張 帆，梁 爽，孫 冰，李 斌，楊輝斌

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

對(duì)羥苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD）是植物質(zhì)體醌和生育酚合成過程中的關(guān)鍵酶。抑制HPPD活性可導(dǎo)致質(zhì)體醌和生育酚的正常合成途徑被阻斷，進(jìn)而造成類胡蘿卜素的生物合成減少、光合作用鏈電子傳遞受阻，最終導(dǎo)致植物中葉綠素被破壞，出現(xiàn)葉片白化癥狀，甚至死亡。因此，HPPD是理想的除草劑靶點(diǎn)。HPPD抑制劑類除草劑既可在苗前使用，也可在苗后使用，并具有高效、低毒、抗性低、環(huán)境友好以及使用安全等特點(diǎn)。自20世紀(jì)90年代以來，該類除草劑已成為農(nóng)藥化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[1]。目前已開發(fā)的HPPD類除草劑主要有硝磺草酮、異唑草酮和苯唑草酮等[2-4]。2018年，在全球作物農(nóng)藥市場(chǎng)，除草劑的銷售額為246.08億美元，同比增長(zhǎng)5.9%，占全球作物用農(nóng)藥市場(chǎng)的42.7%，其中HPPD抑制劑類除草劑增幅達(dá)11.1%，是除草劑中同比增速最快的產(chǎn)品類型[5]。

雙環(huán)磺草酮屬于雙環(huán)辛烷類HPPD除草劑，其結(jié)構(gòu)中有新穎的苯硫醚和雙環(huán)結(jié)構(gòu)，化學(xué)名稱為3-(2-氯-4-甲基磺酰基苯甲?；?-2-苯硫基雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-4-酮。2001年，雙環(huán)磺草酮在日本登記并投放市場(chǎng)，商品名為Show-Ace，通過莖葉噴霧，用于水稻田和移栽水稻田一年生雜草的去除，有效劑量為168～252 g/hm2。雙環(huán)磺草酮是內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑，主要通過植物根莖部的吸收，導(dǎo)致新葉白化，故對(duì)螢藺、異型莎草、扁稈藨草、鴨舌草、雨久花、陌上菜、澤瀉、野慈姑、幼齡稗草、假稻、千金子等都具有較好的防效，尤其對(duì)螢藺、鴨舌草防效突出。雙環(huán)磺草酮持效期可達(dá)30～60 d，具有緩釋效果，此外，其還具有處理適期寬和持效性長(zhǎng)的特點(diǎn)[6-9]。

目前，關(guān)于雙環(huán)磺草酮合成方法研究的文獻(xiàn)報(bào)道較少，僅有關(guān)于葛發(fā)祥等[10]以降冰片烯為原料合成關(guān)鍵中間體雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,4-二酮，進(jìn)一步合成除草劑雙環(huán)磺草酮原藥的報(bào)道。筆者以2-氯-4-甲磺?；郊姿釣槠鹗荚?，依次經(jīng)過酰氯化，酯化，重排，氯化，硫醚化5步反應(yīng)合成雙環(huán)磺草酮，并對(duì)酰氯化，酯化，重排3個(gè)關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，合成路線見圖2。

圖2 雙環(huán)磺草酮的合成

1 反應(yīng)條件及合成研究

1.1 2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰氯（M-1）的合成

文獻(xiàn)中關(guān)于2-氯-4甲砜基苯甲酰氯的合成方法主要有2種。分別采用二氯亞砜或草酰氯作為酰氯化試劑[11-12]，在不同的溶劑及溫度條件下制備酰氯，得到的酰氯經(jīng)濃縮后直接用于酯化反應(yīng)。結(jié)果見表1。

表1 2-氯-4-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)條件

首先，嘗試以二氯亞砜為溶劑的酰化條件（序號(hào)1），但原料2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸在二氯亞砜中的溶解度較小，隨著反應(yīng)溫度升高和反應(yīng)的進(jìn)行，原料逐漸溶解，反應(yīng)時(shí)間約為2 h；其次嘗試以二氯甲烷為溶劑，采用二氯亞砜為酰化劑，DMF為催化劑的體系進(jìn)行反應(yīng)。該體系反應(yīng)進(jìn)程十分緩慢，40℃過夜后仍有大量原料剩余（序號(hào)2）；然后嘗試以二氯乙烷代替二氯甲烷為溶劑，二氯亞砜-DMF體系進(jìn)行反應(yīng)的效果也不太理想（序號(hào)3）；最后嘗試以活性更高的草酰氯為酰化試劑，DMF為催化劑，二氯甲烷為溶劑的酰氯化體系。該體系具有極高的反應(yīng)能力，在0.5 h左右，原料即可完全轉(zhuǎn)化成酰氯，經(jīng)減壓脫溶后得到酰氯粗品，直接用于酯化反應(yīng)。

1.2 中間體M-2的合成

該酯化反應(yīng)采用經(jīng)典的酰氯-二酮-三乙胺體系，以二氯甲烷為溶劑，考察了底物投料比對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 酯化條件

當(dāng)苯甲酰氯過量時(shí)（序號(hào)1），以三乙胺做堿化，室溫條件下反應(yīng)4 h，雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,4-二酮轉(zhuǎn)化率可超過90%，但酰氯剩余較多，剩余的酰氯及苯甲酸需多次以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌方可去除，操作繁瑣；將酰氯與二酮當(dāng)量比變?yōu)?∶1時(shí)，即使過夜反應(yīng)，2個(gè)原料仍有較多剩余（序號(hào)2）；當(dāng)二酮稍過量時(shí)，在相同的條件下，約3 h，酰氯即可實(shí)現(xiàn)較高的轉(zhuǎn)化率，過量的二酮經(jīng)10%NaOH溶液洗滌1次即可去除（序號(hào)3）；進(jìn)一步地提高二酮當(dāng)量對(duì)酰氯轉(zhuǎn)化率的提升無顯著影響（序號(hào)4）。最終筆者采用酰氯∶二酮∶三乙胺當(dāng)量比1∶1.1∶1.1的條件，以極高的轉(zhuǎn)化率制備得到烯醇酯（M-2）。

1.3 中間體M-3的合成

文獻(xiàn)報(bào)道的烯醇酯重排條件為三乙胺-丙酮-氰化氫體系[6]。該體系由于需要通入氰化氫氣體，操作不便且危險(xiǎn)性較大。三乙胺-丙酮氰醇體系是進(jìn)行該重排反應(yīng)常用方法。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，重排反應(yīng)的主要副反應(yīng)是烯醇酯分解為2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸與雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,4-二酮，結(jié)果見表3。

對(duì)該類反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行推測(cè)，如圖3所示。

由于氰離子極強(qiáng)的親核性，烯醇酯M-2很容易被氰離子進(jìn)攻，形成高活性的苯酰腈中間體，若該中間體與體系中的水反應(yīng)則生成苯甲酸副產(chǎn)物；若二酮以酮式進(jìn)攻苯酰腈中間體則會(huì)形成穩(wěn)定的重排產(chǎn)物M-3；若二酮的烯醇式進(jìn)攻苯酰腈中間體則形成烯醇酯M-2，該M-2會(huì)繼續(xù)被氰離子進(jìn)攻，進(jìn)入新一輪催化循環(huán)，直至形成穩(wěn)定的苯甲酸或重排產(chǎn)物。由反應(yīng)機(jī)理可知，重排與水解為1對(duì)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，雖然二酮的親核性高于水，但在較高的溫度下，反應(yīng)選擇性會(huì)降低。因此采用2種方案以避免副產(chǎn)物的形成:其一，降低體系中的水含量；其二，降低反應(yīng)溫度以提高選擇性。最后采用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷作為溶劑，在10～15℃條件下滴加丙酮氰醇，再緩慢升溫至室溫，攪拌過夜，獲得了較為滿意的反應(yīng)效果。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

主要試劑：所用試劑為市售化學(xué)純或分析純。

主要儀器：Mercury 300（Varian）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)），美國(guó)瓦里安有限公司；RY-1型熔點(diǎn)儀，天津分析儀器廠；Agilent 1100系列高效液相色譜，美國(guó)安捷倫公司。

2.2 關(guān)鍵中間體的合成步驟

2.2.1 2-氯-4-甲磺?；郊柞Ｂ龋∕-1）的合成

將2-氯-4-甲磺?；郊姿?.30 g（5.55 mmol）、二氯甲烷30 mL加入到100 mL反應(yīng)瓶中，加入1滴DMF，降溫至0℃，緩慢加入草酰氯1.41 g（11.1 mmol），滴畢，室溫?cái)嚢?.5 h，減壓蒸除溶劑及過量的草酰氯，得白色固體（M-1）1.3 g，直接用于下一步反應(yīng)。

2.2.2 4-氧代雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-基2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸酯（M-2）的合成

在250 mL反應(yīng)瓶中加入雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,4-二酮0.84 g（6.08 mmol）、三乙胺0.62 g（6.12 mmol）以及二氯甲烷40 mL降溫至0℃，將上步制得的1.3 g M-1溶解在20 mL二氯甲烷中，緩慢滴加到反應(yīng)瓶，加料完畢，室溫下攪拌3 h，減壓蒸除二氯甲烷，加入150 mL乙酸乙酯，以10%NaOH溶洗滌，有機(jī)相以飽和食鹽水洗滌至中性，干燥，濃縮，得白色固體（M-2）1.85 g，直接用于下一步反應(yīng)。

2.2.3 3-(2-氯-4-甲基磺?；郊柞；?-4-羥基-雙環(huán)[3.2.1]-2-辛烯-4-酮（M-3）的合成

往上步制得的1.85 g M-2中加入二氯甲烷40 mL、三乙胺0.85 g（8.40 mmol），降溫至10℃，攪拌下加入2～3滴丙酮氰醇，體系在3 h內(nèi)緩慢升溫至室溫，室溫下攪拌15 h，反應(yīng)液中加入1mol/L HCl溶液，用飽和食鹽水洗滌、干燥、減壓脫溶，殘余物經(jīng)柱色譜提純（淋洗液為PE∶EA=1∶1）得到白色固體（M-3）1.12 g（3.16 mmol），三步收率為57%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8.12-8.10（m，2H）、7.98-7.96（m，1H）、5.91（s，1H）、3.13（s，3H）、3.06-3.03（m，2H）、2.27（d，1H）、2.19-2.11（m，3H）、1.77-1.72（m，2H）。

2.2.4 3-(2-氯-4-甲基磺?；郊柞；?-4-氯代雙環(huán)[3.2.1]-2-辛烯-4-酮（M-4）的合成

在100 mL的單口瓶中加入1.12 g M-3（3.16 mmol）和二氯甲烷30 mL，攪拌下加入草酰氯0.62 g（4.88 mmol）和2滴DMF，加料完畢，室溫?cái)嚢? h。減壓蒸出有機(jī)溶劑，殘余物加入50 mL乙酸乙酯，有機(jī)層依次用50 mL飽和碳酸氫鈉溶液、50 mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，殘余物經(jīng)柱色譜提純（淋洗液為PE∶EA=1∶1）得到白色固體（M-4）1.00 g，收率為89%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.96-7.78（m，3H）、3.06（s，3H）、2.35-1.72（m，8H）。

2.3 目標(biāo)化合物雙環(huán)磺草酮的合成

在100 mL反應(yīng)瓶中加入0.80 g M-4（2.15 mmol）和二氯甲烷50 mL，依次加入苯硫酚0.26 g（2.36 mmol）和三乙胺0.25 g（2.47 mmol），室溫?cái)嚢? h。反應(yīng)液依次用50 mL飽和碳酸鈉溶液、50 mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶得黃色油液。向粗品中加入10 mL丙酮后，冷卻至0℃，保溫2 h，過濾，濾餅以丙酮洗滌，得到淡黃色固體（目標(biāo)化合物）0.59 g，收率為61%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.92-7.49（m，8H）、3.09（s，3H）、2.18-2.06（m，2H）、1.87-1.78（m，4H）、1.59-1.56（m，2H）。13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：197.0、192.0、184.5、145.8、142.0、135.5、131.2、130.5、129.8、129.7、129.6、128.4、127.2、125.8、50.2、44.6、44.5、42.8、37.5、31.5、26.2。ESI-MS（m/z）：447.0（［M＋H］＋）、468.9（［M＋Na］＋）。

3 結(jié) 論

筆者以2-氯-4-甲磺?；郊姿釣槠鹗荚?，經(jīng)5步反應(yīng)合成了雙環(huán)磺草酮，對(duì)關(guān)鍵中間體的合成參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，縮短了反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化操作，避免了副產(chǎn)物的生成。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。本研究對(duì)雙環(huán)磺草酮類衍生物的結(jié)構(gòu)改造具有重要意義。