趙建治，糜堅(jiān)青

（1.浙江省紹興市中心醫(yī)院血液科，浙江 紹興 312030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海 200025）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液科常見(jiàn)的第二大腫瘤，中國(guó)的MM 患病率為5.68/10 萬(wàn)人，每年發(fā)病率為1.16/10 萬(wàn)人[1]。MM 新型治療藥物，如蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米、依沙佐米）、免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來(lái)那度胺、泊馬度胺）、單克隆抗體和嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法等已被應(yīng)用于臨床，MM 患者的中位生存時(shí)間幾乎延長(zhǎng)了3 倍[2-3]。然而MM 仍被認(rèn)為是不可以治愈的，多數(shù)MM 患者最終會(huì)復(fù)發(fā)并死于疾病進(jìn)展，因此仍需要進(jìn)一步探索早期診斷、評(píng)估MM 的新方法。

廣義的生物標(biāo)志物包括血常規(guī)、生化、影像學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、二代測(cè)序等檢測(cè)結(jié)果以及其綜合評(píng)分系統(tǒng)。生物標(biāo)志物檢測(cè)是診斷和監(jiān)測(cè)MM 疾病進(jìn)程的重要手段之一，對(duì)生物標(biāo)志物的研究也在不斷推進(jìn)著MM 新診治策略的發(fā)展。早期應(yīng)用的MM 生物標(biāo)志物如Durie-Salmon 分級(jí)系統(tǒng)，其主要指標(biāo)包括M 蛋白、血紅蛋白、血鈣、肌酐以及骨骼損害等，在測(cè)定腫瘤負(fù)荷和患者危險(xiǎn)分層中起一定作用，但該分級(jí)系統(tǒng)并沒(méi)有考慮遺傳學(xué)和疾病臨床變異對(duì)預(yù)后產(chǎn)生的影響。

近年，MM 相關(guān)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展較快。本文分析目前已經(jīng)在使用的MM 診斷、療效檢測(cè)指標(biāo)，包括國(guó)際分級(jí)系統(tǒng)（international staging system,ISS）標(biāo)準(zhǔn)、影像學(xué)特征、免疫球蛋白游離輕鏈及重鏈的檢測(cè)和細(xì)胞遺傳學(xué)分析，總結(jié)新近研究發(fā)現(xiàn)有前景的MM 新生物標(biāo)志物，如流式細(xì)胞、第二代測(cè)序、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤DNA 等方法檢測(cè)的生物標(biāo)志物及其預(yù)后評(píng)估作用，具體報(bào)道如下。

目前已在臨床廣泛使用的MM 預(yù)后評(píng)估監(jiān)測(cè)指標(biāo)

目前臨床已經(jīng)使用的監(jiān)測(cè)預(yù)后評(píng)估指標(biāo)包括預(yù)后分級(jí)系統(tǒng)、影像學(xué)參數(shù)，和免疫球蛋白游離輕鏈、重鏈分析等。

一、預(yù)后分級(jí)系統(tǒng)

1.國(guó)際分期系統(tǒng) （international staging system,ISS）:ISS是一種基于血清白蛋白和β2微球蛋白（β2microglobulin，β2-MG）這2 個(gè)參數(shù)的簡(jiǎn)單危險(xiǎn)分層系統(tǒng)，根據(jù)ISS Ⅰ～Ⅲ級(jí)可將MM 患者的預(yù)后情況分為3 種。但I(xiàn)SS 分級(jí)對(duì)MM 患者預(yù)后判斷的精確度依賴于白蛋白和β2-MG 水平，而這兩者會(huì)受到腎功能異常及其他合并癥的影響，且ISS 缺乏疾病生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，故有所局限。修訂的ISS（revised ISS，R-ISS）分級(jí)（見(jiàn)表1）則結(jié)合了血清乳酸脫氫酶和染色體異常，故其對(duì)評(píng)估MM 預(yù)后價(jià)值有所提高。有研究對(duì)MM 患者進(jìn)行中位時(shí)間為46 個(gè)月的隨訪顯示，R-ISS Ⅰ級(jí)患者的5 年總體生存（overall survival，OS）率為82%，R-ISS Ⅱ級(jí)患者的OS 率則為62%，R-ISS Ⅲ級(jí)患者的OS 率為40%；而R-ISS Ⅰ～Ⅲ級(jí)患者的5 年的無(wú)進(jìn)展生存 （progress free survival,PFS）率分別為55%、36%和24%[4]。

表1 ISS 和R-ISS 相關(guān)指標(biāo)比較

2.治療反應(yīng)相關(guān)分級(jí)因素的預(yù)后:目前所有的MM 預(yù)后分級(jí)系統(tǒng)均采用患者接受治療前存在的因素來(lái)進(jìn)行危險(xiǎn)預(yù)測(cè)，然而現(xiàn)在學(xué)者們已逐漸認(rèn)識(shí)到MM 治療后反應(yīng)也是一種重要的生存預(yù)后指標(biāo)。最近的幾項(xiàng)研究顯示，自體干細(xì)胞移植后早期復(fù)發(fā)對(duì)于患者的生存預(yù)測(cè)價(jià)值比ISS 及細(xì)胞遺傳學(xué)更高[5]。相信未來(lái)一定會(huì)逐步建立起一個(gè)兼顧腫瘤生物學(xué)及其他相關(guān)因素的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。

二、影像學(xué)表現(xiàn)

目前有多種影像學(xué)技術(shù)可以來(lái)檢測(cè)MM 的骨破壞，如代謝性骨掃描、全身低劑量CT、MRI、PET-CT 等檢查。CT 掃描是一種檢測(cè)早期骨破壞的理想工具，但其并不能觀察到早期破壞區(qū)域的骨髓瘤活性病灶。MRI 和PET-CT 的影像學(xué)特征最近已被納入MM 診斷和預(yù)后評(píng)估的新標(biāo)準(zhǔn)中，MRI和PET-CT 對(duì)早期局灶性病變的檢出效果相同，且均具有80%的高檢出率，但MRI 在對(duì)彌漫病變的檢測(cè)中更具優(yōu)勢(shì)。最近發(fā)表的前瞻性研究對(duì)MM 患者進(jìn)行了隨訪后顯示，MRI檢查缺乏評(píng)估患者預(yù)后的有效性，而PET-CT 檢查能夠更好地評(píng)估患者的預(yù)后[6]。然而，PET-CT 檢查也具有一定的局限性，如結(jié)果判定缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，且由于11%的人群缺乏己糖激酶2 的表達(dá)，這可能導(dǎo)致部分患者的PET-CT 檢查出現(xiàn)假陰 性結(jié)果[7]?？梢?jiàn)，MRI 和PET-CT 檢查可以互補(bǔ)。這2 個(gè)檢查結(jié)果全陰性可能是未來(lái)評(píng)估MM 療效的目標(biāo)，雙陰性提示治療后患者可獲得較好的影像學(xué)緩解，2 種方法互相補(bǔ)充，可提高靈敏度和特異度。最新的PET-MRI 檢查可能是今后這個(gè)評(píng)估領(lǐng)域里新的方向之一。

三、免疫球蛋白游離輕鏈（free light chains，F(xiàn)LC）和重鏈分析

FLC 升高和游離輕鏈比值 （ratio of FLC，rFLC） 異常在MM 患者中較常見(jiàn)，且具有一定的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。目前已經(jīng)證明，異常的rFLC 比值（累及/未累及的rFLC＞100）是一種能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MM 患者生存和治療反應(yīng)的標(biāo)志物，在近年更新的國(guó)際診治標(biāo)準(zhǔn)中其已作為一項(xiàng)新的治療評(píng)估指標(biāo)被提出。該指標(biāo)對(duì)MM 患者預(yù)后的影響?yīng)毩⒂诟呶Ｈ旧w易位[如t （4:14） 和t （14:16）][8]。李璐等[9]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初治MM 患者，rFLC≤14.828 或受累與未受累FLC 的差值≤112.85 mg/L時(shí)，具有更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)比也更低，在此臨界值以下的患者預(yù)后較為理想。

四、遺傳學(xué)標(biāo)志物

1.遺傳學(xué)異常:MM 的發(fā)病機(jī)制涉及14 號(hào)染色體免疫球蛋白重鏈的易位，包括奇數(shù)染色體的超二倍體拷貝數(shù)變化和染色體臂獲得或缺失[10]。超二倍體和染色體易位是MM患者中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)異常，許多研究報(bào)道，細(xì)胞間期原位雜交熒光 （interphase fluorescence in situ hybridization，iFISH） 染色和細(xì)胞遺傳學(xué)特征在MM 患者中具有一定的預(yù)后判斷意義，其中t（14:16）、t（14:20）及17p 缺失與患者預(yù)后不良相關(guān)，t（11:14）、t（6:14）及三倍體與患者的低危風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（見(jiàn)表2）[11]。新診斷的MM 患者中，約有40%存在1q 擴(kuò)增，且無(wú)論其是否接受免疫調(diào)節(jié)劑強(qiáng)化療，1q 擴(kuò)增都與其不良預(yù)后相關(guān)。另有約32%的新診斷MM 患者有1p 缺失，這亦與較差的生存相關(guān)。

表2 細(xì)胞遺傳學(xué)異常的預(yù)后價(jià)值

其他一些遺傳學(xué)異常對(duì)治療后MM 患者的預(yù)后也具有特異性的評(píng)估價(jià)值。如以往研究顯示，t（4:14）與MM 患者較差的預(yù)后相關(guān)，但在使用了蛋白酶體抑制劑治療后，存在這種易位患者的生存率已有了顯著提高[12]。激活癌基因MYC的易位被認(rèn)為是伴隨疾病進(jìn)展的繼發(fā)性事件，在15%的MM患者中可見(jiàn)這種易位，并可導(dǎo)致較低的PFS 率和OS 率[13]。為了更好地對(duì)MM 患者進(jìn)行預(yù)后分層，已將存在高危iFISH結(jié)果[t（4:14）、t （14:16）和17p 缺失]者整合到ISS 和乳酸脫氫酶中，形成R-ISS。到目前為止，沒(méi)有任何單個(gè)基因遺傳改變可以單獨(dú)診斷高危MM，因此需要確定一組細(xì)胞遺傳學(xué)異常指標(biāo)以識(shí)別預(yù)后不良的患者。

2.基因表達(dá)譜 （gene expression profiling，GEP）:GEP 是一種將多種基因異常和通路的影響結(jié)合，形成單個(gè)特征的方法。阿肯色醫(yī)科大學(xué)（University of Arkansas Medical Sciences，UAMS）開(kāi)發(fā)了第一個(gè)GEP 模型，包含了70 種基因譜，其中30%位于1 號(hào)染色體（1p 和1q）[14]。UAMS GEP 70 測(cè)定的預(yù)后價(jià)值已在多個(gè)獨(dú)立研究中被證實(shí)，包括UAMS 識(shí)別的17 個(gè)基因特征、IFM 試驗(yàn)中的15 個(gè)基因特征以及MRC骨髓瘤Ⅸ試驗(yàn)中的6 個(gè)基因特征等，均已經(jīng)明確與MM 患者較短的生存期相關(guān)[15]。2019 年梅奧發(fā)布的MM 診治指南中采用熒光原位雜交、GEP 和漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)建立的mSMART 3.0 危險(xiǎn)分層（見(jiàn)表3），并提出了雙打擊和三打擊的概念。但由于很多醫(yī)院并不能夠檢測(cè)GEP、PCLI，所以這2個(gè)項(xiàng)目在臨床中并不常規(guī)推薦使用。GEP 是MM 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一種潛在方法，但為了適應(yīng)廣泛使用，需要確定一種標(biāo)準(zhǔn)化的、更方便的GEP 特征檢測(cè)方法。

表3 mSMART 3.0 的危險(xiǎn)分層

新近研究的預(yù)后指標(biāo)及檢測(cè)方法

新近研究證實(shí)，有應(yīng)用價(jià)值的新MM 預(yù)后評(píng)估生物標(biāo)志物包括微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）及循環(huán)腫瘤細(xì)胞 （circulating tumor cell，CTC） 或循環(huán)腫瘤DNA（circulating DNA，ctDNA）檢測(cè)等。

一、MRD

1.MRD 檢測(cè)價(jià)值:MRD 正在成為MM 的一種重要生物標(biāo)志物。傳統(tǒng)上臨床常用測(cè)定M 蛋白來(lái)評(píng)估MRD，近年來(lái)隨著檢測(cè)MRD 技術(shù)的進(jìn)步，如多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（multiparameter flowcytometry，MFC）、實(shí)時(shí)定量PCR、二代測(cè)序等，使MRD 檢測(cè)在MM 預(yù)后評(píng)估中具有重要參考價(jià)值。雖然目前MM 治療已取得了顯著的發(fā)展，但仍有相當(dāng)一部分患者對(duì)治療的反應(yīng)起先較好，隨后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示其可能存在著一些MRD 傳統(tǒng)標(biāo)志物檢測(cè)不到的MRD。綜合分析前瞻性研究后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論采用什么治療方案或患者的危險(xiǎn)分層如何，MRD 在PFS 期和OS 期中的預(yù)測(cè)價(jià)值都超過(guò)了完全緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。已發(fā)表的薈萃分析支持了這個(gè)觀點(diǎn)，表明任何治療后MRD 陰性都與更好的預(yù)后相關(guān)，MRD 陰性狀態(tài)與PFS 時(shí)間顯著改善相關(guān)。在常規(guī)完全緩解的MM 患者中，MRD 陽(yáng)性則預(yù)示著更短的PFS 期。

2.MRD 檢測(cè)方法相關(guān)的預(yù)后評(píng)估:測(cè)定MRD 的新技術(shù)如流式細(xì)胞術(shù)和第二代測(cè)序技術(shù)，已經(jīng)成為監(jiān)測(cè)MM 患者治療反應(yīng)的重要方法[17]。因此，國(guó)際骨髓瘤工作組新的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)重新定義了疾病反應(yīng)，特別強(qiáng)調(diào)了MRD 的定義和評(píng)估方法。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)將MRD 納入MM 的治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中[18]，相信未來(lái)會(huì)有更多的臨床醫(yī)師將MRD 作為臨床試驗(yàn)中一種危險(xiǎn)分層工具。

（1）采用MFC 檢測(cè)MRD 評(píng)估療效:MM 患者治療后緩解狀態(tài)的評(píng)估對(duì)于預(yù)測(cè)疾病過(guò)程非常重要。在自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation,ASCT）后100 d 使用MFC 檢測(cè)MRD，MRD 陰性患者的PFS 期、OS 期較MRD陽(yáng)性患者長(zhǎng)[19]。多因素分析發(fā)現(xiàn)，在ASCT 后100 d，用MFC檢測(cè)MRD 是PFS 期和OS 期的重要預(yù)測(cè)因子。MRD 檢測(cè)結(jié)果在具有較差或較好細(xì)胞遺傳學(xué)表型的患者中都會(huì)表現(xiàn)出這種預(yù)測(cè)作用。使用歐洲第二代流式細(xì)胞術(shù)能夠更加靈敏地檢測(cè)MRD（檢測(cè)下限為10-5，傳統(tǒng)方法的檢測(cè)下限為10-4），這種方法更加可靠，并可以廣泛使用[20]。

（2）采用等位基因特異寡核苷酸實(shí)時(shí)定量PCR（allelespecific oligonucleotide quantitative real-time PCR，ASO-qPCR）檢測(cè)評(píng)估MM 療效:ASO-qPCR 是檢測(cè)MRD 的另一種方法，其可檢測(cè)克隆性MM 漿細(xì)胞特異的免疫球蛋白重鏈基因重排，以此來(lái)識(shí)別低水平的MM 漿細(xì)胞。有研究采用ASOqPCR 檢測(cè)了處于緩解期和進(jìn)展期的MM 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期患者的骨髓和外周血腫瘤細(xì)胞水平較緩解期患者顯著升高。Puig 等[21]比較了獲得部分緩解的170 例臨床試驗(yàn)患者采用ASO-qPCR 與MFC 檢測(cè)得到的MRD 結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這2 項(xiàng)技術(shù)在MRD 定量檢測(cè)結(jié)果中有顯著相關(guān)性 （r=0.881，P＜0.001）。低MRD 患者有更長(zhǎng)的PFS 期和OS 期，ASO-qPCR與MFC 的檢測(cè)結(jié)果相似。然而，由于缺乏克隆的有效檢測(cè)、測(cè)序不成功、ASO 性能不穩(wěn)定等原因，所以ASO-qPCR 只能在42%病例中使用。

（3） 采用第二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)MRD 對(duì)疾病預(yù)后的評(píng)估:另一種測(cè)定MM 患者中MRD 的方法是第二代測(cè)序技術(shù)。Martinez-Lopez 等[22]使用深度測(cè)序評(píng)估了133 例MM 患者治療后MRD 測(cè)定的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第二代測(cè)序技術(shù)測(cè)定MRD 陰性患者的PFS 期 （80 個(gè)月比31 個(gè)月）、OS 期（沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)比81 個(gè)月）較陽(yáng)性患者顯著延長(zhǎng)。

目前的基因測(cè)序研究已明確了MM 的異質(zhì)性突變譜，其中較常見(jiàn)的突變基因是KRAS 和NRAS（分別占20%），其他常見(jiàn)突變基因還有TP53、DIS3、FAM46C 和BRAF，大約有10%的患者可同時(shí)出現(xiàn)這些突變。測(cè)序研究證實(shí)，MM 患者最顯著的特征是隨著時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)檢測(cè)到不同類型MM 的亞克隆存在，這更加提示了該疾病具有異質(zhì)性，并提出MM 靶向治療需要不斷更新發(fā)展的問(wèn)題[23]。

二、CTC

血液活檢是指使用外周血測(cè)定CTC 或ctDNA，這是一種可用于疾病檢測(cè)的很有前途的微創(chuàng)新技術(shù)。骨髓穿刺活檢是傳統(tǒng)的診斷和監(jiān)測(cè)MM 的方法，但由于骨髓瘤在骨髓中的浸潤(rùn)常呈局灶性表現(xiàn)，因此骨髓穿刺活檢有其局限性，而血液活檢更容易被患者所接受，且不會(huì)受MM 病變局灶性的影響，能更好地檢測(cè)到MM 異質(zhì)性的克隆，因此有望成為一種有優(yōu)勢(shì)的技術(shù)。多項(xiàng)研究表明，血液活檢與骨髓穿刺的標(biāo)準(zhǔn)方法比，不僅可準(zhǔn)確檢測(cè)到不同腫瘤的突變譜，且可以作為預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)及預(yù)后或評(píng)估治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物[24]。針對(duì)該領(lǐng)域，目前正在進(jìn)行更深入的研究，已獲得的數(shù)據(jù)顯示出其具有巨大的應(yīng)用潛力。

1.冒煙型MM:有研究分析了91 例冒煙型MM 患者后發(fā)現(xiàn)，循環(huán)漿細(xì)胞＞5 000×106個(gè)/L 的患者2 年中進(jìn)展為活動(dòng)性疾病的概率比對(duì)照組患者（漿細(xì)胞＜5 000×106/L）高（71%比25%），前者的中位數(shù)進(jìn)展時(shí)間為12 個(gè)月，后者為57 個(gè)月，并且該進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于M 蛋白水平，與循環(huán)漿細(xì)胞低水平的患者相比,這些具有高水平循環(huán)漿細(xì)胞的患者有更短的OS 期（49 個(gè)月比148 個(gè)月）[25]。

2.新診斷的活動(dòng)性MM:在新診斷的活動(dòng)性MM 患者中，CTC 檢測(cè)有望能預(yù)測(cè)其病程和疾病嚴(yán)重程度。在新診斷的活動(dòng)性MM 患者中，73%的患者可以檢測(cè)到循環(huán)漿細(xì)胞，循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量與較短的OS 期相關(guān)。在多因素分析中，循環(huán)漿細(xì)胞的預(yù)測(cè)值獨(dú)立于β2-MG、白蛋白和年齡。有研究分析了新診斷的MM 患者，檢測(cè)每15 000 個(gè)有核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)循環(huán)漿細(xì)胞≥400 個(gè)與漿細(xì)胞高增殖及不良細(xì)胞遺傳[t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、Del 17p]相關(guān)[26]。

循環(huán)漿細(xì)胞的分化級(jí)別也是預(yù)測(cè)新診斷MM 患者臨床結(jié)局的因子。一項(xiàng)納入了225 例不適合移植的新診斷老年MM 患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，其中59%的患者存在全分化克?。–D19-CD81-），38%存在中等分化的克?。–D19-CD81+），3%存在低分化克?。–D19+CD81+）[27]。與高分化患者相比，處于低分化和中等分化階段患者的PFS 期、OS 期較短，因此漿細(xì)胞分化情況被認(rèn)為是PFS 期和OS 期的獨(dú)立預(yù)后因子。

3.難治復(fù)發(fā)的MM:CTC 在難治復(fù)發(fā)MM 患者治療效果預(yù)測(cè)中顯示出一定價(jià)值。一項(xiàng)研究分析了經(jīng)治療的MM 患者，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性復(fù)發(fā)MM 患者似乎比穩(wěn)定期患者更易檢測(cè)出克隆性循環(huán)漿細(xì)胞，而達(dá)到完全緩解的患者均未檢測(cè)到循環(huán)漿細(xì)胞。在穩(wěn)定期MM 患者中，出現(xiàn)循環(huán)漿細(xì)胞預(yù)示著其具有更短的中位生存時(shí)間（22 個(gè)月比未達(dá)到終點(diǎn)），且在活動(dòng)期復(fù)發(fā)的MM 患者中，循環(huán)漿細(xì)胞≥100 個(gè)時(shí)預(yù)示著其生存時(shí)間更短（12 個(gè)月比33 個(gè)月）[28]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CTC 與骨髓漿細(xì)胞間有相似的基因特征。Kis 等[29]檢測(cè)了53 例MM 患者共64 個(gè)ctDNA 樣本中KRAS、NRAS、BRAF、EGFR 和PIK3CA 基因的所有外顯子，發(fā)現(xiàn)該方法能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)匹配的骨髓衍生腫瘤DNA 樣本中96%的突變，其檢測(cè)特異度＞98%。另有研究在MM 患者的ctDNA 標(biāo)本中檢測(cè)到了128 個(gè)突變，而在正常對(duì)照組中沒(méi)有檢測(cè)到相關(guān)突變，其中24.2%的基因突變僅在或主要在血漿中檢測(cè)到，且疾病復(fù)發(fā)患者中突變的數(shù)量顯著高于新診斷的MM 患者[30]。已有研究證實(shí)，CTC 和ctDNA 檢測(cè)在不同危險(xiǎn)分層、疾病活性及難治復(fù)發(fā)性MM 的生存預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮了重要作用。

結(jié) 論

雖然不少研究在MM 治療方面有了很大進(jìn)展，但仍然存在相當(dāng)數(shù)量的復(fù)發(fā)或者難治患者，這揭示了MM 采用單藥治療，或抑制單個(gè)靶點(diǎn)、單個(gè)路徑治療的效果尚不理想。傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于估計(jì)腫瘤負(fù)荷和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程有效，但其均沒(méi)有考慮MM 患者的克隆異質(zhì)性。新近生物標(biāo)志物檢測(cè)方法，包括流式細(xì)胞術(shù)、第二代測(cè)序技術(shù)和CTC 檢測(cè)，提供了能更好地評(píng)估預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的新途徑。同時(shí)，尋找兼顧MM 異質(zhì)性和MRD 標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物，是今后的研究方向，驅(qū)動(dòng)治療的生物標(biāo)志物也是目前研究的一個(gè)重要目標(biāo)。未來(lái)，在新生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的多靶向治療和危險(xiǎn)分層治療將會(huì)取代傳統(tǒng)的治療方法，從而使MM 患者的疾病獲得長(zhǎng)期控制，甚至治愈。