肝細(xì)胞癌(HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。慢性炎癥與肝癌的發(fā)展有著直接的因果關(guān)系，是肝癌最重要的病理特征之一。多種病理因素，如HBV和HCV感染、飲酒、致癌基因、DNA損傷和肥胖，均能夠誘導(dǎo)炎性腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。但是，腫瘤肝細(xì)胞與炎性腫瘤微環(huán)境的相互作用和調(diào)控機(jī)理尚不完全清楚。先前的研究證明轉(zhuǎn)錄因子NF-κB失活引起的肝細(xì)胞壞死促進(jìn)炎性腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而刺激存活的肝細(xì)胞代償性增殖，在化學(xué)性肝癌小鼠模型中促進(jìn)肝癌的發(fā)展?？墒?，也有研究表明 NF-κB失活引起的肝細(xì)胞凋亡在炎性介導(dǎo)的肝癌小鼠模型中卻抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。有意思的是，雖然肝細(xì)胞NF-κB活性在HBV和HCV感染的肝癌病人中降低，但在近40%左右肝癌病人中反而增強(qiáng)。肝細(xì)胞NF-κB活性對(duì)肝癌的發(fā)生發(fā)展究竟是敵是友，至今尚無定論，影響了肝癌的有效治療。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院孫倍成教授和南京大學(xué)現(xiàn)代生物研究院林安寧教授研究團(tuán)隊(duì)的最新研究結(jié)果證明，肝細(xì)胞NF-κB活性異常，無論是缺失或增高，通過不同分子機(jī)理都會(huì)誘導(dǎo)炎性腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。利用化學(xué)性DEN/CCl4以及炎性介導(dǎo)STZ/HFD誘導(dǎo)的兩種不同的小鼠肝癌模型，通過單細(xì)胞測(cè)序深度分析肝癌微環(huán)境中肝癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)小鼠肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Miz1缺失，產(chǎn)生了高表達(dá)NF-κB下游炎癥因子(TNF，IL1，IL6，CCL4等)的一類新穎的"炎性"肝細(xì)胞亞群，激活腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)肝臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。機(jī)制上，肝細(xì)胞胞漿中Miz1蛋白受到腫瘤壞死因子TNF誘導(dǎo)的蛋白水解調(diào)控，在人/鼠的肝癌進(jìn)程中被誘導(dǎo)下調(diào)，從而釋放了與結(jié)合Miz1的癌蛋白MTDH，增強(qiáng)了蛋白激酶IKK對(duì)MTDH的磷酸化，促進(jìn)肝細(xì)胞中NF-κB的激活及其下游炎癥因子的表達(dá)。有趣的是Miz1的這一機(jī)制并不依賴于其轉(zhuǎn)錄因子的功能。在相當(dāng)一部分臨床肝癌患者中，Miz1在肝癌組織中的低表達(dá)伴隨著MTDH磷酸化的增強(qiáng)和分泌炎癥因子肝細(xì)胞的增加。同時(shí)，Miz1蛋白的表達(dá)也被證實(shí)與肝癌患者的生存率和復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后關(guān)聯(lián)因素。研究基于多組學(xué)分析，利用多種體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)，揭示了肝細(xì)胞中Miz1蛋白缺失在肝癌發(fā)展過程中通過MTDH激活NF-κB、增強(qiáng)炎癥的具體機(jī)制，提出了作為肝腫瘤主體的肝細(xì)胞驅(qū)動(dòng)促癌炎癥的重要假說，為肝癌患者的個(gè)性化治療提供了新的理論基礎(chǔ)。