斷。

近年幾項(xiàng)研究表明，有70%～95%的AGCT存在FOXL2（402C-G）基因突變。目前，F(xiàn)OXL2突變已成為AGCT的高度敏感和相對(duì)特異性的標(biāo)志物，是鑒別AGCT與JGCT和其他SCSTs的有用標(biāo)志物。另外，該基因突變也可以作為判斷預(yù)后的有效標(biāo)志物，F(xiàn)OXL2表達(dá)較高的患者比陰性或表達(dá)較弱的患者預(yù)后更差，無(wú)病總生存率也較差。

除了FOXL2基因突變外，研究也顯示AGCT存在高度反復(fù)發(fā)生的染色體失衡，其中包括有報(bào)道在約30%的AGCT中觀察到12號(hào)和14號(hào)染色體的增加，而約40%的AGCT中出現(xiàn)了22號(hào)染色體的丟失，這項(xiàng)研究還顯示了其他基因的拷貝數(shù)變化，包括LIMA1、RUNX1和AKT1。這提示這些改變可能與AGCT的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，并伴有已證實(shí)的FOXL2突變。另外，Wang等研究表明，當(dāng)分析雄激素受體基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）重復(fù)序列的長(zhǎng)度時(shí)，可檢測(cè)到DNA復(fù)制錯(cuò)誤，提示DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的影響與AGCT的惡性行為有關(guān)，這種缺陷是腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的早期事件。另外，尚有研究發(fā)現(xiàn)，在AGCT從低級(jí)別向高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞亞克隆P53異常表達(dá)模式。

2.1.2 JGCT JGCT鏡下多表現(xiàn)為不同大小和形狀的濾泡樣結(jié)構(gòu)，濾泡內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性或嗜堿性分泌物，并且黏蛋白染色呈陽(yáng)性。腫瘤背景多為黏液樣間質(zhì)，并且細(xì)胞間水腫明顯，細(xì)胞生長(zhǎng)紊亂。腫瘤細(xì)胞呈多邊形，胞漿豐富，嗜酸性到空泡狀，細(xì)胞核圓形深染，無(wú)核溝，可見(jiàn)活躍的有絲分裂像；15%的JGCT會(huì)出現(xiàn)高核分裂率，細(xì)胞核增大，并出現(xiàn)奇異型核，而該現(xiàn)象僅見(jiàn)于約2%的AGCT。

分子病理方面與AGCT不同，JGCT的FOXL2蛋白表達(dá)水平呈低表達(dá)或無(wú)表達(dá)。但是FOXL2的表達(dá)對(duì)卵巢發(fā)育和維持粒層細(xì)胞特性至關(guān)重要，因此，JGCT出現(xiàn)FOXL2的表達(dá)喪失可能與病變進(jìn)展和預(yù)后較差有關(guān)。目前研究顯示，GNAS基因（編碼刺激性G蛋白）突變與JGCT的發(fā)生有關(guān)，而該基因突變并未出現(xiàn)在AGCT或其他卵巢腫瘤中。另外，Bessiere等研究表明，約60%的JGCT在致癌基因AKT1中具有框內(nèi)重復(fù)，而沒(méi)有AKT1框內(nèi)重復(fù)的腫瘤通常帶有兩個(gè)或多個(gè)點(diǎn)突變，這些突變會(huì)改變高度保守的殘基。

2.2 Sertoli細(xì)胞瘤 Sertoli細(xì)胞瘤罕見(jiàn)，可發(fā)生于任何年齡，并且40%～60%的病例具有激素活性，通常為雌激素特性。鏡下多數(shù)以中空或?qū)嵭孕」軤罱Y(jié)構(gòu)排列，腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)溫和，細(xì)胞質(zhì)從淡染、脂質(zhì)豐富至嗜酸性均可見(jiàn)，細(xì)胞核通常為卵圓形伴小核仁。因?yàn)榘l(fā)病率極低，并且許多腫瘤都以腺泡和腎小管生長(zhǎng)模式來(lái)模仿Sertoli細(xì)胞瘤，因此Sertoli細(xì)胞瘤往往是一個(gè)排除性診斷，并需要通過(guò)免疫組化結(jié)果證實(shí)。近期研究發(fā)現(xiàn)，該腫瘤部分患者同時(shí)患有Peutz-Jeghers綜合征，這是由STK11/LKB1基因的種系突變引起的常染色體顯性遺傳綜合征。該綜合征的特征是出現(xiàn)胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉和皮膚黏膜色素沉著，易患不同部位的腫瘤。

2.3 伴環(huán)狀小管的性索腫瘤 伴環(huán)狀小管的性索腫瘤占所有SCSTs的1.4%，平均發(fā)病年齡22.6歲。該腫瘤具有兩種不同的臨床類型，其中一種與Peutz-Jeghers綜合征有關(guān)，另一種是散發(fā)性，前者約占36%。Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)的伴環(huán)狀小管的性索腫瘤多為良性，通常雙側(cè)發(fā)生，腫瘤體積小；而散發(fā)性腫瘤一般為單側(cè)，腫瘤體積更大，常＞3 cm，部分具有惡性潛能。鏡下腫瘤多由簡(jiǎn)單的或復(fù)雜的環(huán)狀小管組成，或單個(gè)散在，或形成結(jié)節(jié)狀聚集。Peutz-Jeghers綜合征病例可發(fā)生STK11種系突變，而散發(fā)性病例暫未見(jiàn)STK11基因突變。

3 混合性SCSTs

3.1 Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤 卵巢Sertoli-leydig細(xì)胞瘤（SLCT）很少見(jiàn)，占所有卵巢腫瘤不到0.5%，其中40%～60%的患者出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。根據(jù)鏡下組織學(xué)形態(tài)，SLCT又可分為高、中、低分化，分別對(duì)應(yīng)良性、交界性及低度惡性腫瘤，異源性成分和網(wǎng)狀成分多出現(xiàn)在中、低分化SLCT中。

SLCT多為實(shí)性或分葉狀的腫瘤，切面黃色，如伴有異源性成分可能類似于黏液囊性腫瘤。而以網(wǎng)狀成分為主的SLCT可包含乳頭狀或息肉樣贅生物，切面呈海綿狀。低分化者腫瘤體積常巨大，并伴有壞死。鏡下主要有3種成分：（1）Sertoli細(xì)胞：小管狀（可為空心或?qū)嵭?、少?jiàn)為擴(kuò)張或假子宮內(nèi)膜樣)，常見(jiàn)于高分化SLCT；網(wǎng)狀、裂隙狀、條索狀及片塊狀，甚至呈不規(guī)則巢狀或片塊狀的常見(jiàn)于中-低分化SLCT。（2）Leydig細(xì)胞：占比較少，多散在或小灶分布于腫瘤中，高分化者多見(jiàn)，中等分化散在分布，低分化者罕見(jiàn)。（3）異源性成分，見(jiàn)于中-低分化腫瘤中，最常見(jiàn)的是胃腸道型黏液上皮，黏液成分可以是良性、交界性或浸潤(rùn)性黏液癌，偶見(jiàn)骨骼肌、骨、軟骨和其他間質(zhì)結(jié)構(gòu)。而前面提到的網(wǎng)狀成分是指腫瘤細(xì)胞呈不規(guī)則分枝、拉長(zhǎng)，形成狹窄的小管，上皮細(xì)胞往管腔內(nèi)生長(zhǎng)呈息肉樣突起，伴有不同程度的分層和核異型性，間質(zhì)多呈玻璃樣變、水腫或細(xì)胞密集狀態(tài)。

目前研究表明，中-低分化SLCT與DICER-1基因胚系突變相關(guān)。DICER-1主要作用是編碼RNA核糖核酸內(nèi)切酶，用以切割microRNA前體以生成成熟的microRNA，該基因突變多導(dǎo)致甲狀腺疾病、宮頸胚胎性橫紋肌肉瘤，胸膜肺母細(xì)胞瘤等病變，而沒(méi)有DICER-1突變的患者多無(wú)雄激素特性表現(xiàn)，并常見(jiàn)于老年患者中。最近，有文獻(xiàn)針對(duì)SLCT中DICER1和FOXL2突變狀態(tài)與臨床病理特征進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)DICER1突變多為更年輕的患者，雄激素癥狀更明顯，腫瘤呈中-低分化伴網(wǎng)狀或伴異源性成分；而FOXL2突變多體現(xiàn)為絕經(jīng)后女性，臨床表現(xiàn)多為異常出血，腫瘤呈中-低分化，無(wú)網(wǎng)狀或伴異源性成分；而DICER1/FOXL2野生型患者表現(xiàn)為中等年齡，腫瘤分化多良好，且無(wú)網(wǎng)狀或伴異源性成分。

3.2 性索-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，非特指性 性索-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，非特指性為缺乏明確的特異性腫瘤類型特征的一種SCSTs。組織學(xué)形態(tài)不一，存在性索成分和間質(zhì)成分；性索成分可通過(guò)網(wǎng)狀纖維染色勾勒出來(lái)，同時(shí)也缺乏AGCT的細(xì)胞學(xué)特征和Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤的管狀或條索狀結(jié)構(gòu)。妊娠期切除的SCSTs多納入這一分類，除上述形態(tài)學(xué)改變外，還可包括明顯水腫和明顯黃素化的Leydig細(xì)胞。

分子病理方面，該類腫瘤通常表達(dá)野生型的DICER1和FOXL2，但目前有一篇文獻(xiàn)報(bào)道存在DICER1突變。

3.3 兩性母細(xì)胞瘤 卵巢兩性母細(xì)胞瘤罕見(jiàn)，14～80歲均可發(fā)病，中位年齡24.5歲。主要臨床表現(xiàn)為男性化、月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)或腹部腫塊；多為單側(cè)發(fā)病，腫瘤平均大小為11 cm（5.5～20 cm），切面實(shí)性或囊性，呈淡黃色或白色。組織學(xué)上該腫瘤包括雌性成分（AGCT或JGCT）和雄性成分（Sertoli細(xì)胞瘤或SLCT），且兩種成分必須相互混雜而不相互獨(dú)立，最常見(jiàn)的組合是SLCT合并較小的JGCT成分，建議報(bào)告需注明兩種成分所占的比例。免疫組化腫瘤表達(dá)性索標(biāo)記物如抑制素和FOXL2。

目前卵巢兩性母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)制尚不明確，通過(guò)翻閱文獻(xiàn)，在16例病例中有3例發(fā)現(xiàn)在核糖核酸酶的Ⅲb結(jié)構(gòu)域中出現(xiàn)DICER1熱點(diǎn)突變，而突變病例均表現(xiàn)為JGCT合并SLCT，而在16例病例中均無(wú)FOXL2和AKT1突變，其中包括7例AGCT成分。因此，JGCT合并SLCT成分的兩性母細(xì)胞瘤可能作為SLCT的一種變異類型，其特征是具有高頻的DICER1突變。值得一提的是存在AGCT成分的兩性母細(xì)胞瘤罕見(jiàn)FOXL2突變，表明不同于單純的AGCT，后者多出現(xiàn)FOXL2突變。

4 SCSTs的臨床處理

大部分SCSTs在發(fā)現(xiàn)時(shí)基本為I期，局限于一側(cè)卵巢，手術(shù)治療為首選。對(duì)需要保留生育功能的年輕患者行單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)；對(duì)年紀(jì)較大患者可考慮后續(xù)的全子宮加另一側(cè)卵巢切除。由于很多SCSTs產(chǎn)生雌激素，一般建議保留生育功能的年輕患者行子宮內(nèi)膜活檢，排除子宮內(nèi)膜增生或內(nèi)膜樣癌。對(duì)進(jìn)展期或復(fù)發(fā)腫瘤患者，建議盡可能完全地進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，同時(shí)，可加以化療和內(nèi)分泌治療。

隨著分子靶向治療的進(jìn)展，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)對(duì)復(fù)發(fā)性粒層細(xì)胞瘤患者利用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼單藥治療可獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定效果，瘤結(jié)節(jié)無(wú)明顯增大；另外，凋亡蛋白抑制劑也有可能成為粒層細(xì)胞腫瘤的另一種有希望的靶向治療方法。

5 結(jié)語(yǔ)

SCSTs因?yàn)椴》N繁多、年齡跨度大、組織形態(tài)變化多端及免疫組化對(duì)各亞型的辨識(shí)度差，給病理醫(yī)師正確診斷帶來(lái)十分大的挑戰(zhàn)。在冰凍診斷中，需要注意SCSTs與其他來(lái)源腫瘤的鑒別，如上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤，因?yàn)楦髯缘闹委煼绞讲煌?。病理醫(yī)師需要結(jié)合年齡、臨床癥狀、大體形態(tài)及鏡下形態(tài)等因素綜合評(píng)估，在證據(jù)不足時(shí)應(yīng)盡可能做出描述性診斷。石蠟切片下如果無(wú)法根據(jù)形態(tài)或免疫組織化學(xué)特征對(duì)SCSTs做出可靠的診斷，則應(yīng)考慮FOXL2及DICER-1突變等基因分析。同時(shí)，隨著各種分子技術(shù)的進(jìn)步和應(yīng)用，也應(yīng)更好地發(fā)掘SCSTs潛在的分子發(fā)病機(jī)制，幫助進(jìn)一步判斷腫瘤分類和疾病預(yù)后，并可能發(fā)現(xiàn)更有效的治療策略。(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)