聶偉杰，劉家旗，張 錦，高 晶，孟存英

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。IBD典型臨床表現(xiàn)為慢性腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降，IBD可出現(xiàn)多種腸外表現(xiàn)，涉及消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼、肺、心臟、眼部、皮膚，且半數(shù)以上的IBD患者至少有一種腸外表現(xiàn)，IBD患者最常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)是脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)[1]。本文就IBD患者腸外表現(xiàn)的特點(diǎn)及治療作一概述，以便加深對(duì)IBD的認(rèn)識(shí)。

1 IBD患者腸外表現(xiàn)的臨床特點(diǎn)

1.1 肌肉骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)SpA是一組具有相似臨床、影像學(xué)、血清學(xué)特征的風(fēng)濕性疾病，根據(jù)其主要癥狀，SpA可分為軸型SpA和外周型SpA，這兩種SpA可單獨(dú)或聯(lián)合存在于IBD患者。IBD相關(guān)的周圍型關(guān)節(jié)炎是一種非糜爛性炎癥性關(guān)節(jié)病，可分為兩種亞型，1型患者可表現(xiàn)出關(guān)節(jié)疼痛以及腫脹或滲出，常累及下肢大關(guān)節(jié)，受累關(guān)節(jié)小于5個(gè)，癥狀通常是急性、自限性的，無(wú)明顯后遺癥，并與IBD急性發(fā)作相關(guān)。2型患者以上肢關(guān)節(jié)受累為主，呈對(duì)稱性，受累關(guān)節(jié)多達(dá)5個(gè)以上，癥狀通常持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，與IBD炎癥活動(dòng)無(wú)明顯相關(guān)[2]。

IBD相關(guān)性軸型關(guān)節(jié)炎是一種炎癥性風(fēng)濕性疾病，慢性背痛是該病的主要癥狀，伴有明顯的僵硬及翻身困難，運(yùn)動(dòng)可改善疼痛和僵硬。大多數(shù)患者影像學(xué)表現(xiàn)不典型，早期X光并無(wú)明顯異常，MRI可發(fā)現(xiàn)早期炎癥，根據(jù)有無(wú)放射學(xué)表現(xiàn)可分為放射性脊柱關(guān)節(jié)炎(radiographic axial spondy loarthitis,axSpA)和非放射性脊柱關(guān)節(jié)炎(non-radiographic axial spondycoarthitis,nr-axSpA)，nr-axSpA可能是強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的早期表現(xiàn)，其與AS遺傳背景、臨床表現(xiàn)比較相近，有研究表明，nr-axSpA有向axSpA發(fā)展的趨勢(shì)[3]。

1.2 眼部表現(xiàn)視覺(jué)系統(tǒng)是最常見(jiàn)的影響之一，主要是炎癥性疾病，如上鞏膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎。上鞏膜炎是最常見(jiàn)的眼腸外表現(xiàn)，與其他眼腸外表現(xiàn)相比，它與IBD活動(dòng)的關(guān)系更為密切。在IBD患者中，前葡萄膜炎起病隱匿，是一種長(zhǎng)期的雙側(cè)性葡萄膜炎，與腸道疾病活動(dòng)無(wú)關(guān)。CD患者的眼部受累比活動(dòng)性UC更為普遍，其他腸外表現(xiàn)存在的情況下，IBD的眼部癥狀以非特異性為主，其相關(guān)性可能不被臨床醫(yī)師所認(rèn)識(shí)[4]。

IBD患者角膜受累也可能是腸外表現(xiàn)之一，Czompa等[5]在三級(jí)轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性橫斷面病例對(duì)照研究，研究對(duì)象包括30例CD患者，36例UC患者和80名年齡和性別匹配的正常人為對(duì)照組，三組均無(wú)眼部癥狀或眼表疾病。與對(duì)照組相比，所有IBD患者的角膜厚度(中心、頂點(diǎn)和最薄)和角膜體積(CV)均顯著降低，而兩側(cè)前房角寬度(ACA)均顯著增加(P<0.05)。因此，應(yīng)將角膜檢查納入疾病檢查，以降低視力進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 皮膚表現(xiàn)皮膚表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)性紅斑(EN)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)、Sweet綜合征、口腔病變，其中EN、PG比較常見(jiàn)，Sweet綜合征、口腔病變比較少見(jiàn)[6]。

EN臨床表現(xiàn)為突發(fā)性、疼痛性、紅斑性、皮下結(jié)節(jié)，主要定位于脛骨前區(qū)，病變通常是雙側(cè)對(duì)稱的，直徑1～5 cm。EN可能與多種疾病有關(guān)，如感染、藥物治療、結(jié)節(jié)病、妊娠、IBD、疫苗接種、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、其他原因，約50%的病例為特發(fā)性疾病，診斷主要為臨床表現(xiàn)，對(duì)不典型病例可行活檢[7]。

PG是一種與慢性炎癥和/或惡性腫瘤相關(guān)的炎癥性中性粒細(xì)胞性皮膚病，最初的表現(xiàn)可能包括丘疹、小泡、膿皰，隨后發(fā)展成潰瘍，其特征是紫羅蘭色的皮損邊界[8]。 Ashchyan等[9]學(xué)者多中心回顧性研究PG及其并發(fā)癥與年齡之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)該病好發(fā)于中年女性，研究指出65歲以下人群PG并發(fā)癥多以IBD為主。

Sweet綜合征是一種中性粒細(xì)胞性皮膚病，可分為經(jīng)典型、惡性腫瘤相關(guān)型、藥物誘導(dǎo)型，特點(diǎn)是急性發(fā)熱、白細(xì)胞增多、浸潤(rùn)性紅斑[10-11]。有學(xué)者回顧性分析了83例Sweet綜合征患者的臨床資料，結(jié)果顯示，惡性腫瘤相關(guān)型占比最多，其中急性髓系白血病是最常見(jiàn)的惡性腫瘤[10]。

CD患者口腔病變較UC更常見(jiàn)，兒童口腔病變較成年人多見(jiàn)，男性口腔病變較女性多見(jiàn),CD與UC在口腔病變的表現(xiàn)上可能存在差異：CD具有特異性口腔病變和非特異性口腔病變的特征，而UC中僅發(fā)現(xiàn)非特異性口腔病變，在CD中，如果病理組織學(xué)數(shù)據(jù)顯示有肉芽腫(類似于在腸內(nèi)窺鏡下觀察到的肉芽腫)，則口腔病變被定義為特異性病變，其包括硬結(jié)性標(biāo)簽樣病變、鵝卵石、黏齦炎、嘴唇腫脹、深部線性潰瘍、中線唇裂[12]。

1.4 胃腸道表現(xiàn)原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性疾病，約70%與IBD有關(guān),雖然這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明他們有共同的潛在遺傳。PSC-IBD的基因和臨床均與單純IBD不同，CD合并PSC的癥狀重于UC合并PSC[13]。IBD也可能與PSC患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?？傮w而言，與傳統(tǒng)的IBD人群相比，PSC-IBD人群患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。有學(xué)者研究表明，肝移植后PSC復(fù)發(fā)與IBD有關(guān)[15]。另有研究表明，肝移植術(shù)前或術(shù)后切除結(jié)腸對(duì)復(fù)發(fā)性PSC有一定的保護(hù)作用[16]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)在IBD患者中的發(fā)病率較高，研究發(fā)現(xiàn),合并IBD和PSC的患者對(duì)NAFLD的易感性明顯低于單純IBD患者，說(shuō)明PSC對(duì)IBD中的NAFLD有保護(hù)作用[17]。

IBD與急慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎(VIP)、外分泌性胰腺功能不全、胰腺癌等胰腺疾病有一定相關(guān)性[18]。有研究對(duì)IBD和VIP的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)2型VIP居多，VIP患者中約2/3的患者伴有潰瘍性結(jié)腸炎，IBD和VIP患者結(jié)腸切除率高于單純性IBD[19]。有學(xué)者回顧性研究IBD患者與一般人群癌癥標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)腸道腫瘤、胰腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率顯著升高[20]。

1.5 耳鼻喉癥狀在IBD中喉部表現(xiàn)相當(dāng)罕見(jiàn)，喉部表現(xiàn)為會(huì)厭及杓狀區(qū)水腫，會(huì)厭及喉前庭多處潰瘍性病變，聲帶發(fā)炎[21]。鼻腔疾病在CD患者中比UC患者更為常見(jiàn)，會(huì)出現(xiàn)鼻黏膜炎癥伴糜爛、潰瘍、壞死、接觸后出血，癥狀有鼻塞、鼻出血、嗅覺(jué)障礙、化膿性鼻漏、鼻輪廓畸形[21]。部分UC患者可能伴有感音性神經(jīng)性聽(tīng)力損傷，可能是突然的或漸進(jìn)的，且聽(tīng)力損失也可能不穩(wěn)定，加重期與部分或完全緩解期交替出現(xiàn)[21]。

1.6 其他系統(tǒng)其他系統(tǒng)并發(fā)癥相對(duì)比較少見(jiàn)，有學(xué)者進(jìn)行IBD表型作為癌癥危險(xiǎn)因素的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤及肺部腫瘤分別位居第三位和第四位，且CD組癌癥發(fā)生率高于UC組[22]。IBD患者患靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在臨床上顯著增加,IBD理論上會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)BD患者通常在較早的年齡段進(jìn)行生活飲食干預(yù)，肥胖、高膽固醇血癥、高脂血癥的發(fā)病率較低[23]。有學(xué)者對(duì)主動(dòng)脈脈搏傳導(dǎo)波速度(aortic pulse wave velocity,APWV)進(jìn)行縱向研究表明，IBD活動(dòng)期容易出現(xiàn)APWV升高，緩解期可能會(huì)并發(fā)主動(dòng)脈脫垂[24]。

2 IBD腸外表現(xiàn)的治療

IBD患者的腸外表現(xiàn)中以肌肉、骨骼系統(tǒng)、皮膚、眼部、消化道表現(xiàn)最為多見(jiàn)，且單純性IBD患者已有系統(tǒng)性的治療，故主要對(duì)這四個(gè)系統(tǒng)的表現(xiàn)展開(kāi)進(jìn)一步闡述，進(jìn)一步完善IBD患者的治療管控，改善生活質(zhì)量，降低致畸率。

2.1 IBD合并SpA的治療

2.1.1 運(yùn)動(dòng)療法:高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以改善患者的疼痛、疲勞、僵硬等癥狀，減輕患者炎癥反應(yīng)，但高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)加劇SpA患者的疾病活動(dòng)度[25]。有學(xué)者觀察了固定化、低強(qiáng)度肌肉收縮運(yùn)動(dòng)和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(TENS)對(duì)關(guān)節(jié)炎發(fā)病后組織炎癥反應(yīng)和急性疼痛的影響，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組在注射后第7天壓力痛閾(PPT)和足縮反應(yīng)(PWR)均較關(guān)節(jié)炎組和固定組有所改善，而TENS組僅見(jiàn)PPT改善，運(yùn)動(dòng)組滑膜CD 68陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和脊髓背角降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)表達(dá)減少，這些結(jié)果提示，低強(qiáng)度肌肉收縮運(yùn)動(dòng)可能是一個(gè)較好的治療方法，與固定化及TENS相比較，更能減少炎癥反應(yīng)和急性疼痛[26]。

2.1.2 非甾體類抗炎藥物(NSAIDs):NSAIDs是axSpA的首選治療藥物，有學(xué)者研究探討NSAIDs對(duì)axSpA早期骶髂關(guān)節(jié)(SIJ)活動(dòng)性炎性病變的治療作用，證明6周的全劑量NSAIDs治療可以顯著降低早期axSpA患者SIJ的活動(dòng)性炎性病變，故至少需要6周的全劑量NSAIDs來(lái)逆轉(zhuǎn)急性炎癥性損傷，并且可以為預(yù)防axSpA早期進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)損傷提供窗口期[27]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn),雙氯芬酸在SpA中的使用會(huì)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但萘普生的使用并未增加這種風(fēng)險(xiǎn)，因此，有心臟基礎(chǔ)疾病的患者需要慎用雙氯芬酸[28]。

2.1.3 抗腫瘤壞死因子(TNF):NSAIDs藥物治療不佳或不良反應(yīng)較嚴(yán)重時(shí)，可考慮抗TNF，抗TNF治療在軸型SpA和外周型SpA中均顯示出顯著的療效，但對(duì)SpA和難治性IBD患者的治療是有選擇性的，即使長(zhǎng)期用藥，對(duì)IBD的效果也不是很好[29]。有研究表明，抗TNF會(huì)增加IBD及亞臨床腸道炎癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[30]。有學(xué)者指出，已經(jīng)診斷出SpA和IBD的患者中，由于其效率低下，抗TNF治療通常在維多利珠單抗起效前被停藥，當(dāng)SpA恢復(fù)時(shí)，由于免疫原性，這可能增加抗TNF繼發(fā)無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

2.1.4 生物制劑:對(duì)于IBD患者來(lái)說(shuō)，英夫利昔單抗及巴旦木單抗均對(duì)疾病的控制起到一定的作用，但對(duì)IBD腸外表現(xiàn)作用不佳。最近有研究[31]表明，韋多利單抗在腸外表現(xiàn)的治療中有一定的作用，維多利珠單抗治療IBD患者相關(guān)炎癥性關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎存在潛在益處，特別是在完全緩解的患者中尤為突出,然而這種益處可能僅限于伴有炎癥性關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎且與腸道活動(dòng)平行的患者。在風(fēng)濕癥狀出現(xiàn)后的短期內(nèi)，維多利單抗可能在SpA中起潛伏性作用，但具體情況仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[32]。

2.2 眼部表現(xiàn)的治療及時(shí)治療可避免并發(fā)癥和視力損傷，根據(jù)葡萄膜炎的嚴(yán)重程度，可局部注射皮質(zhì)類固醇或應(yīng)用全身皮質(zhì)類固醇，慢性葡萄膜炎需要免疫抑制治療，以降低長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇及其不良反應(yīng)。環(huán)孢素、硫嘌呤(抗代謝藥)、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(5-ASA衍生物)、生物抗TNF藥物(主要是英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗)對(duì)治療IBD和IBD相關(guān)的眼部損傷均有效，維多利珠單抗在眼部炎癥中的療效尚不清楚。盡管抗代謝物霉酚酸酯可用于治療葡萄膜炎，但它對(duì)IBD治療無(wú)效。一些眼部表現(xiàn)與用于治療IBD的藥物有關(guān)，因此使用生物制劑或免疫抑制劑時(shí)需要定期行眼部檢查。IBD患者行腸切除術(shù)后，短腸和吸收不良綜合征可導(dǎo)致維生素A缺乏，從而導(dǎo)致夜盲癥和干燥性角膜結(jié)膜炎，因此手術(shù)治療的患者需要常規(guī)補(bǔ)充維生素A[4]。

2.3 皮膚表現(xiàn)的治療對(duì)于皮膚損傷的治療保證傷口干凈無(wú)感染，對(duì)于大部分皮膚損傷均與IBD病情活動(dòng)有關(guān)，積極控制原發(fā)病有助于皮損的恢復(fù)，對(duì)于輕癥患者可局部使用皮質(zhì)類固醇激素，重癥患者則需要全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、生物制劑，藥物相關(guān)性的皮損則需要及時(shí)調(diào)整藥物用量，必要時(shí)停藥。Pico單用負(fù)壓傷口治療系統(tǒng)治療2例壞疽性膿皮病患者，發(fā)現(xiàn)潰瘍縮小，壞死組織明顯清除，因此便攜式負(fù)壓傷口治療可用于壞疽性膿皮病頑固性潰瘍的治療[33]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，益生菌對(duì)IBD患者的皮損具有一定療效，例如對(duì)口瘡樣潰瘍有比較好的療效[12,34]。

2.4 胃腸道表現(xiàn)的治療PSC-IBD患者比單純的IBD患者治療更加復(fù)雜，且預(yù)后不佳，對(duì)于PSC患者最有效的方法就是肝移植，但I(xiàn)BD的存在同時(shí)也會(huì)增加PSC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。IBD患者發(fā)生胃腸道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此需要定期隨訪。

2.5 耳鼻喉表現(xiàn)的治療保持創(chuàng)面干凈整潔，避免感染，輕癥患者局部使用皮質(zhì)類固醇，必要時(shí)全身用藥，若皮質(zhì)類固醇治療效果不佳時(shí)，可使用抗TNF改善病情活動(dòng)[21]。

2.6 其他系統(tǒng)腸外表現(xiàn)的治療其他系統(tǒng)腸外表現(xiàn)發(fā)病率較低，且臨床癥狀復(fù)雜多樣，在控制IBD的基礎(chǔ)上根據(jù)病情變化進(jìn)一步處理，由于IBD腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此需要定期隨診排查相關(guān)腫瘤。

3 結(jié)論

IBD腸外表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且治療與單純性IBD有所不同，由于IBD累及范圍較廣，因此需要定期隨訪各個(gè)系統(tǒng)，以便于早期發(fā)現(xiàn)腸外表現(xiàn)，早診斷、早治療，降低患者的致畸率，提高生活質(zhì)量。