冉 艷，肖莫凡，陳思瑋，邵佳媛，雷張妮，李佳榮，厲英超

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710061

“所有疾病都始于腸道”，偉大的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底曾這樣說(shuō)過(guò)[1]。在人體腸道中，定植著數(shù)以?xún)|計(jì)的細(xì)菌群落，它們密切參與代謝、免疫、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多種生理活動(dòng)[2]，形成了與機(jī)體相互依存的腸道菌群。正常腸道菌群按照一定的比例組合，在質(zhì)和量上達(dá)到一種生態(tài)平衡，但腸道菌群易受遺傳、性別、年齡、飲食習(xí)慣、精神壓力、抗生素的使用等多種因素影響[2-3]，當(dāng)腸道菌群數(shù)量和種類(lèi)發(fā)生改變時(shí)，腸道原有的微生態(tài)平衡被打破，便會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)與多種消化道疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，近年來(lái)，腸道菌群在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)發(fā)生發(fā)展中的作用備受關(guān)注，已成為目前的研究熱點(diǎn)之一。

IBD是一種病因尚不十分明確的慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。與美國(guó)、歐洲等西方國(guó)家相比，IBD在包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲國(guó)家中發(fā)病率較低，但近年研究發(fā)現(xiàn)IBD在中國(guó)的發(fā)病率正逐年增加[4-5]。UC每年的發(fā)病率為(0.07～4.90)/10萬(wàn)人，CD每年的發(fā)病率為(0.07～3.89)/10萬(wàn)人，在廣州、香港、澳門(mén)等發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率較高[5]。IBD目前被認(rèn)為是一種全身性疾病，可累及多種腸外器官，引起腸外表現(xiàn)[6]，這不僅給IBD患者生理及心理帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)，同時(shí)也給家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

目前研究認(rèn)為，IBD與遺傳、環(huán)境、免疫、腸道菌群、精神心理等多種因素有關(guān)[4-5]，其中腸道菌群在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。腸道菌群失調(diào)與IBD之間存在著十分復(fù)雜的聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)可能是IBD的誘發(fā)因素，IBD又可能加劇腸道菌群失調(diào)[7]，但其相互作用機(jī)制目前仍不十分明確。臨床研究顯示，益生菌、糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)對(duì)IBD患者臨床癥狀及腸道炎癥的緩解均具有一定療效[8-9]，這表明補(bǔ)充益生菌、FMT等改善腸道菌群的手段有望成為治療IBD的新靶點(diǎn)。因此，腸道菌群與IBD的關(guān)系研究十分重要，不僅可以進(jìn)一步闡明腸道菌群在IBD發(fā)病機(jī)制中的重要作用，更為益生菌、FMT等以腸道菌群為靶點(diǎn)的方法應(yīng)用于IBD的治療提供新思路、新策略。

1 腸道菌群

人體中腸道菌群數(shù)量龐大，其總數(shù)可達(dá)1014，比人體自身細(xì)胞數(shù)目的10倍還要多。并且其種類(lèi)非常繁多，腸道菌群種類(lèi)多達(dá)1 000余種，構(gòu)成了龐大且復(fù)雜的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)。腸道細(xì)菌主要分為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線(xiàn)菌門(mén)，健康成人腸道以厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)為優(yōu)勢(shì)菌群[10]。正常生理狀態(tài)下，腸道菌群之間相互協(xié)調(diào)、相互制約，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡，共同形成一個(gè)復(fù)雜而穩(wěn)定的微生物生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群易受多種因素影響，當(dāng)腸道益生菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加，其正常生理平衡被打破，便會(huì)引起腸道菌群失調(diào)。近年來(lái)，腸道菌群被認(rèn)為是一種“隱形的”內(nèi)分泌器官[11-12]，其具有營(yíng)養(yǎng)和代謝功能，此外還可參與宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育、成熟、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、腸道內(nèi)分泌等多種重要的生理活動(dòng)[2]。

1.1 腸道菌群的功能

1.1.1 營(yíng)養(yǎng)和代謝功能：腸道菌群可參與糖類(lèi)、脂肪、蛋白質(zhì)等多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝過(guò)程，結(jié)腸是其發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和代謝功能的主要場(chǎng)所。膳食纖維是一類(lèi)碳水化合物聚合物，它在腸道菌群的參與下，在結(jié)腸中酵解生成短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，主要包括丁酸、乙酸、丙酸等。SCFAs不僅可為腸黏膜細(xì)胞供能，促進(jìn)鈣及維生素D等物質(zhì)的吸收，而且還對(duì)維持結(jié)腸上皮細(xì)胞形態(tài)和功能具有重要作用[13-14]。腸道細(xì)菌還能通過(guò)肝腸循環(huán)等多條代謝途徑參與脂肪、膽汁酸、維生素等多種物質(zhì)的代謝。

1.1.2 免疫功能：腸道菌群是機(jī)體最重要的微生物刺激來(lái)源，其在促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟，調(diào)控免疫細(xì)胞功能等方面具有重要作用[14-15]。當(dāng)病菌入侵時(shí)，腸黏膜免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)，其主要作用為抵御病原體及其毒素對(duì)腸黏膜的攻擊，阻止病原體在黏膜附著并限制其繁殖，從而維持腸道微生態(tài)平衡。除此之外，腸道菌群在活化腸黏膜免疫抗原提呈通路，激活腸黏膜免疫細(xì)胞因子與免疫應(yīng)答等過(guò)程中均有重要作用，腸道細(xì)菌還可通過(guò)SCFAs調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、T淋巴細(xì)胞增殖[13-14]。

1.1.3 參與腦-腸-菌軸：腸道菌群可與大腦之間相互交流，對(duì)大腦功能的發(fā)育和維持至關(guān)重要[1]。隨著對(duì)腸道菌群的功能和重要性的不斷了解，原有的“腦-腸軸”擴(kuò)展到了“腦-腸-菌軸”，強(qiáng)調(diào)了腸道菌群在腦-腸軸中的重要性。腸道菌群可作為腸道與大腦對(duì)話(huà)的橋梁，通過(guò)腸道菌群代謝產(chǎn)物、免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)等多種途徑與大腦相互交流[1]。動(dòng)物及臨床研究均表明，腸道菌群與多種精神、神經(jīng)性疾病有關(guān)，可能參與焦慮、抑郁、自閉癥、阿爾茲海默癥等疾病的病理生理機(jī)制[1，16-17]。

1.2 影響腸道菌群的主要因素

1.2.1 遺傳背景：目前研究表明，宿主遺傳背景是決定腸道菌群的關(guān)鍵因素之一[18-19]，宿主遺傳可影響腸道菌群的組成。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)糞便菌群測(cè)序，與無(wú)關(guān)個(gè)體相比，雙胞胎的腸道菌群更加相似，且同卵雙胞胎的腸道菌群比異卵雙胞胎的相似程度更大[18]。新生兒腸道菌群定植是影響終身健康的關(guān)鍵因素，與順產(chǎn)兒相比，剖宮產(chǎn)兒患慢性炎癥性疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。研究發(fā)現(xiàn)[20]，剖宮產(chǎn)兒與順產(chǎn)兒腸道菌群差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與剖宮產(chǎn)時(shí)從母親到嬰兒的自然垂直傳播被阻斷有關(guān)，而將母親的糞便移植給剖宮產(chǎn)兒后其腸道菌群與順產(chǎn)兒明顯相似，這充分表明了先天因素在腸道菌群中的重要作用。

1.2.2 飲食結(jié)構(gòu)：食物不僅是維持人類(lèi)生命活動(dòng)所必需的，而且食物成分對(duì)腸道菌群的組成、多樣性、豐富度還具有重大影響[2]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，攝入過(guò)多的動(dòng)物蛋白、飽和脂肪、糖類(lèi)會(huì)損害正常菌群并刺激致病菌的生長(zhǎng)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。而復(fù)合多糖和植物蛋白的攝入可使得SCFAs的產(chǎn)生增加，有益于正常菌群的繁殖。西方國(guó)家IBD的發(fā)病率較高，可能與其飲食習(xí)慣有關(guān)，西方飲食以高糖、高脂肪、高蛋白、低纖維為特點(diǎn)，這可能會(huì)促進(jìn)腸道內(nèi)致病菌生長(zhǎng)，引起腸道菌群失調(diào)[22]。由此可見(jiàn)，飲食習(xí)慣也是腸道菌群組成及功能的重要影響因素。

1.2.3 藥物使用：抗生素、益生菌等藥物的使用均會(huì)影響腸道菌群的組成。長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)打破正常健康腸道微生態(tài)平衡，引起腸道菌群失調(diào)，使得機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。而益生菌可與腸道上皮細(xì)胞結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)病原體附著位點(diǎn)或消耗其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，抑制致病菌的生長(zhǎng)，從而改善腸道菌群失調(diào)[23]。因此，益生菌制劑在許多相關(guān)疾病的防治中被廣泛應(yīng)用。

2 腸道菌群與IBD的關(guān)系

IBD的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。目前研究認(rèn)為，IBD的發(fā)病機(jī)制為環(huán)境因素作用于遺傳易感者，在腸道菌群、精神心理等因素的參與下，啟動(dòng)了腸道免疫反應(yīng)[7]，導(dǎo)致腸道屏障功能受損、腸黏膜通透性增加。促炎物質(zhì)進(jìn)入腸黏膜固有層誘發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，使得腸道黏膜免疫平衡被打破[14-15]，進(jìn)而引起腸道慢性炎癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，腸道菌群在IBD的發(fā)病機(jī)制中可能具有重要的誘導(dǎo)作用。但腸道菌群與IBD之間的關(guān)系十分復(fù)雜，并非簡(jiǎn)單的因果關(guān)系。腸道菌群失調(diào)通常會(huì)驅(qū)動(dòng)異常免疫激活，同時(shí)腸道慢性炎癥又會(huì)影響腸道菌群并加劇腸道菌群失調(diào)[7]。

2.1 腸道菌群對(duì)IBD的影響腸道菌群失調(diào)可能是UC及CD發(fā)生發(fā)展中的重要誘因，已有大量研究支持這一觀點(diǎn)。這主要體現(xiàn)在：(1)“無(wú)菌無(wú)炎癥”學(xué)說(shuō)：轉(zhuǎn)基因或者基因敲除等方法造成免疫缺陷的IBD動(dòng)物模型，在腸道無(wú)菌環(huán)境下不發(fā)生腸道炎癥，但在腸道正常菌群狀態(tài)下則出現(xiàn)腸道炎癥[24]，這充分表明腸道菌群參與IBD腸道炎癥的發(fā)生與發(fā)展；(2)抗生素對(duì)改善IBD患者臨床癥狀及腸道炎癥具有一定療效[7]，益生菌、FMT等改善腸道菌群的方式也對(duì)治療IBD具有一定效果[8-9]，這也表明腸道菌群與IBD腸道炎癥之間具有相關(guān)性；(3)IBD好發(fā)于回腸末端及結(jié)直腸，而回腸末端和結(jié)直腸又是腸道細(xì)菌濃度最高的部位[7，24]，并且在腸道菌群數(shù)量及豐富度最大的部位IBD腸道疾病活動(dòng)最明顯[24]，這也從另一個(gè)角度表明腸道菌群與IBD的相關(guān)性。

腸道菌群失調(diào)可能通過(guò)以下機(jī)制在UC及CD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用：(1)益生菌數(shù)量減少：腸道益生菌可通過(guò)與病原菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及附著位點(diǎn)，或者產(chǎn)生抑菌性物質(zhì)，從而抑制病原菌的生長(zhǎng)[23]，并且在改善腸黏膜屏障功能，增加腸道菌群多樣性等方面具有重要作用[24]。腸道菌群失調(diào)時(shí)，益生菌數(shù)量明顯減少，上述功能減弱，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，致病菌增殖、移位；(2)致病菌數(shù)量增加：腸道菌群失調(diào)時(shí)，致病菌數(shù)量增加，致病菌通過(guò)侵襲力及毒素破壞正常的腸黏膜屏障，使得腸黏膜通透性增加，為菌群移位創(chuàng)造條件[15]；(3)腸道免疫平衡被打破：研究顯示，腸道菌群在促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟，調(diào)控免疫細(xì)胞功能等方面具有重要作用[14-15]。腸道菌群失調(diào)會(huì)使得炎癥因子的表達(dá)及釋放增加，腸道正常免疫平衡被打破[24]，異常免疫反應(yīng)被激活，從而導(dǎo)致腸道黏膜、組織損傷。

2.2 IBD對(duì)腸道菌群的影響多項(xiàng)臨床研究表明，UC及CD患者均存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，其腸道菌群多樣性降低，腸道益生菌減少，致病菌增多。腸道菌群測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與健康成人相比，UC患者腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌顯著減少，而腸球菌、腸桿菌等致病菌增多，CD患者中乳酸桿菌、擬桿菌、瘤胃球菌等益生菌減少，而放線(xiàn)菌、變形桿菌、腸桿菌增加[10，15，24-25]。

研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者病變部位、疾病活動(dòng)度、病程等均對(duì)其腸道菌群有一定影響[25]。該研究表明，結(jié)腸IBD患者與健康對(duì)照者的腸道菌群具有一定相似性，而回腸IBD患者與健康對(duì)照者的腸道菌群差異性較大，即結(jié)腸IBD患者與回腸IBD患者的腸道菌群間存在差異[25]。這表明病變部位可能是IBD患者腸道菌群組成的重要影響因素。該研究還發(fā)現(xiàn)，IBD患者疾病活動(dòng)性也對(duì)腸道菌群有一定影響，CD患者疾病活動(dòng)性指數(shù)升高與腸桿菌增加有關(guān)，但UC患者疾病活動(dòng)性指數(shù)與腸道菌群間未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)[25]。除此之外，IBD患者的病程也與腸道菌群具有相關(guān)性，病程較長(zhǎng)者腸道菌群中變形桿菌豐度增加。

綜上所述，腸道菌群與IBD之間存在著密切又復(fù)雜的聯(lián)系。腸道菌群失調(diào)可通過(guò)多種作用機(jī)制促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展，而IBD同時(shí)又可影響腸道菌群的組成，IBD與腸道菌群失調(diào)之間可能形成惡性循環(huán)。因此，治療腸道菌群失調(diào)在IBD的綜合治療中顯得尤為重要。

3 腸道菌群對(duì)IBD的治療前景

3.1 益生菌益生菌是通過(guò)定植在人體內(nèi)，能夠改變宿主菌群組成并對(duì)宿主有益的一類(lèi)活性微生物，其種類(lèi)繁多，較常見(jiàn)的如雙歧桿菌、乳酸桿菌等。益生菌的作用機(jī)制十分復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠通過(guò)Toll樣受體促進(jìn)TH1細(xì)胞分化，進(jìn)而改變黏膜免疫系統(tǒng)，改善腸黏膜屏障功能，增加腸道菌群多樣性[24]，它還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫，增加吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，還可提高腫瘤壞死因子等抗炎細(xì)胞因子的水平[23]，從而對(duì)減輕腸道炎癥有一定的作用。益生菌還可與病原菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或附著位點(diǎn)抑制致病菌的活性，或者產(chǎn)生抑菌性物質(zhì)直接抑制病原菌的生長(zhǎng)[23]。由于益生菌通常具有良好的耐受性，目前已被廣泛應(yīng)用于UC患者的輔助治療。已有臨床研究表明，益生菌對(duì)減輕UC患者腸道炎癥，維持疾病緩解均有良好的療效，但對(duì)CD患者的治療效果不明顯[8]。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織2019年發(fā)布的《炎癥性腸病補(bǔ)充治療共識(shí)》及美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)2019年發(fā)布的《成人潰瘍性結(jié)腸炎臨床指南》中均指出，益生菌在減輕腸道炎癥，調(diào)節(jié)腸道菌群等方面均具有一定療效[26-27]，但益生菌的最佳菌種組成、給藥劑量、療程等仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 FMT近年來(lái)，F(xiàn)MT作為一種新型的重建腸道菌群的療法備受關(guān)注。FMT是指將健康人群糞便中的功能菌群，通過(guò)口服膠囊、內(nèi)鏡下噴灑、灌腸等方式移植到患者腸道內(nèi)，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，重建腸道微生態(tài)平衡，為治療IBD等消化系統(tǒng)疾病提供幫助。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT是一種治療IBD合并艱難梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)非常有效的方法，經(jīng)FMT治療后患者癥狀緩解，并且腸道菌群多樣性也進(jìn)一步恢復(fù)[9]。除此之外，F(xiàn)MT可有效誘導(dǎo)活動(dòng)期UC患者達(dá)到臨床緩解，并有助于臨床緩解的UC患者達(dá)到內(nèi)鏡及組織學(xué)緩解[28-29]。澳大利亞2020年發(fā)布的《糞菌移植在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用》是首個(gè)指出FMT在誘導(dǎo)輕-中度UC緩解有效的共識(shí)[30]，該共識(shí)同時(shí)也指出，目前FMT治療IBD在安全性、給藥方式、細(xì)菌劑量、給藥頻率、遠(yuǎn)期預(yù)后等方面仍然缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待進(jìn)一步深入探索。

總之，腸道菌群具有營(yíng)養(yǎng)代謝，促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)成熟，參與腦-腸-菌軸等多種功能，但易受宿主遺傳、飲食結(jié)構(gòu)、藥物使用等因素影響，引起腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可通過(guò)多種機(jī)制作用于IBD，成為其發(fā)生發(fā)展中的重要誘因，同時(shí)IBD又可加劇腸道菌群失調(diào)，形成惡性循環(huán)。益生菌、FMT等調(diào)節(jié)腸道菌群的方法為IBD患者的輔助治療提供了新思路，但其給藥劑量、治療療程、遠(yuǎn)期預(yù)后等問(wèn)題尚無(wú)明確循證依據(jù)，仍有待進(jìn)一步深入研究，才能為IBD患者提供安全有效的治療手段。