王昭暉，吳海波

[中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）臨床病理中心中國科學技術大學智慧病理研究所，安徽 合肥 230036]

神經鞘瘤是起源于施萬細胞(Schwann cell)的良性腫瘤，多發(fā)生于頭頸部及四肢的淺表軟組織，也可發(fā)生于腹膜后、后縱隔及實質臟器(如胃腸道等)[1]。胃腸道神經鞘瘤非常罕見，主要發(fā)生于胃。胃神經鞘瘤(gastric schwannoma，GS) 約占胃腫瘤的0.2%[2-3]。GS 的臨床癥狀多為上腹部不適，影像學表現(xiàn)無特異性，術前很難與其他胃黏膜下腫瘤區(qū)分，極易被誤診為胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)等腫瘤。由于GS 發(fā)病率低，既往相關研究較少，本研究收集31 例GS 患者，回顧性分析其組織學特征、免疫表型及預后，并結合相關文獻，探討GS 的鑒別診斷、治療及預后，以提高對該疾病的認識。

資料與方法

一、研究對象

2014 年1 月至2020 年3 月間，中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)臨床病理中心診斷為各種類型胃腫瘤的手術標本共17 223 例，收集其中診斷為GS 的手術標本共31 例。查閱這31 例標本對應患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、大小、治療等信息(見表1)。

表1 31 例胃神經鞘瘤的臨床病理學特點

二、方法

1.病理檢查及免疫組織化學(免疫組化)檢測：所有標本均經4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin，HE)染色，顯微鏡下觀察，并連續(xù)切片進行免疫組化染色。免疫組化檢測采用EnVision 二步法，染色在Benchmark XT 全自動免疫組化染色儀(瑞士Roche公司)上進行，所用抗體包括S-100、SMA、Desmin、CD117、Dog-1、CD34、SOX-10、Vimentin 和Ki-67(福州邁新生物技術有限公司)。所有免疫組化染色均設陽性和陰性對照。所有病理切片均經2 名高年資病理醫(yī)師復診。

2.結果判定：染色呈黃色或棕黃色顆粒為陽性。S-100陽性定位于細胞質及細胞核；Vimentin、SMA、Desmin陽性定位于細胞質；CD117、Dog-1、CD34 陽性定位于細胞質和細胞膜；SOX-10 和Ki-67 陽性定位于細胞核。

3.隨訪：對31 例患者進行電話隨訪，了解其腫瘤是否有復發(fā)或轉移，截至2020 年12 月30 日，隨訪時長為9～72 個月，中位隨訪時間為34 個月。

結果

一、臨床特征

31 例GS 占同時期所有類型胃腫瘤的百分比約為0.18%，患者中男性為12 例，女性為19 例；發(fā)病年齡為22～70 歲，中位年齡為51 歲。16 例患者的病灶位于胃體大彎側，6 例位于胃體小彎側，2 例位于胃體前壁，1 例位于胃體后壁，2 例位于賁門小彎側，1 例位于胃底，3 例位于胃角?；颊叩呐R床癥狀多為上腹部隱痛不適，且與進食無關。術前發(fā)現(xiàn)1 例患者合并胃癌，1 例合并食管癌，1 例合并直腸癌，1 例合并胰腺炎，3 例未明確診斷，余24 例術前臨床均診斷為GIST。除3 例合并其他胃腸道腫瘤的患者外，余28 例患者術前的胃鏡檢查結果均提示為黏膜下隆起型腫塊。31 例患者中26 例行胃大部切除術，5 例行內鏡治療。截至隨訪結束，1 例患者失訪，余30 例患者均無腫瘤復發(fā)和轉移。

二、巨檢

腫瘤的最大徑為1.5～7.0 cm，平均最大徑為3.8 cm。29 例患者的腫瘤病灶位于胃黏膜層至漿膜層之間，2 例患者的病灶突破漿膜層。肉眼觀察可見，腫塊邊界清晰，均無包膜，多呈圓形、卵圓形，切面呈灰白、灰黃色，質地中等或較軟。31 例中有5 例腫瘤表面有潰瘍形成，3 例伴有出血，2 例伴有鈣化，1 例伴有壞死。

三、鏡檢

在低倍顯微鏡下觀察，可見腫瘤組織多位于黏膜層、黏膜肌層及黏膜下層，邊界清晰，無包膜。29 例腫瘤組織周圍可見淋巴組織增生，形成淋巴細胞套，并可見生發(fā)中心(見圖1A)。腫瘤細胞為梭形、卵圓形，呈束狀(見圖1B)、小簇狀排列或雜亂排列；其中7 例局灶呈典型軟組織神經鞘瘤所具有的柵欄狀結構(見圖1C)，5 例局灶見交替分布的束狀區(qū)(Antoni A 區(qū))和網(wǎng)狀區(qū)(Antoni B 區(qū))。腫瘤細胞細胞質均勻、紅染，部分細胞核的一端見空泡；有7 例腫瘤細胞細胞質呈多空泡狀，類似脂母細胞(見圖1D)。腫瘤細胞細胞核染色質細膩，核仁不明顯或小核仁，核分裂象罕見；其中2 例見少量異型核瘤細胞。腫瘤間質局灶有黏液變性(見圖1E)；7 例見多少不等的膠原纖維束，3 例見泡沫樣組織細胞灶性聚集，3 例局部有出血，2 例伴有鈣化，1 例見梗死；6 例見大小不一的厚壁血管，管腔不規(guī)則，管壁呈不同程度玻璃樣變性(見圖1F)。

圖1 GS 病理圖片（HE）

四、免疫組化檢測

所有GS 細胞均彌漫陽性表達S-100 (見圖2A)、SOX-10 (見圖2B) 和Vimentin，其他標志物CD117、DOG-1、CD34、SMA、desmin 均為陰性，Ki-67增殖指數(shù)為1%～10%不等。

圖2 GS 的免疫組化圖片（EnVision 法，×100）

討 論

神經鞘瘤是一種良性神經源性腫瘤，理論上其可以沿任何神經末梢生長，然而神經鞘瘤最常發(fā)生的部位是頭頸部及四肢的淺表軟組織，很少發(fā)生在胃腸道[4]。胃腸道神經鞘瘤多見于胃，其次為結腸，而小腸、食管等其他部位罕見[5]。本院2014 年1 月至2020 年3 月診斷為各種類型胃腫瘤的手術標本共17 223 例，其中GS 有31 例，約占0.18%，與文獻報道[2-3]相似。GS 患者的臨床癥狀不典型，且影像學無特異性表現(xiàn)，極易被誤診，大部分病例在術前被診斷為GIST，少數(shù)被誤診為胃癌。本研究的31 例GS患者中女性多于男性，中位年齡為51 歲，臨床多表現(xiàn)為上腹部不適、嘔吐、噯氣等癥狀，并且與進食無關，部分為體檢發(fā)現(xiàn)。超聲胃鏡檢查提示，GS 病灶多位于黏膜層或黏膜下層，病變呈隆起型，表面有潰瘍形成，后者多是由于腫瘤影響?zhàn)つぱе戮植咳毖?，或因對胃酸的耐受降低所致[6]。本研究的31 例GS 患者中有5 例(16%)的腫瘤表面黏膜出現(xiàn)潰瘍。CT 圖像上，GS 表現(xiàn)為胃壁內生長的腫塊，呈外生型或混合型，信號強度中等，可見周圍淋巴結腫大；而MRI 檢查中，GS 在T1W1 圖像上呈等信號影，在T2W1 圖像上則呈稍高信號影，其內見低信號，DWI 圖像上則為彌漫受限的不均質高信號，增強動脈期和延遲期示早期不規(guī)則環(huán)形強化，時間延遲后強化顯著。因此，GS 在影像學檢查中常被誤診為惡性腫瘤。本研究31 例GS 病例中有1 例的腫塊周圍伴有淋巴結腫大，導致術前診斷為惡性腫瘤伴淋巴結轉移。GS 患者合并腫瘤的報道較少，本研究中有5 例GS 患者合并有其他消化道疾病，分別為食管平滑肌瘤、胰腺炎、胃癌、食管癌和直腸癌。

一、GS 的病理診斷

GS 在形態(tài)上常與經典的軟組織神經鞘瘤有所不同。組織學上，GS 病灶的邊界多較清晰，但常無完整的包膜，腫瘤細胞也可在肌層內延伸生長。對診斷有提示作用的是病理特征，GS 病灶的周邊常見淋巴細胞套[7]，但需要注意，淋巴細胞套也可出現(xiàn)于其他軟組織腫瘤中，如血管瘤型纖維組織細胞瘤、鈣化性纖維性腫瘤等，因此并不具有診斷特異性。而本研究發(fā)現(xiàn)，GS 周邊淋巴細胞套內的生發(fā)中心星空現(xiàn)象不明顯，提示淋巴細胞并不處于活躍的增殖狀態(tài)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)GS 患者腫瘤所對應的胃黏膜內亦有多量小淋巴細胞浸潤，活檢時如果沒見到腫瘤的梭形細胞成分，易被誤診為低級別的淋巴瘤。GS 中不易見到經典軟組織神經鞘瘤交錯分布的Antoni A 區(qū)和Antoni B 區(qū)，常為梭形瘤細胞呈束狀或不規(guī)則排列，少見情況下局灶可見經典的柵欄狀結構以及小簇狀和網(wǎng)格狀結構，當間質膠原組織明顯增生時則類似于瘢痕疙瘩或纖維瘤病。本研究還發(fā)現(xiàn)部分GS 腫瘤細胞細胞質呈多空泡狀，類似脂母細胞，較為罕見。免疫組化檢測顯示，GS 與經典軟組織神經鞘瘤相同，表達S-100 和SOX-10，但 不 表 達CD34、CD117、Dog1、SMA 和desmin，也有文獻報道，GS 也可表達CD56、CD57[8]。

二、鑒別診斷

GS 需要與好發(fā)于消化道的其他軟組織腫瘤相鑒別。

1.GIST：GIST 與GS 在術前影像學檢查中很難區(qū)別，均表現(xiàn)為黏膜下邊界清楚、密度均勻的軟組織腫塊。兩者在組織學上也有很大相似性，腫瘤邊界清楚，由梭形細胞組成，且均可見柵欄狀結構。但GIST 腫瘤組織周邊無淋巴細胞套，細胞密度常比GS 大，且更加均勻一致；免疫組化檢測顯示，CD117、Dog-1、CD34 陽性，不表達S-100 和SOX-10，以此可與GS 相鑒別。需要注意的是，罕見情況下，GS 內可混合有GIST 成分，該成分除了CD34和DOG-1 陽性外，還可檢測到KIT 基因突變[9]。雖然大多數(shù)GIST 存在KIT/PDGFRA 突變，但約10%的GIST 無KIT/PDGFRA 突變(野生型GIST)，其最常見的分子改變?yōu)镾DH 復合體缺陷。SDH 缺陷型GIST 多見于女性患者，形態(tài)學上表現(xiàn)為叢狀或結節(jié)狀生長，腫瘤細胞呈上皮樣形態(tài)，淋巴結轉移較常見，但生物學行為較為惰性，免疫組化檢測顯示CD117、Dog-1 強陽性，以此可與GS 鑒別。

2.平滑肌腫瘤：胃是平滑肌腫瘤的好發(fā)部位，平滑肌腫瘤的影像學表現(xiàn)為黏膜下均質低回聲、界限清楚的軟組織腫塊，與GS 表現(xiàn)相似，需通過病理診斷鑒別。組織學上，平滑肌腫瘤的細胞質呈明顯嗜酸性，細胞核兩端鈍圓，核旁常見空泡，免疫組化檢測表達SMA、Desmin 和h-Caldesmon，可與GS 鑒別。同時需注意的是，GS 可同時合并平滑肌腫瘤，如本研究中有1 例GS 患者合并有食管平滑肌瘤。

3.炎性纖維性息肉：該腫瘤最常見于胃(尤其是胃竇)，病變中心多位于黏膜下層，可延伸至固有肌層或黏膜層，外觀上呈息肉樣隆起，影像學表現(xiàn)同樣為黏膜下軟組織腫塊，無特異性表現(xiàn)，需通過術后病理檢查與GS 鑒別。炎性纖維性息肉最經典的組織學形態(tài)是梭形細胞圍繞血管形成的“洋蔥皮樣”結構，間質中常見大量嗜酸性粒細胞浸潤，且腫瘤細胞表達CD34，不表達S-100 和SOX-10，以此可與GS 相鑒別。此外，部分炎性纖維性息肉病例的分子檢測顯示存在PDGFRA 突變。

4.炎癥性肌纖維母細胞瘤：胃是炎癥性肌纖維母細胞瘤的消化道第二好發(fā)部位，僅次于小腸和結腸。影像學表現(xiàn)為胃壁內腫塊，與GS 一樣常被誤診為胃間質瘤，需通過術后病理確診。顯微鏡下可見炎癥性肌纖維母細胞瘤細胞呈梭形，交錯束狀排列，伴以淋巴細胞和漿細胞為主的多量炎細胞浸潤，甚至可有淋巴濾泡形成，易與GS 混淆。但炎癥性肌纖維母細胞瘤為纖維母細胞/肌纖維母細胞性腫瘤，常表達ALK 和SMA，不表達S-100 和SOX-10，有助于鑒別[10]。

5.脂肪肉瘤：胃脂肪肉瘤的影像學特征性表現(xiàn)是出現(xiàn)脂肪密度區(qū)，但低分化或其他脂肪含量低的脂肪肉瘤其影像學表現(xiàn)易與胃間質瘤及GS 混淆。本研究發(fā)現(xiàn)，部分GS 細胞的細胞質呈多空泡狀，類似脂母細胞，且表達S-100，與脂肪肉瘤相似。但盆腹腔脂肪肉瘤往往體積較大，且腫瘤細胞雖然表達S-100，但不表達SOX-10。此外，高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤常有MDM2 擴增，均有助于鑒別。

6.其他：GS 還需與胃叢狀纖維黏液瘤、顆粒細胞瘤、韌帶樣型纖維瘤病、肉瘤樣癌等多種良惡性腫瘤相鑒別，結合形態(tài)和免疫標志，可區(qū)別。

三、治療及預后

目前治療GS 的常用方法有內鏡下切除[11]或手術切除。局部切除腫瘤時需保留足夠的手術切緣，腫瘤若位于固有肌層內或者腫瘤直徑超過3 cm，則有穿孔的風險，此時需選用手術切除[12]。GS 患者的預后較好。Hong 等[13]回顧性分析了137 例經手術治療的GS 患者，中位隨訪時間為22～132 個月，所有患者均無復發(fā)和轉移。同樣，本研究31 例GS 患者，除1 例失訪外，其余30 例術后隨訪6～32 個月，均無腫瘤復發(fā)和轉移。

總之，臨床上GS 較為罕見，臨床診斷和影像學檢查中易被誤診為GIST 等腫瘤，結合顯微鏡下腫瘤的組織學形態(tài)和免疫組化染色結果，可明確病理診斷。GS 是良性腫瘤，患者經手術切除腫瘤后預后良好。