劉蘭香，黃維東,2，董 剛,3，李 坤，馬金菊，張 弘*

(1.中國林業(yè)科學(xué)研究院 資源昆蟲研究所，云南 昆明 650224；2.西南林業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，云南 昆明 650228；3.昆明理工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，云南 昆明 650500)

2,3,4,4′-四羥基二苯甲酮(4HBP)是一種重要的有機(jī)中間體和工業(yè)原料，可用作紫外正性光刻膠感光劑的導(dǎo)入劑，使其在微電子集成電路和半導(dǎo)體工業(yè)領(lǐng)域具有良好的市場前景[1-2]。目前文獻(xiàn)報道4HBP的合成主要是以焦性沒食子酸和對羥基苯甲酸為原料，經(jīng)Friedel-Crafts?；痆3-5]或Hoesch反應(yīng)[6]得到，主要差別在于催化劑和溶劑的選擇上，但由于原料和目標(biāo)產(chǎn)物4HBP是酚類化合物，極易氧化生成氧雜蒽酮等深顏色化合物[7-8]，而在使用活性炭、樹脂對產(chǎn)品進(jìn)行脫色時會引入鈉、鎂、鐵等金屬離子雜質(zhì)，進(jìn)一步的金屬離子去除操作將導(dǎo)致成本顯著增加，最終所得高純度的電子級4HBP產(chǎn)品的收率很低。因此，開辟新的合成方法和工藝，避免有色物質(zhì)生成，同時免去脫色和樹脂吸附的操作，將有助于提高電子級4HBP產(chǎn)品的收率和純度。本研究采取羥基保護(hù)方法，以1,2,3-三甲氧基苯(TMB)和對甲氧基苯甲酸(p-AA)為原料，在溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，期望該方法能減少有色副產(chǎn)物生成，并有效降低產(chǎn)品的金屬離子含量，從而滿足電子級4HBP的工業(yè)化需求。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 材料、試劑與儀器

1,2,3-三甲氧基苯(TMB)，湖北五峰赤城生物科技股份有限公司；對甲氧基苯甲酸(p-AA)、伊頓(Eaton)試劑(質(zhì)量分?jǐn)?shù)7.5%P2O5的甲磺酸溶液)、三溴化硼(BBr3)、三氟乙酸，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、硝基苯、四氫呋喃、磷酸、甲醇和乙酸乙酯，均為市售分析純；實(shí)驗(yàn)室用水為去離子水。

TENSON27型傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)儀，德國布魯克光譜儀器有限公司；200F3差示掃描量熱(DSC)儀，德國耐馳儀器制造有限公司；Bruker Avance 400 Hz核磁共振波譜(NMR)儀，瑞士BRUKER公司；Agilent 1200型高效液相色譜(HPLC)儀、Agilent 1100 HPLC/TOF液相色譜/高分辨質(zhì)譜儀(電噴霧質(zhì)譜儀)，美國Agilent公司；GF254薄層色譜(TLC)硅膠板，硅膠(50 μm)，青島海洋化工有限公司。

1.2 目標(biāo)化合物的制備

1.2.1中間體2,3,4,4′-四甲氧基二苯甲酮(4TMP)的合成 準(zhǔn)確稱取一定量的TMB于100 mL雙口瓶中，然后加入15.0 mL的溶劑，充分?jǐn)嚢枋筎MB溶解完全后，加入一定量的p-AA，然后對反應(yīng)體系進(jìn)行氬氣保護(hù)。在氬氣保護(hù)的條件下，將反應(yīng)瓶置于冰浴中降溫，攪拌約10 min；在通風(fēng)櫥通風(fēng)的情況下使用注射器精確量取一定量的伊頓試劑，緩慢注射到反應(yīng)瓶中，p-AA隨著伊頓試劑的注入逐漸溶解，完成注射后反應(yīng)液呈粉紅色透明液體，反應(yīng)體系置于冰浴中攪拌反應(yīng)30 min，之后撤去冰浴于室溫下攪拌反應(yīng)30 min，最后將反應(yīng)瓶移入油浴中讓其緩慢升溫至設(shè)定溫度反應(yīng)12 h(反應(yīng)式見圖1)。

圖1 中間體4TMP的合成反應(yīng)式Fig.1 Synthesis equation of intermediate 4TMP

為了優(yōu)化4TMP的合成工藝，考察了不同溶劑類型、加熱溫度、p-AA/TMB物質(zhì)的量之比和伊頓試劑/TMB物質(zhì)的量之比對4TMP收率的影響。

1.2.24TMP的純化 將1.2.1節(jié)的反應(yīng)液冷卻至室溫，以水為萃取劑對反應(yīng)液萃取3次，靜置后取下層有機(jī)層，再用飽和食鹽水對反應(yīng)液進(jìn)行最后一次萃取，之后將有機(jī)層移入錐形瓶中，加入少量的無水硫酸鈉除水，濃縮蒸發(fā)，并使用硅膠色譜柱對濃縮后的產(chǎn)品進(jìn)行分離純化，洗脫劑為V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=47 ∶3。

1.2.32,3,4,4′-四羥基二苯甲酮(4HBP)的合成 準(zhǔn)確稱取質(zhì)量為100.0 mg(0.33 mmol)中間體4TMP于50 mL的雙口燒瓶中，隨后加入約10.0 mL的二氯甲烷，使用氮?dú)獗Ｗo(hù)，真空泵進(jìn)行換氣，反應(yīng)體系置于冰浴中降溫攪拌10 min，在通風(fēng)櫥通風(fēng)的情況下使用一次性注射器精確量取1.2 mL濃度1.0 mol/L 的BBr3緩慢注射到反應(yīng)瓶中，體系置于冰浴中繼續(xù)反應(yīng)30 min，隨后移到室溫下反應(yīng)約4 h(反應(yīng)式見圖2)。

圖2 目標(biāo)產(chǎn)物4HBP的合成反應(yīng)式Fig.2 Synthesis equation of product 4HBP

1.2.44HBP的純化 用一次性注射器吸取甲醇溶液緩慢注入反應(yīng)瓶中，將反應(yīng)液中剩余的BBr3溶解，直至瓶內(nèi)無BBr3煙霧揮發(fā)為止，并用1.0 mol/L的NaOH溶液調(diào)至堿性(pH值8～9)；使用分液漏斗分液，取上層水相，加入1.0 mol/L的HCl調(diào)至酸性(pH值為4～5)；使用乙酸乙酯對反應(yīng)液萃取3次，取有機(jī)層減壓蒸餾得到4HBP粗產(chǎn)品；然后將4HBP粗產(chǎn)品溶解于乙酸乙酯，并加入適量水在冰浴條件下進(jìn)行重結(jié)晶，最終得到4HBP純品，其純度參照文獻(xiàn)方法測定[7]。

1.3 表征分析

1.3.1產(chǎn)物收率計(jì)算 中間體4TMP和目標(biāo)產(chǎn)物4HBP的收率的計(jì)算見下式：

式中：y—中間體(或目標(biāo)產(chǎn)物)的收率，%；pa—實(shí)際產(chǎn)量，g；pt—理論產(chǎn)量，g。

1.3.2HPLC分析 Diamonsil C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm)，流動相為甲醇/水/冰乙酸(體積比為60 ∶40 ∶0.1)，流速為0.8 mL/min，柱溫為室溫，檢測波長為300 nm。

1.3.3FT-IR分析 將樣品與KBr壓片后在波數(shù)為500～4000 cm-1的范圍測試。

1.3.4NMR分析 取15.0 mg樣品溶于0.4 mL的氘代試劑后進(jìn)行測試。

1.3.5DSC分析 稱取約7.0 mg的樣品，升溫速率為10.0 ℃/min，高純氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣(氣體流量為80 mL/min)，測試溫度為25～80 ℃。

1.3.6高分辨質(zhì)譜(HRMS)分析 EI離子源溫度200 ℃，電子能量為70 eV，掃描范圍為30～1 000 u。

1.3.7金屬離子含量檢測 按照GB 5009268—2016食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)-食品中多元素的測定的方法對4HBP中的金屬離子進(jìn)行分析檢測。

2 結(jié)果與討論

2.1 4TMP合成的單因素試驗(yàn)

2.1.1溶劑的影響 控制TMB質(zhì)量為1.177 g(7.0 mmol)，p-AA質(zhì)量為1.065 g(7.0 mmol)，伊頓試劑3.3 mL，在加熱溫度為35 ℃的條件下反應(yīng)12 h，探討以二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸、硝基苯、四氫呋喃、吡啶和二甲基亞砜作溶劑對4TMP收率的影響。當(dāng)溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸和硝基苯時均有目標(biāo)產(chǎn)物生成，TLC顯示產(chǎn)物濃度大；當(dāng)溶劑為四氫呋喃時、吡啶以及二甲基亞砜時，雖有目標(biāo)產(chǎn)物生成，但是產(chǎn)物濃度小，且副產(chǎn)物較多，故而只選取二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸和硝基苯為溶劑體系的反應(yīng)液，并進(jìn)行分離和純化，結(jié)果表明：溶劑為1,2-二氯乙烷時，4TMP收率最高(42.5%)；溶劑為二氯甲烷時，收率最低(21.6%)，而溶劑為三氟乙酸和硝基苯時收率分別為27.8%和32.5%。因此，為獲得中間體4TMP的最佳收率，選用1,2-二氯乙烷作溶劑。

2.1.2加熱溫度的影響 在以1,2-二氯乙烷作溶劑，用量15.0 mL，其他條件同2.1.1節(jié)的情況下，考察了加熱溫度對4TMP收率的影響，結(jié)果如圖3(a)所示。由圖可知，4TMP的收率隨著溫度的升高呈現(xiàn)先增后減的趨勢，當(dāng)加熱溫度為55 ℃時收率最高為60.2%。這是因?yàn)闇囟容^低時，反應(yīng)物的活性較低，反應(yīng)12 h后還有原料剩余；而當(dāng)加熱溫度過高會產(chǎn)生較多復(fù)雜的副產(chǎn)物，從而降低了目標(biāo)產(chǎn)物的收率[9-10]，因此，為獲得中間體4TMP的最佳收率，選加熱溫度55 ℃。

2.1.3p-AA與TMB物質(zhì)的量比 在以1,2-二氯乙烷作溶劑，用量15.0 mL，溫度55 ℃，其他條件同2.1.2節(jié)的情況下，考察了p-AA與TMB物質(zhì)的量比對4TMP收率的影響，結(jié)果如圖3(b)所示。隨著p-AA 與TMB的物質(zhì)的量的比例逐漸增加，產(chǎn)物的收率呈現(xiàn)先增大后基本保持不變的趨勢，當(dāng)二者比值為1.3時，4TMP的收率為65.1%，說明適當(dāng)提高反應(yīng)原料的比例有利于產(chǎn)物的生成。因此，為獲得中間體4TMP的最佳收率，p-AA與TMB物質(zhì)的量比值為1.3最適合。

2.1.4伊頓試劑與TMB物質(zhì)的量比 在以1,2-二氯乙烷作溶劑，用量15.0 mL，溫度55 ℃，n(p-AA) ∶n(TMB)為1.3的條件下，考察了伊頓試劑(CH4O8P2S)與TMB物質(zhì)的量比對4TMP收率的影響，結(jié)果如圖3(c)所示。隨著伊頓試劑的用量的增加，4TMP的收率呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢，當(dāng)伊頓試劑與TMB物質(zhì)的量比值為3.5時，收率最高為72.2%。伊頓試劑作為催化劑，促進(jìn)酰基正離子中間體的生成是本反應(yīng)進(jìn)行的關(guān)鍵[11-13]。參照已有文獻(xiàn)[11～12]的報道，伊頓試劑應(yīng)是?；噭?p-AA)的物質(zhì)的量的2倍參與了中間反應(yīng)的過程，若其用量太少不足以促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生，但是其用量過大，由于伊頓試劑的強(qiáng)氧化性會造成大量的副產(chǎn)物生成，反而使目標(biāo)產(chǎn)物收率顯著減小。因此，為獲得中間體4TMP的最佳收率，伊頓試劑與TMB的最佳物質(zhì)的量比值為3.5。

a.加熱溫度temperature；b.p-AA/TMB物質(zhì)的量比molar ratio of p-AA to TMB；c.伊頓試劑/TMB的物質(zhì)的量比molar ratio of Eaton reagent to TMB圖3 不同因素對4TMP收率的影響Fig.3 Effects of different factors on the yield of 4TMP

2.1.5驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 通過單因素試驗(yàn)結(jié)果確定了合成中間體4TMP的最佳條件為：TMB 1.177 g(7.0 mmol)，p-AA 1.383 g(9.1 mmol)與TMB的物質(zhì)的量比值為1.3，伊頓試劑3.9 mL與TMB的物質(zhì)的量比值為3.5，溶劑1,2-二氯乙烷15.0 mL，加熱溫度55 ℃，反應(yīng)12 h。在此最優(yōu)的工藝條件下，4TMP收率為72.2%。

2.2 4HMB的合成

甲基醚脫甲基化是有機(jī)合成中最常見的反應(yīng)[14-15]，選取BBr3/CH2Cl2在無水、低溫的體系中完成[16]，避免了反應(yīng)過程中引入金屬離子；反應(yīng)條件溫和且在氮?dú)獗Ｗo(hù)的氛圍進(jìn)行，避免了目標(biāo)產(chǎn)物4HBP氧化生成深色物質(zhì)。最終目標(biāo)產(chǎn)物4HBP的收率約為86.4%，經(jīng)高效液相色譜法分析產(chǎn)品純度≥97.59%。

傳統(tǒng)合成4HBP方法均采用焦性沒食子酸和對羥基苯甲酸為原料，它們都是酚類化合物極易被氧化為有色的醌類化合物。對兩種原料的羥基進(jìn)行甲醚化，可保護(hù)它們在反應(yīng)過程中不被氧化，且有助于提高它們參與Friedel-Crafts反應(yīng)的活性。因此，本研究選擇已經(jīng)商業(yè)化的TMB和p-AA為原料，合成中間體4TMP，然后經(jīng)過常用的去甲基化操作即可合成目標(biāo)產(chǎn)物4HBP。一方面避免了原料易氧化產(chǎn)生深色副產(chǎn)物的問題，另一方面以伊頓試劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)路易斯酸(ZnCl2和AlCl3等)催化劑，避免了引入大量金屬離子、大量固體廢棄物、污染大等問題。

2.3 產(chǎn)物表征及分析

2.3.1中間體4TMP 合成的中間體為白色粉末，收率72.2%，熔點(diǎn)183～184 ℃。IR(ν/cm-1):2984,2837,2036,1922,1785,1685,1600,1511,1424,1300,1257,1164,1020,927,843,770；1H NMR (400MHz,CDCl3):δ7.72 (d,J=8.72 Hz,2H,C9,13-H),6.99 (d,J=9.25 Hz,1H,C6-H),6.83 (d,J=8.72 Hz,2H,C10,12-H),6.64 (d,J=8.56 Hz,1H,C5-H),3.82 (s,3H,C14-H),3.81 (s,3H,C17-H),3.76 (s,3H,C16-H),3.69 (s,3H,C15-H)；13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ194.0 (C-7),163.4 (C-11),155.6 (C-4),152.2 (C-2),141.9 (C-3),132.1 (C-9,C-13),130.9(C-8),126.7(C-1),124.5(C-6),113.4 (C-12,C-10),106.7 (C-5),61.7 (C-14),60.9 (C-15),56.0(C-16),55.3(C-17)。所得中間體4TMP經(jīng)DSC、紅外光譜、1H NMR 和13C NMR分析(圖4)，結(jié)合HRMS分析顯示其相對分子質(zhì)量[M+1]+為303.123 0，可以確證中間體化合物4TMP是2,3,4,4′-四甲氧基二苯甲酮，分子式C17H18O5。

2.3.2目標(biāo)產(chǎn)物4HBP 目標(biāo)化合物4HBP，淡黃色粉末，收率86.4%，熔點(diǎn)220～221 ℃。IR(ν/cm-1):3116,3074,2789,2703,1915,1605,1557,1436,1328,1207,1154,992,849,652,592；1H NMR (400MHz,MeOD):δ7.57 (d,J=8.52 Hz,2H,C9,13-H),7.08 (d,J=8.84 Hz,1H,C6-H),6.88 (d,J=8.60 Hz,2H,C10,12-H),6.40 (d,J=8.80 Hz,1H,C5-H)；13C NMR (100 MHz,MeOD):δ200.9 (C-7),162.6 (C-11),153.8 (C-4),153.2 (C-3),134.0 (C-8),132.9 (C-9,C-13),131.0 (C-6),126.9 (C-2),116.0 (C-1),114.3 (C-10，12),108.2 (C-5)。所得目標(biāo)產(chǎn)物4HBP經(jīng)DSC、紅外光譜、1H NMR和13C NMR分析(圖4)，結(jié)合HRMS分析顯示其相對分子質(zhì)量[M-1]-為245.045 5，可以確證目標(biāo)產(chǎn)物4HBP即是2,3,4,4′-四羥基二苯甲酮，分子式C13H10O5。

a.FT-IR；b.DSC；c.1H NMR圖4 4TMP和4HBP的結(jié)構(gòu)表征結(jié)果Fig.4 Structural characterization results of 4TMP and 4HBP

2.4 目標(biāo)產(chǎn)物4HBP的金屬離子含量

目標(biāo)產(chǎn)物4HBP中各金屬離子質(zhì)量分?jǐn)?shù)(見表1)均小于18.60 mg/kg，說明該4HBP的合成方法在減少金屬離子含量方面起到了積極的作用，通過進(jìn)一步的產(chǎn)品精制，有望有效降低產(chǎn)品中的金屬離子含量，從而滿足對電子級4HBP產(chǎn)品的需求。

表1 目標(biāo)產(chǎn)物4HBP中的金屬離子質(zhì)量分?jǐn)?shù)Table 1 Metal ion content of product 4HBP

3 結(jié) 論

3.1采用羥基保護(hù)方法，以商業(yè)化的TMB和p-AA為原料，伊頓試劑為催化劑，首次合成重要的中間體化合物4TMP。合成的最佳條件為：TMB 1.177 g(7.0 mmol)，p-AA 1.383 g(9.1 mmol)與TMB的物質(zhì)的量比值為1.3，伊頓試劑3.9 mL與TMB的物質(zhì)的量比值為3.5，溶劑1,2-二氯乙烷15.0 mL，加熱溫度55 ℃，反應(yīng)約12 h，收率為72.2%。

3.2中間體2,3,4,4′-四甲氧基二苯甲酮在BBr3/CH2Cl2體系，無水無氧、低溫的條件下進(jìn)行脫甲基反應(yīng)，避免了目標(biāo)產(chǎn)物4HBP氧化生成深色物質(zhì)，反應(yīng)高效。最終得到目標(biāo)產(chǎn)物4HBP的收率約為86.4%，產(chǎn)品純度≥97.59%。

3.3該合成路線和工藝條件溫和易操作，目標(biāo)產(chǎn)物4HBP中各金屬離子質(zhì)量分?jǐn)?shù)均小于18.60 mg/kg，有效避免了引入大量金屬離子，產(chǎn)品收率和純度高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。