黃 萍， 徐洪雨

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001

胃癌是世界范圍內(nèi)第五大腫瘤，以高死亡率位于癌癥相關(guān)死亡第三位[1]。胃癌的發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)，早期胃癌患者癥狀不明顯，相對(duì)診斷困難，很多患者發(fā)現(xiàn)即晚期，5年生存率并不高[2]。IL-6是由多種免疫細(xì)胞分泌的多效細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的功能，與多種癌癥的發(fā)展密切相關(guān)，能夠通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、調(diào)亡[3]。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，IL-6參與胃癌的發(fā)生，本文就IL-6在胃癌中的作用作一概述。

1 IL-6在胃癌診斷、預(yù)后中的作用

雖然胃癌的檢出率有所提升，但胃癌的生存率并未得到很大的提高，早期診斷依然十分重要。近幾年研究表明，IL-6與多種包括胃癌在內(nèi)腫瘤的診斷、預(yù)后相關(guān)[4-5]。Li等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6水平在胃癌組明顯比非典型增生組高，且兩組均明顯比健康對(duì)照組高。單獨(dú)分析IL-6時(shí)，靈敏度、特異度分別為92.05%、78.92%，當(dāng)構(gòu)建CEA、CA724、IL-6、IL-8、TNF-α診斷模型時(shí)，健康對(duì)照組、早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組的診斷靈敏度分別為89.66%、84.21%、92.31%,特異度分別為92.42%、90.91%、90.91%，這也許能為胃癌的診斷提供新的思路。Sánchez-Zauco等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6水平與胃癌明顯相關(guān)。另外，在腸型胃癌和Ⅲ期末的胃癌患者中IL-6升高明顯。IL-6特異度高(97%)但靈敏度低(39%)。也有研究顯示，IL-6在肝轉(zhuǎn)移存在的條件下顯著升高，且IL-6的增加與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性[8]。Zhao等[9]發(fā)現(xiàn)，IL-6通過(guò)刺激JAK-STAT3-VEGF-C信號(hào)通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲、淋巴管生成。Kersy等構(gòu)建的體外模型中發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜組織分泌因子可增加胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲性和對(duì)鉑類(lèi)化療藥物的化學(xué)耐藥性。IL-6在內(nèi)的分泌因子可能會(huì)促進(jìn)胃癌的細(xì)胞侵襲性，IL-6可能與胃癌網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]。

2 IL-6與幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)在胃癌中的相互作用

H.pylori的持續(xù)攜帶顯著增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)，抑制H.pylori感染能夠降低異時(shí)性胃癌的發(fā)生[11]。H.pylori感染后胃黏膜中IL-6上調(diào)，H.pylori感染促進(jìn)了多種細(xì)胞通路的活化，STAT3途徑參與了H.pylori引起的胃炎以及胃上皮細(xì)胞的增殖、炎癥反應(yīng)，其中IL-6/STAT3信號(hào)通路能夠誘導(dǎo)腸化生以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移并促進(jìn)胃腫瘤的發(fā)生[12]。Piao等[13]發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染增加了JAK2激酶以及STAT3的磷酸化。H.pylori早期誘導(dǎo)IL-6可能促進(jìn)STAT3激活胃癌AGS細(xì)胞，IL-6與受體結(jié)合可以促進(jìn)IL-6/IL-6R/gp130復(fù)合物的形成和募集，進(jìn)而激活JAK，催化STAT3磷酸化。而H.pylori感染又促進(jìn)了IL-6與IL-6R之間的相互作用。H.pylori通過(guò)刺激IL-6上調(diào)及其與IL-6R的相互作用介導(dǎo)STAT3的激活誘導(dǎo)活性氧(ROS)產(chǎn)生。H.pylori分泌的TNF-α誘導(dǎo)蛋白(TNF-alpha-inducing protein，TIPα)是確定的致癌因子，研究表明，TIPα促進(jìn)胃癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT),在胃癌SGC7901細(xì)胞系中觀察到，TIPα能活化IL-6/STAT3信號(hào)通路，當(dāng)阻斷IL-6/STAT3通路時(shí)，TIPα的作用隨之消失[14]，這提示TIPα通過(guò)活化IL-6/STAT3通路促進(jìn)間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而加速胃癌的發(fā)生。

3 IL-6在腫瘤微環(huán)境中的作用

越來(lái)越多的研究表明,腫瘤的發(fā)展與腫瘤微環(huán)境的作用十分密切，腫瘤微環(huán)境通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。腫瘤微環(huán)境是腫瘤在人體系統(tǒng)中存在的細(xì)胞環(huán)境。腫瘤微環(huán)境由細(xì)胞外基質(zhì)，基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血液、淋巴管網(wǎng)絡(luò))，免疫細(xì)胞(包括T和B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞)組成[15]。在腫瘤基質(zhì)的這些不同組成部分中，癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast，CAF)在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用。CAF促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移、侵襲，促進(jìn)血管生成，對(duì)胃癌腫瘤免疫均有十分重要的作用[16]。Wu等研究發(fā)現(xiàn),CAF通過(guò)分泌IL-6激活胃癌細(xì)胞的JAK2/STAT3通路，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和EMT，沉默CAF中IL-6的表達(dá)或抑制胃癌細(xì)胞中JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路可抑制CAF體內(nèi)誘導(dǎo)的腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移[17]。有研究[18]表明，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)和IL-6共同作用于CAF的活化，HGF和IL-6增加了α平滑肌激動(dòng)蛋白(alpha smooth muscle actin, α-SMA)的表達(dá)和CAF標(biāo)志物的mRNA的表達(dá)。在共培養(yǎng)體系中，HGF和IL-6在靜止期成纖維細(xì)胞向CAF分化和維持CAF特性方面存在協(xié)同作用。此外，還發(fā)現(xiàn)HGF誘導(dǎo)IL-6R的表達(dá)，從而激活I(lǐng)L-6/IL-6R/JAK2/STAT3/Twist1信號(hào)通路。METUN擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞對(duì)重組人IL-6的反應(yīng)增加了HGF受體的表達(dá)。且CAF分泌的IL-6激活胃癌細(xì)胞系中JAK1和STAT3通路，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-6/JAK1/STAT3軸的抑制能夠降低胃癌的耐藥性[19]。

巨噬細(xì)胞對(duì)不同腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有非常重要的作用[20]，在胃癌中高巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)比與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)，且巨噬細(xì)胞標(biāo)志物可作為胃癌預(yù)后的指標(biāo)。在不同的腫瘤基質(zhì)中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophage，TAM)具有高度的可塑性，其中最重要的是M2表型[21]。Fu等[22]發(fā)現(xiàn),IL-6可以通過(guò)激活STAT3磷酸化誘導(dǎo)正常巨噬細(xì)胞分化為M2巨噬細(xì)胞。且IL-6誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清液可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和遷移。Li等[23]發(fā)現(xiàn),IL-6中和抗體可以消除胃癌間質(zhì)干樣細(xì)胞(gastric cancer tissues-derived mesenchymal stem cell-like cells，GC-MSC)極化的巨噬細(xì)胞中的JAK2和STAT3的磷酸化升高，GC-MSC分泌的IL-6通過(guò)激活JAK2和STAT3信號(hào)通路，部分調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，而且發(fā)現(xiàn)GC-MSC巨噬細(xì)胞與IL-6中和抗體共培養(yǎng)后，對(duì)胃癌的侵襲促進(jìn)作用減弱。Sakamoto等[24]發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與胃癌細(xì)胞共培養(yǎng)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和入侵，覆膜沖洗和腹膜擴(kuò)散中也觀察到IL-6升高。這說(shuō)明TAM通過(guò)分泌IL-6促進(jìn)胃癌的擴(kuò)散，且腹腔中IL-6的升高與不良預(yù)后相關(guān)。

4 IL-6與非編碼RNA在胃癌中的作用

近年來(lái)非編碼RNA越來(lái)越受到關(guān)注，在包括胃癌的多種惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中表現(xiàn)出了不同的生物學(xué)作用，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)移、侵襲[25-26]。Wang等[27]發(fā)現(xiàn),circRBM33在胃癌組織中表達(dá)明顯升高，且circRBM33和IL-6的相對(duì)表達(dá)是同步的，而miR-149和IL-6的相對(duì)表達(dá)是相反的，miR-149能夠直接與circRBM33連接從而減弱其致癌作用。IL-6可能是circRBM33和miR-149的下游產(chǎn)物，參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。Wang等[28]也發(fā)現(xiàn),靶向抑制miR-149和IL-6能夠抑制胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的遷移、侵襲能力，這種抑制可以通過(guò)Paeoniflorin實(shí)現(xiàn)，抑制胃癌進(jìn)展。Sun等[29]發(fā)現(xiàn)，IL-6通過(guò)下調(diào)miR-152，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖、遷移、間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等過(guò)程，發(fā)揮致癌作用。Li等[30]提出IL-6的產(chǎn)生，激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄下調(diào)miR-520d-5p，導(dǎo)致親環(huán)素B(CypB)顯著升高。CypB促進(jìn)STAT3磷酸化，導(dǎo)致JAK2/STAT3通路激活，增加胃癌細(xì)胞增殖。有研究[31]表明，miR-499-5p受到IL-6誘導(dǎo)調(diào)節(jié)STAT3活化，這種調(diào)節(jié)受到程序性細(xì)胞死亡4(PDCD4)的調(diào)節(jié)。胡蘿卜素通過(guò)miR-124的下調(diào)抑制IL-6R和STAT3的表達(dá)，并抑制胃癌細(xì)胞中順鉑誘導(dǎo)的IL-6/STAT3的活化，減弱順鉑的腫瘤干細(xì)胞特性[32]，減弱胃癌細(xì)胞的耐藥性。

5 IL-6在胃癌惡病質(zhì)中的作用

癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)是一種以體質(zhì)量減輕、骨骼肌和脂肪組織的特定損失為特征的疾病，在包括胃癌的消化道腫瘤患者中尤為重要。惡病質(zhì)是不良預(yù)后的標(biāo)志，它影響大多數(shù)晚期癌癥患者的生活質(zhì)量，是至少20%的癌癥相關(guān)死亡的直接原因，且身心健康受損，增加醫(yī)療資源的使用[33]。Han等[34]發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌惡病質(zhì)患者的血清IL-6水平高，且血清IL-6與血清游離脂肪酸呈正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)[34]發(fā)現(xiàn)，IL-6可能通過(guò)促進(jìn)白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)褐變促進(jìn)惡病質(zhì)患者脂肪流失，且在有經(jīng)典米色細(xì)胞的患者中IL-6的水平明顯升高，這也表明IL-6可能加速WAT的褐變。Eskiler等[35]發(fā)現(xiàn),在胃癌惡病質(zhì)患者中，IL-6的mRNA水平明顯升高，STAT3的表達(dá)水平升高，胃癌中STAT3差值百分比升高89.68%，且IL-6與STAT3之間有明顯相關(guān)性。

6 針對(duì)IL-6潛在的治療策略

目前胃癌的治療仍以手術(shù)治療為主，但胃癌的檢出率較低，相對(duì)手術(shù)機(jī)會(huì)少，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，現(xiàn)有放療、新型輔助化療、分子靶向療法、免疫療法等新型治療方法，近年來(lái)也出現(xiàn)了針對(duì)IL-6治療的新策略。

TET蛋白是一種去甲基化酶，它通過(guò)將5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶特異性地修飾DNA，有研究[36]報(bào)道，TET2招募組蛋白去乙?；窰DAC2，從而影響組蛋白乙酰化水平和IL-6的表達(dá)水平，可能在胃癌細(xì)胞耐藥的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Zhou等[37]發(fā)現(xiàn)，TET2在胃癌組織與正常組織中差異表達(dá)，與IL-6表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。且增強(qiáng)TET2的表達(dá)能夠降低順鉑的耐藥性。TET2的缺失導(dǎo)致IL-6表達(dá)增加，靶向TET2/HDAC2/IL-6信號(hào)通路可能為臨床治療胃癌耐藥提供了一種新的治療方法。三葉因子1(trefoil factor，TFF1)，也被稱(chēng)為pS2，是一個(gè)小的半胱氨酸酸性分泌蛋白，主要表達(dá)在胃黏膜凹上皮表面細(xì)胞。TFF1通過(guò)形成完整的黏液層和黏膜屏障，以及促進(jìn)損傷后的黏膜修復(fù)，在保護(hù)胃黏膜完整性方面發(fā)揮著重要作用[38]。Soutto等[39]實(shí)驗(yàn)中，在人體胃癌組織中發(fā)現(xiàn)TFF1的表達(dá)明顯下降。沉默TFF1并失去其黏膜保護(hù)功能可能是誘導(dǎo)活化促炎致癌信號(hào)通路的關(guān)鍵早期步驟，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TFF1-IL-6Ra的結(jié)合抑制IL-6-IL-6Ra-GP130復(fù)合物的形成，進(jìn)而抑制STAT3的活化。DYNC1I1在胃癌中與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。DYNC1I1在體內(nèi)外均能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移。而這些作用是通過(guò)上調(diào)IL-6的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。阻斷IL-6/STAT3信號(hào)通路可消除DYNC1I1對(duì)胃癌細(xì)胞的作用。這也為新的治療提供了靶點(diǎn)[40]。米格列奈也能夠通過(guò)阻斷IL-6/STAT3信號(hào)通路抑制胃癌的發(fā)展[41]。托奇珠單抗阻斷癌細(xì)胞和CAFs相互作用可能具有治療胃癌的臨床潛力，小鼠中IL-6單抗即托珠單抗聯(lián)合5-FU的使用促進(jìn)了腫瘤內(nèi)癌細(xì)胞的調(diào)亡。使用抗IL-6單克隆抗體失活JAK1/STAT3信號(hào)軸有效增強(qiáng)對(duì)化療的應(yīng)答性[19]。

白藜蘆醇是一種在中藥中提取的藥物，因其在多種癌癥中的抗癌特性而被廣泛研究，在IL-6水平較高的HSC-39細(xì)胞株中，經(jīng)白藜蘆醇處理后細(xì)胞侵襲能力顯著降低，MMP-2和MMP-9分泌量顯著降低。在SGC-7901細(xì)胞系中，白藜蘆醇通過(guò)扭轉(zhuǎn)IL-6誘導(dǎo)Raf/MAPK信號(hào)激活阻止癌細(xì)胞的入侵和基質(zhì)金屬蛋白酶分泌[42]。Wang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，山楂酸抑制了MKN28細(xì)胞(胃癌細(xì)胞)中IL-6的生成和分泌，抑制JAK和STAT3的磷酸化，下調(diào)了STAT3介導(dǎo)的凋亡和增殖相關(guān)蛋白(Bad、Bcl-2、Bax)的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞調(diào)亡，抑制胃癌的發(fā)展。檸檬皮多酚提取物，柑橘檸檬(lemon peel polyphenol，LPE)對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移有保護(hù)作用，預(yù)處理能夠減少M(fèi)KN-28和AGS細(xì)胞系中IL-6誘導(dǎo)的MMP-2和MMP-9活性，降低蛋白MMP-2和MMP-9表達(dá)并降低癌細(xì)胞的侵襲性。這些LPE效應(yīng)與胃癌細(xì)胞中依賴(lài)IL-6的STAT3信號(hào)通路相關(guān)[44]。轉(zhuǎn)錄因子叢狀蛋白C1(PLXNC1)在胃癌患者中顯著上調(diào)并與不良預(yù)后相關(guān)。PLXNC1通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活I(lǐng)L-6ST和增強(qiáng)IL-6/STAT3信號(hào)通路，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的腫瘤發(fā)生和侵襲性，PLXNC1-IL-6ST軸可能在胃癌患者的治療中具有潛在的價(jià)值[45]。

7 總結(jié)與展望

IL-6在多種方面參與胃癌的進(jìn)展。IL-6與胃癌的檢出率、靈敏度、轉(zhuǎn)移相關(guān)，可作為診斷及判斷轉(zhuǎn)移的新指標(biāo)。IL-6通過(guò)與腫瘤微環(huán)境中癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞共同作用促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移、EMT、誘導(dǎo)腹膜腫瘤轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化為M2型，促進(jìn)腫瘤侵襲和遷移。多種非編碼RNA包括circRBM33、miR-152、miR-499-5p、miR-124，均能與IL-6共同作用于胃癌調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程。針對(duì)IL-6的治療，增強(qiáng)TET2蛋白的表達(dá)能夠降低IL-6的表達(dá)并能降低其耐藥性，TFF1-IL-6Ra的使用能夠減少I(mǎi)L-6復(fù)合物的形成，米格列奈通過(guò)阻斷IL-6/STAT3信號(hào)通路抑制胃癌進(jìn)展，小鼠中IL-6單抗聯(lián)合5-FU應(yīng)用誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。多種提取物包括白藜蘆醇、山楂酸、檸檬皮多酚提取物能通過(guò)抑制IL-6降低胃癌細(xì)胞的侵襲能力，抑制胃癌的進(jìn)展。IL-6的研究仍在繼續(xù)，阻斷IL-6通路能夠抑制H.pylori感染炎癥改變，抑制IL-6或許能夠減輕惡病質(zhì)狀態(tài)，針對(duì)IL-6的靶向藥物已經(jīng)取得了初步進(jìn)展，未來(lái)阻斷IL-6通路也許可以為胃癌的治療提供新的策略，成為新的治療靶點(diǎn)。