鄧茜，俞文英

作者單位：315020寧波，寧波市臨床病理診斷中心

子宮內(nèi)膜癌（EC）是常見的女性生殖道惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，嚴重威脅女性健康。EC又進一步分為低級別EC和高級別EC，高級別EC曾一度被認為預后較差的類型，但隨著認識的深入，發(fā)現(xiàn)部分高級別EC預后良好。因此，僅憑組織學分類難以準確評估其預后，更難以達到精準診療。國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）在2020年出版發(fā)行了第5版《WHO女性生殖腫瘤分類》（以下簡稱2020版）。與2014版相比，2020版在EC分類方面主要變化有：（1）重點增加EC分子分型的闡述；（2）增加了“其他類型EC”的分類；（3）刪除“黏液性癌”的獨立分類，將其作為子宮內(nèi)膜樣癌的分化亞型歸入“子宮內(nèi)膜樣腺癌（EEC）”的分類中；（4）將“癌肉瘤”從舊版的混合性上皮-間葉腫瘤分類中劃出，歸入子宮上皮性腫瘤的分類中；（5）棄用“子宮內(nèi)膜漿液性上皮內(nèi)癌”的名稱，相應疾病歸入漿液性癌（SC）中；（6）“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”這一大分類放入單獨的章節(jié)中另述。本文將結(jié)合2020版中包含EC的組織學分類和分子分型的臨床病理學進展進行論述，以便了解不同類型EC的臨床病理和分子學特征，為EC的臨床診治及預后評估提供參考。

1 EC的組織學分類

在所有EC中，EEC占所有EC病例的80%～90%，SC占3%～10%，透明細胞癌（CCC）占比＜5%，其余類型的EC則更少見。

1.1 EEC EEC是最常見的EC，常表現(xiàn)為腺性或絨毛腺性結(jié)構(gòu)，襯覆復層柱狀上皮，并伴有擁擠、復雜的分支結(jié)構(gòu)，腺腔輪廓光滑，其組織學類型包括鱗狀分化型、絨毛管狀型和分泌型等。其有共同的組織學FIGO分級標準：依據(jù)非腺樣非鱗化的實性生長區(qū)（實性區(qū)）的占比分級：≤5%為FIGO 1級；6%～50%為FIGO 2級；＞50%為FIGO3級。若重度細胞學異型的區(qū)域超過瘤體的50%更具侵襲性，此時FIGO分級應上升一級。FIGO1級和2級EEC屬于低級別EEC（EEC 1/2級），F(xiàn)IGO 3級EEC屬于高級別EEC（EEC 3級），F(xiàn)IGO分級一定程度反映腫瘤的侵襲性和預后。

間質(zhì)浸潤是區(qū)分高分化EEC與子宮內(nèi)膜不典型增生（AH/EIN）的關(guān)鍵，其定義是子宮內(nèi)膜間質(zhì)消失，常表現(xiàn)為缺乏分隔間質(zhì)（腺體融合、篩狀或迷宮狀結(jié)構(gòu)）、子宮內(nèi)膜間質(zhì)改變（促結(jié)締組織反應）或乳頭狀/絨毛腺性結(jié)構(gòu)。還有一種特殊形態(tài)的浸潤模式指伴微囊性、伸長及碎片狀（MELF）的浸潤模式，即MELF浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，MELF浸潤模式多發(fā)生于EEC 1/2級，與子宮深肌層浸潤、淋巴脈管間隙浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良病理因素有關(guān)，但對患者預后意義有爭論，需進一步研究。

1.2 SC 復雜的乳頭和/或腺性結(jié)構(gòu)是子宮內(nèi)膜SC的典型形態(tài)，但不是它的必備特征。乳頭可為短而分支，并伴間質(zhì)透明變性，也可為長而纖細的乳頭。襯覆乳頭纖維血管軸心的上皮胞漿少，核大，有顯著異型，核仁顯著。由于細胞頂部邊緣不整齊，腔面常呈扇貝樣或破損?？梢姶罅亢朔至严?，間質(zhì)常見鈣化砂礫體。SC多有TP53突變，表現(xiàn)為p53突變型表達（至少75%瘤細胞核彌漫強陽性表達，或完全不表達或細胞漿表達）；此外，p16也彌漫陽性表達。但這些不是絕對的，不能把所有p53突變型表達的高級別EC都診斷為SC，也可能是EEC3級或混合性漿液性-子宮內(nèi)膜樣腺癌，此時應仔細甄別判斷，必要時做相關(guān)基因檢測幫助分型。由于SC高度惡性，因此，診斷混合性漿液性-子宮內(nèi)膜樣腺癌中即使SC所占比例非常少，臨床也會按照SC來處理。

絕大多數(shù)SC有TP53突變，其他常見的基因突變包括PIK3CA、FBXW7和PPP2R1A。ERBB2（HER2）擴增存在于30%的病例中。此外，BRCA1/2胚系突變可能與SC的發(fā)生相關(guān)。

1.3 CCC 子宮內(nèi)膜CCC約占EC的5%，其組織學特點是出現(xiàn)多角形或靴釘樣細胞，胞質(zhì)透明，少數(shù)為嗜酸性胞質(zhì)，這些細胞排列成管囊狀、乳頭狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)。乳頭一般短而分支，間質(zhì)透明變。核異型顯著，包括明顯的核多形性和大小不等的核仁，核分裂一般很多。約2/3的病例可見細胞外致密的嗜酸性小球或透明小體。有時CCC與SC或EEC的分泌型或鱗狀分化型的區(qū)分較困難，免疫組化及有關(guān)分子檢測可能對其鑒別有所幫助。CCC一般不表達ER、PR，p53表達比例不一，Ki-67指數(shù)至少為25%～30%，多數(shù)病例HNF-1陽性（陽性閾值為≥70%腫瘤細胞中等以上核陽性），部分病例表達Napsin A。EEC一般ER和PR或多或少的表達，p53野生表達。SC則ER、PR均不表達或弱表達，p53突變型表達，P16常彌漫強表達。

CCC沒有特異性分子譜系，可發(fā)生的基因突變有：PTEN、TP53、PIK3CA、KRAS和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)中，CCC的總體生存率差異很大，為21%～75%，有可能是病理分型偏差所致，因此，這方面有待進一步研究，相關(guān)分子改變的研究可能是一個突破口。

1.4 子宮內(nèi)膜混合性腺癌 2014版WHO定義混合性腺癌由≥2種組織學類型的EC構(gòu)成，其中至少一種成分為SC或CCC，且后者占比至少5%，但2020版刪除了占比（5%）的要求。混合性腺癌最常見的組織學類型為EEC與SC混合，免疫組化聯(lián)合檢測PTEN、p53和p16有助于鑒別EEC和SC。EEC斑片狀表達p16，PTEN表達缺失；SC幾乎均有p53突變型表達，彌漫表達p16，PTEN不缺失。此外，在診斷報告中應注明出現(xiàn)的組織類型和占比?；旌闲韵侔┑念A后和治療方案常取決于SC或CCC的占比。

1.5 未分化癌和去分化癌 子宮內(nèi)膜未分化癌是一種沒有分化方向的上皮性惡性腫瘤。單形性未分化癌細胞缺乏黏附性，大小相對一致，小至中等大小，成片排列，無任何明顯的巢狀、小梁狀或腺樣結(jié)構(gòu)，形態(tài)類似淋巴瘤、漿細胞瘤、小細胞癌或高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。腫瘤細胞核深染，有時在單形性背景中偶可見到多形性核，大部分病例核分裂＞25個/10HPF。間質(zhì)成分一般不明顯，常有大量淋巴細胞浸潤，部分病例可出現(xiàn)黏液樣基質(zhì)。

約40%的單形性未分化癌中可見到分化癌成分，最常見的分化癌成分是EEC1/2級，罕有與高級別癌（例如EEC 3級和漿液性癌）相關(guān)的報道，這種現(xiàn)象被描述為“去分化癌”。去分化癌中的EEC成分一般襯覆于子宮腔面，而未分化成分在其下方生長。

在未分化癌中，僅散在細胞有上皮分化證據(jù)（強陽性表達EMA和CK18，不表達CKpan）。瘤細胞表達Vimentin，不表達ER、PR及E-cadherin。PAX8通常陰性或局灶陽性。少數(shù)腫瘤細胞可表達CgA和/或Syn。約半數(shù)病例有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，已有報道罕見的未分化癌發(fā)生于Lynch綜合征患者。該腫瘤具有高度侵襲性，預后差。

1.6 子宮癌肉瘤 子宮癌肉瘤常發(fā)生于絕經(jīng)后，是一種少見的高度惡性腫瘤，由高級別的癌和肉瘤組成的雙向分化的腫瘤。癌和肉瘤成分相互間有穿插移行或者分界清楚，癌性成分可以為高級別EEC、CCC及SC等；肉瘤成分可以為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤及軟骨肉瘤等。所有癌性成分CK陽性，所有肉瘤成分Vimentin均呈陽性，有些病例癌成分和肉瘤成分CK均陽性。研究表明，子宮癌肉瘤與EC具有相同的易患風險因素，并且癌的成分和肉瘤成分中存在類似的基因改變，因此，2020版將其從舊版的混合性上皮-間葉腫瘤中劃出，歸入子宮上皮性腫瘤內(nèi)。外科手術(shù)是目前最有效的治療手段，有效的綜合治療方案還需要進一步研究。

1.7 其他類型EC 其他類型EC是2020版新增的類型，包括“中腎腺癌”、“鱗狀細胞癌，非特指”、“中腎樣腺癌”和“黏液性癌，胃腸型”，這幾類EC發(fā)生率很低，在此不一一贅述。

2 EC的分子分型

近年來，隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，基于基因特征的腫瘤分類應運而生。1999年美國國立癌癥研究所（NCI）提出了腫瘤分子分型的概念，即以高通量深度測序技術(shù)為基礎，按照分子特征對腫瘤進行分類，越來越多的腫瘤進入分子分型時代（如乳腺癌、胃癌及EC等）。2013年，美國癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫篩選出三組與EC預后及治療相關(guān)的基因進行分子分型，即MMR、POLE和P53基因，并提出將EC分為POLE超突變型、MSI高突變型（MMR缺陷型）、低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型這四種分子亞型，正式開啟了EC進入分子分型的時代。此后，大量研究熱衷于這方面的研究。EC的四個分子分類中，POLE超突變型預后最好，其次為低拷貝數(shù)型和MSI高突變型，高拷貝數(shù)型預后最差。

2.1 POLE超突變型EC POLE又稱DNA聚合酶（DNA polymerase epsilon，pol），具有DNA鏈延長和延長中校正復制錯誤這兩種催化活性，主要通過POLE的3'-5'核酸外切酶區(qū)域，對復制錯誤單鏈DNA進行識別和剪切。當POLE的核酸外切酶區(qū)域發(fā)生突變時，DNA復制過程中發(fā)生的堿基突變率將升高10～100倍。研究表明具有POLE突變的EC即便是高級別的EC，預后良好并且可能是PD-1/PD-L1阻斷治療的獲益人群。

基于TCGA的研究，POLE超突變型EC的組織學類型一般為EEC，其中約6.4%的EEC 1/2級和17.4%的EEC 3級屬于POLE超突變型EC，這一亞組具有極高的突變率，因此也叫POLE超突變型，常見的相關(guān)基因突變依次為POLE、PTEN、PIK3CA，PIK3R1、FBXW7、ARID1A、KRAS和ARID5B。

2.2 MSI高突變型EC 微衛(wèi)星（MS）是一組短串聯(lián)重復序列，是遍布人類基因的編碼和非編碼區(qū)域基因中一段核苷酸重復序列。堿基錯配修復基因（MMR）可識別和修復在DNA復制和重組過程中可能出現(xiàn)堿基的錯誤插入、缺失和部分類型的DNA損傷，故MMR對于維持DNA高保真復制具有重要意義。當MMR系統(tǒng)缺陷時，常導致MSI，導致DNA的損傷修復難以準確進行，從而發(fā)生基因突變，進而腫瘤發(fā)生。眾多研究表明MSI高突變型EC患者預后較好，并且可能是PD-1/PD-L1阻斷治療的獲益人群。

基于TCGA的研究，28.6%的EEC 1/2級和54.3%的EEC 3級屬于MMR缺陷型EC，暫未發(fā)現(xiàn)SC或混合性EC，常見的相關(guān)基因突變頻率依次為PTEN、PIK3CA、PIK3R1、KRAS和RPL22。

2.3 低拷貝數(shù)型與高拷貝數(shù)型EC 拷貝數(shù)變異（CNV）被定義為基因組部分重復的現(xiàn)象。具體來說，它是一定數(shù)量堿基對的一種復制或刪除事件。在哺乳動物中，CNV在產(chǎn)生群體變異以及疾病表型方面起重要作用，根據(jù)CNV的多少分為高拷貝數(shù)型和低拷貝數(shù)型。

低拷貝數(shù)型（又稱無特異分子特征型，NSMP型），常表現(xiàn)為無POLE超突變，無MMR缺陷，p53野生型表達，基于TCGA的數(shù)據(jù)，常見的突變?yōu)镻TEN、CTNNB1、PIK3CA、PIK3R1和ARID1A。大約60%的EEC 1/2級、8.7%的EEC 3級、25%的混合性腺癌和2.3%的SC屬于低拷貝數(shù)型EC。

基于TCGA的數(shù)據(jù)，高拷貝數(shù)型（又稱P53突變型）EC基因突變頻率高低依次為TP53、PIK3CA和PPP2R1A，其預后是四種分子分型中最差的。97.7%的SC、19.6%的EEC 3級和5%的EEC 1/2級以及75%的混合型腺癌屬于高拷貝數(shù)型EC。

3 總結(jié)

EC是當今常見的女性惡性腫瘤，現(xiàn)有的病理組織學分類和分級可以一定程度反映EC的預后，并指導治療方案，但不能滿足當今的精準醫(yī)學時代。包括EC在內(nèi)的腫瘤常由多個一系列分子事件導致，長期觀察和研究表明，PTEN失活是EEC的主要驅(qū)動因素，TP53失活是大多數(shù)SC、部分EEC 3級和大部分癌肉瘤的主要驅(qū)動因子，CCC的分子驅(qū)動不明確。EC的分子分型是在眾多分子事件中找到與EC預后及診治相關(guān)的分子事件，對EC進行分子分型，是EC尤其是高級別EC精準診治的基礎，與患者的精準診治、預后評估及Lynch綜合征的篩查密切相關(guān)，尤其是在指導用藥中有顯著優(yōu)勢；但EC的分子亞型未考慮EC預后相關(guān)的其他重要參數(shù)，如深肌層浸潤與否、淋巴脈管是否受累及有無MELF浸潤等。因此，單獨基于EC的組織學類型或分子分型均不能很好地全面反映腫瘤的生物學行為及患者的預后。綜合組織學特征與分子學特征可能對EC的診治及預后評估更完美！(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)