沈 波 陸倫根

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200080)

代謝相關(guān)脂肪性肝病[metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease, MAFLD]過(guò)去稱為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，是目前最常見(jiàn)的肝臟疾病，即所謂的脂肪肝。預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)將有約3.1億例MAFLD/NAFLD患者[1]。盡管早期MAFLD/NAFLD不會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生顯著影響，但其進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)階段，將導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化甚至肝腫瘤發(fā)生[2]?；仡橬AFLD的歷史，其本身的定義、檢查手段和治療方式都發(fā)生過(guò)重大變化。本文擬從過(guò)去和近年來(lái)MAFLD/ NAFLD相關(guān)研究積累的經(jīng)驗(yàn)和進(jìn)展出發(fā)，探討未來(lái)該類疾病診療的進(jìn)展和發(fā)展方向。

一、MAFLD/NAFLD的過(guò)去

1. NAFLD的定義：NAFLD的發(fā)現(xiàn)和定義是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。早在1836年，Addison就首次描述了脂肪肝[3]。隨后，病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)了脂肪肝與糖尿病、肥胖和酗酒之間的關(guān)系，但這些發(fā)現(xiàn)并未將與酒精攝入無(wú)關(guān)的脂肪肝從中區(qū)分出來(lái)。直至1980年，美國(guó)病理學(xué)家Ludwig等[4]才首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎”定義與酒精攝入無(wú)關(guān)而與肥胖密切相關(guān)的肝臟疾病。1986年，Schaffner等[5]首次使用“非酒精性脂肪性肝病”這一名詞。最終，NAFLD定義為在排除大量飲酒和其他肝臟疾病后，肝臟出現(xiàn)的以肝細(xì)胞脂肪變性為特征的相關(guān)疾病[6]。最近30年，NAFLD及其相關(guān)NASH的危害逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。

2. NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome)和易感基因的關(guān)系：早年，臨床醫(yī)師對(duì)NAFLD與代謝綜合征之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)較模糊。盡管早在1950年，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病等代謝綜合征表現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致肝損傷[7]，但真正認(rèn)識(shí)到NAFLD與代謝綜合征之間的關(guān)系，已是1970年后。之后大量研究發(fā)現(xiàn)了NAFLD與代謝綜合征之間的緊密聯(lián)系，并提出了NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)這一觀點(diǎn)[8-10]。并且，NAFLD與代謝綜合征之間的關(guān)聯(lián)是相互的，肝功能受損可用于預(yù)測(cè)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)和代謝綜合征發(fā)生[11]。全基因組關(guān)聯(lián)研究的開(kāi)展從遺傳學(xué)角度進(jìn)一步加深了對(duì)NAFLD的理解。最早的肝臟全基因組關(guān)聯(lián)研究可追溯至2008年[12]。至少有5種基因變異被發(fā)現(xiàn)與NAFLD的進(jìn)展密切相關(guān)，包括含patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing protein 3, PNPLA3)、跨膜6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)、膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7(membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7, MBOAT7)、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucokinase regulator, GCKR)和羥基類固醇17-β脫氫酶13[hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 13, HSD17B13]基因[6]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因rs738409位點(diǎn)等位基因G純合子攜帶者的肝臟脂肪含量是非攜帶者的2倍以上。這些研究進(jìn)展提示了NAFLD與遺傳易感性之間的緊密聯(lián)系。

3. NAFLD的診斷和監(jiān)測(cè)：過(guò)去，NAFLD的明確診斷主要依靠肝臟組織病理學(xué)檢查，即需行肝穿刺活檢。但肝穿刺存在患者接受度差、易發(fā)生并發(fā)癥等問(wèn)題，限制了通過(guò)肝穿刺長(zhǎng)期隨訪肝臟脂肪沉積和肝纖維化進(jìn)展的可能性。常規(guī)影像學(xué)檢查手段(包括B超、CT和MRI)對(duì)肝臟脂肪沉積和肝纖維化難以做到精確定量檢測(cè)，不能起到長(zhǎng)期隨訪的作用，也無(wú)法替代肝臟組織病理學(xué)檢查。單純血清學(xué)評(píng)估模型包括Fibrosis-4(FIB-4)指數(shù)、NAFLD纖維化評(píng)分(NAFLD Fibrosis Score, NFS)、AST/血小板比值指數(shù)(AST to platelet ratio index, APRI)，也難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝纖維化進(jìn)展[13]。

4. NAFLD的治療：過(guò)去，通過(guò)改變生活方式減輕體質(zhì)量是NAFLD最主要的治療手段。NASH患者體質(zhì)量減輕>5%可改善肝臟脂肪變性，體質(zhì)量減輕>10%時(shí)，肝纖維化也能得到改善[14]。但該方式存在患者依從性差、難以長(zhǎng)期堅(jiān)持的問(wèn)題。有指南推薦維生素E用于治療不伴有T2DM的NAFLD患者，推薦抗糖尿病藥物吡格列酮聯(lián)合維生素E用于治療伴有T2DM的NAFLD患者，但這一治療方式仍存在爭(zhēng)議[15]。

總體而言，既往研究將NAFLD與其他肝臟疾病明確區(qū)分開(kāi)，有利于認(rèn)識(shí)NAFLD發(fā)展的進(jìn)程，但其定義和診斷是排除性的，既不能很好地匹配NAFLD易感基因研究新進(jìn)展，也不能將伴有酒精性脂肪肝或病毒性肝炎的NAFLD患者納入診斷。此外，過(guò)去的定義方式亦不能提示NAFLD與代謝綜合征之間的緊密聯(lián)系。

二、MAFLD的現(xiàn)在和未來(lái)

1. NAFLD更名為MAFLD及其相關(guān)影響：隨著NAFLD研究的進(jìn)展，其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的滯后性最終促使國(guó)際專家委員會(huì)提出將NAFLD更名為MAFLD的建議[6]，并推出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最重要的改變是取消了排除性診斷，改為根據(jù)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：肝臟影像學(xué)、病理學(xué)或血液生化標(biāo)志物提示脂肪肝存在，同時(shí)滿足以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙[16]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)也正式提議將NAFLD更名為MAFLD[17]。

新的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)不但能很好地納入伴有酒精性脂肪肝或病毒性肝炎的患者，而且能更直觀地顯示疾病與代謝綜合征之間的聯(lián)系[18]。在新推出的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，具有相關(guān)易感基因變異危險(xiǎn)因素的非肥胖型脂肪肝個(gè)體更易被納入診斷。但新的命名方式也引發(fā)了新的問(wèn)題，即加大了疾病的異質(zhì)性，導(dǎo)致有必要對(duì)MAFLD進(jìn)行進(jìn)一步分類，這可能是后續(xù)研究的重點(diǎn)[19]。此外，更名對(duì)相關(guān)藥物研發(fā)可能存在的利弊也有待觀察。

2. MAFLD的診斷和監(jiān)測(cè)：目前確診MAFLD的方式仍主要是肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，但無(wú)創(chuàng)檢查有替代肝穿刺的趨勢(shì)?；诔暫蚆RI的技術(shù)將是未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)。目前對(duì)于肝臟脂肪沉積的檢測(cè)，基于肝臟MRI Dixon序列的氫質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-proton density fat fraction, MRI-PDFF)已取得較高的精度和準(zhǔn)確性，甚至超過(guò)了肝臟組織病理學(xué)檢查，有研究者提出其可作為評(píng)估肝臟脂肪沉積的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。超聲彈性成像(elastography)也可用于評(píng)估肝臟脂肪沉積，但較之MRI-PDFF，其存在受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter, CAP)cut-off值的界定等問(wèn)題。肝纖維化的檢測(cè)手段包括超聲彈性成像和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)。目前認(rèn)為MRE是MAFLD患者肝臟硬度測(cè)量(liver stiffness measurement, LSM)最準(zhǔn)確的方法，已被建議作為肝活檢的替代[21]。但目前影像學(xué)技術(shù)仍難以撼動(dòng)肝臟組織病理學(xué)檢查的地位，相關(guān)指南和臨床藥物試驗(yàn)仍然將肝穿刺活檢組織病理學(xué)作為金標(biāo)準(zhǔn)，一方面是因?yàn)榧夹g(shù)尚存在局限性，另一方面是臨床醫(yī)師對(duì)于影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用也需要一個(gè)逐步加深理解的過(guò)程。

影像學(xué)與血清學(xué)聯(lián)合的無(wú)創(chuàng)檢查可能更具應(yīng)用前景。MEFIB(MRE與FIB-4指數(shù)組合)和FAST(FibroScan-AST，振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像LSM檢測(cè)、評(píng)估肝臟脂肪沉積的CAP檢測(cè)與血清學(xué)指標(biāo)AST組合)均可有效檢測(cè)肝纖維化進(jìn)展，可能是未來(lái)發(fā)展的方向[13]。

3. MAFLD治療的新進(jìn)展：目前MAFLD的主要治療方式仍是通過(guò)改變生活方式控制體質(zhì)量，但相關(guān)藥物的研發(fā)前景十分廣闊。許多藥物目前處于臨床試驗(yàn)階段，部分已進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床。MAFLD治療藥物主要分為糖脂代謝相關(guān)藥物、膽汁酸代謝相關(guān)藥物、抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)藥物、控制細(xì)胞凋亡相關(guān)藥物等。目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床的藥物包括法尼酯X受體(Farnesoid X receptor, FXR)激動(dòng)劑奧貝膽酸(obeticholic acid)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)α/δ雙重激動(dòng)劑elafibranor、趨化因子受體CCR2/5雙重拮抗劑cenicriviroc、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal regulating kinase 1, ASK1)抑制劑selonsertib等[15]。但上述藥物均未獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)。僅奧貝膽酸改善NASH肝纖維化的中期試驗(yàn)結(jié)果較為理想，但距獲得FDA批準(zhǔn)仍有距離。相信隨著相關(guān)藥物的研發(fā)，MAFLD的治療將會(huì)取得突破性進(jìn)展，使用藥物控制MAFLD肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化將成為可能，相關(guān)治療方案也會(huì)更加完善。

三、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，MAFLD/NAFLD的過(guò)去是人類對(duì)這類疾病不斷加深理解的過(guò)程，而現(xiàn)在NAFLD更名為MAFLD將是人類認(rèn)識(shí)這類疾病的新起點(diǎn)。未來(lái)，更名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化將給這類疾病的臨床診療和學(xué)術(shù)研究帶來(lái)新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，相關(guān)藥物的研發(fā)也將不斷給MAFLD的治療帶來(lái)新的希望。