黃 菲 周 慧 毛云飛 沈 明 金黨琴 錢 琛

(1.揚州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學院 江蘇 揚州：225127；2.揚州大學 江蘇 揚州：225002)

精神疾病是指在各種生物學、心理學及社會環(huán)境因素影響下，大腦功能失調(diào)，導致認知、情感、意志和行為等精神活動出現(xiàn)不同程度障礙的病癥統(tǒng)稱，例如失眠、焦慮、抑郁、精神分裂癥等[1]。根據(jù)搜狐網(wǎng)的數(shù)據(jù)，我國目前約有1.7億人患有各種精神疾病(https://www.sohu.com/a/428089078_120912652)，已成為醫(yī)療體系的最大負擔，加強精神衛(wèi)生建設(shè)已刻不容緩。在面對重大自然災害、爆發(fā)性傳染病、突發(fā)公共安全事件時，尤其需要民眾保持平和心態(tài)。從當前實際情況來看，藥物治療是應對精神疾病的首選方式，其效費比最高。與療效低、副作用大的傳統(tǒng)藥物相比，很多高效、安全、低成癮性的新型精神類藥物已逐漸取代并成為臨床一線用藥。

由于精神類藥物直接作用于人體敏感、脆弱、復雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使用時其劑量和純度必須嚴格控制。諸多藥物分析手段中，電化學方法簡便、快速，廣泛用于該類藥物的檢測，成果斐然。有鑒于此，本文以國家衛(wèi)健委頒布的《國家基本藥物目錄(2018年版)》為基礎(chǔ)，結(jié)合新近施行的《精神障礙診療規(guī)范(2020年版)》，選擇一些常用的新型精神類藥物，對最近十年這類藥物電化學檢測研究所取得的進展進行簡要評述，展示該領(lǐng)域的特點和發(fā)展趨勢，以期能為我國的醫(yī)療及制藥行業(yè)提供些許有益的借鑒。

一般來說，工作電極是實施電化學分析的平臺，決定了檢測效能的高低。普通的汞電極、離子選擇電極、裸固體電極由于分別存在電極毒性、靈敏度低、選擇性差等缺點，實用價值不高，推廣難度大，這里不予討論。而化學修飾電極因表面具有特定的功能基團或空間構(gòu)型，常展現(xiàn)出優(yōu)良的檢測性能，且發(fā)展日新月異，在藥物分析領(lǐng)域大放異彩，其正是本文關(guān)注的重點[2]。

1 研究進展

根據(jù)各自的適應證，精神類藥物大致可分為四類：抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥及鎮(zhèn)靜催眠藥[1]。

1.1 抗精神病藥

新型抗精神病藥不僅阻斷多巴胺(DA)受體，也阻斷5-羥色胺(5-HT)受體，從而顯著改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，大幅減少傳統(tǒng)抗精神病藥所引起的錐體外系副作用。常用藥有奧氮平(Olanzapine，OLZ)、喹硫平(Quetiapine，QTP)、阿立哌唑(Aripiprazole，APZ)、利培酮(Risperidone，RPD)和齊拉西酮(Ziprasidone，ZPD)[1]。

(1)奧氮平

Shukla等制備了一種鉑黑膜修飾微電極，其對OLZ的氧化有顯著的電催化作用，提高了檢測靈敏度和選擇性。用于人體血清樣分析，OLZ檢測限為28.6±1.3nM，優(yōu)于臨床檢測標準(65nM～130nM)。如其能進一步微型化和集成化，則有望用于血液中OLZ的原位實時監(jiān)測[3]。Desoky等首先合成了一種平均粒徑為16 nm的磁性Fe3O4粒子，然后將其固載于石墨烯納米片中，非原位地合成了“Fe3O4納米顆粒-石墨烯”復合物，通過透射電鏡和掃描電鏡對其結(jié)構(gòu)進行表征。填充至碳糊中，得到修飾電極。測定OLZ時，檢測限達到驚人的7.29×10-11M，接近pM級。分析人體血漿樣時，電極選擇性良好[4]。Mashhadizadeh等制備了一種新型ZnS納米顆粒修飾碳糊電極，通過示差脈沖伏安法，利用425 mV的電位差，實現(xiàn)了硫利達嗪和OLZ的同時測定[5]。Arvand等合成了一種“氨基功能化TiO2納米顆粒-多壁碳納米管(MWCNTs)”復合物，通過紅外反射光譜、透射電鏡和掃描電鏡進行表征。將其固載到玻碳電極表面，得到修飾電極。采用循環(huán)伏安法、方波伏安法、計時電流法，研究了OLZ的電催化氧化機理，求得電子轉(zhuǎn)移系數(shù)α為0.42，表觀電子轉(zhuǎn)移速率常數(shù)ks為0.173 s-1。測定時，檢測限為0.09 μM，電極成功用于藥樣和人體血清樣分析[6]。此外，該小組在前述納米復合物中引入陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉SDS，所得修飾電極靈敏度更高，檢測限為8 nM，分析藥樣和血清樣時無需任何前處理[7]。Behzad等在金電極表面依次固載MWCNTs、CdS量子點和雙磷酰胺衍生物BMBPBP，得到修飾電極。通過循環(huán)伏安法、電化學阻抗、計時電流法研究了OLZ的電化學行為，求得擴散系數(shù)和其它動力學參數(shù)，電極對OLZ的氧化有良好的電催化活性。在恒電位下，以旋轉(zhuǎn)圓盤電極的形式，通過流體動力安培法進行測定，OLZ濃度線性范圍為20 nM～100 μM，跨越3個數(shù)量級，檢測限為6 nM[8]。Muthusankar等通過水熱法合成了一種“摻S碳量子點+Fe2O3納米顆?！睆秃衔?，將其固載到玻碳電極表面，所得修飾電極能夠催化OLZ的電化學氧化。測定時，檢測限為0.006 μM，成功用于人體尿樣分析[9]。Mahmoud等合成了一種N、S同摻的石墨烯量子點，將其和納米纖維素結(jié)合起來形成納米復合物。通過X-射線衍射法、能量色散X射線譜、X射線光電子能譜、拉曼光譜等手段進行表征。該復合物具有良好的導電性能、機械性能及巨大的表面積。將其懸浮液滴加至玻碳電極表面，干燥后得到修飾電極。測定OLZ時，檢測限為0.5×10-8M。電極顯示出很高的靈敏度、選擇性及可靠性，可用于藥樣、人體血漿樣和尿樣分析[10]。

(2)喹硫平、阿哌利唑

Nigovic等制備了一種聚(2-羥基-5-[(4-磺苯基)偶氮基]苯甲酸膜修飾玻碳電極，聚合膜中帶負電荷的羧基和磺化基團通過靜電作用引導帶正電荷的QTP分子富集到電極表面，從而增加微區(qū)藥物濃度，提高響應電流。基于這種強吸附作用，采用伏安法直接測定藥樣和生物體液中的QTP，檢測限為1.9×10-8M。電極靈敏度高，選擇性、穩(wěn)定性、再現(xiàn)性好[11]。此外，該小組將石墨烯納米片分散在陽離子交換劑Nafion中，取分散液滴涂在玻碳電極表面，干燥后得到修飾電極?；谑┑莫毺匦再|(zhì)和富集作用，能夠大幅提高靈敏度，檢測限降至22 nM。與高效液相色譜法相比，檢測腸溶片中的QTP僅耗時40 s，更為簡便[12]。Motaharian等通過沉淀聚合的辦法合成了一種高選擇性的QTP分子印跡膜納米顆粒，填充至碳糊中得到修飾電極。測定時，檢測限為5.04×10-9M，成功用于藥樣和人體尿樣分析[13]。Shrivastava等制備了一種石墨烯/TiO2納米顆粒/聚苯胺復合物修飾玻碳電極，通過掃描電鏡動態(tài)監(jiān)測了納米復合物在電極表面的組裝過程。研究了APZ的電化學行為，指出其電極過程受吸附控制且不可逆。計算出電子轉(zhuǎn)移系數(shù)及參與反應的電子及質(zhì)子數(shù)量。采用方波伏安法進行測定，檢測限為0.99 ng/mL[14]。

(3)利培酮、齊拉西酮

Molaakbari等在Ni納米顆粒存在下，合成了具有導電性的離子液體聚(MImEO8BS)，最終形成“聚(MImEO8BS)-Ni納米顆粒”復合物。將其和Nafion一同固載到玻碳電極表面，得到修飾電極。通過循環(huán)伏安法、方波伏安法、計時電流等方法研究了RPD的電化學行為，發(fā)現(xiàn)與裸玻碳電極相比，RPD的氧化峰電位明顯負移。測定時，檢測限為7.3×10-8M，可同時測定RPD和哌甲酯[15]。Shahrokhian等在玻碳電極表面分別固載了功能化MWCNTs、C納米顆粒、納米金剛石-石墨和還原態(tài)氧化石墨烯，結(jié)果表明，功能化MWCNTs修飾玻碳電極的檢測效能最高，RPD的檢測限可低至12 nM[16]。Merli等在Au電極上修飾了一層氧化態(tài)的單壁碳納米管(SWCNTs)，借助質(zhì)譜和密度泛函理論計算，研究了RPD和OLZ的電化學行為，建立了兩者的伏安測定方法[17]。Kul等通過循環(huán)伏安法、示差脈沖伏安法和方波伏安法研究了ZPD在摻硼金剛石電極和玻碳電極上的電化學行為，發(fā)現(xiàn)其電極過程分別受擴散和吸附控制，探討了相關(guān)反應機理。ZPD在摻硼金剛石電極上出現(xiàn)兩個氧化峰，均可用于定量檢測。修飾電極用于藥樣和人體血清樣分析時，除了用乙腈將蛋白質(zhì)進行沉淀外，無需任何耗時的前處理。與傳統(tǒng)的液相色譜-紫外光譜法相比，兩種方法所得檢測結(jié)果并無顯著差異[18]。

1.2 抗抑郁藥

新型抗抑郁藥選擇性地抑制腦內(nèi)突觸前膜對5-HT的再攝取，提高突觸間隙5-HT的濃度，而對去甲腎上腺素(NA)的再攝取沒有影響。常用藥有帕羅西汀(Paroxetine，PXT)、西酞普蘭(Citalopram，CTP)、文拉法辛(Venlafaxine，VFX)、舍曲林(Sertraline、STL)和氟伏沙明(Fluvoxamine，F(xiàn)VX)。前三者的電化學檢測研究已有專文進行評述，為避免重復，這里主要討論后兩種藥物[2，19]。

(1)舍曲林

Khater等以STL的四苯硼酸鹽作為電活性物質(zhì)，填充至碳糊中得到修飾電極。溶液中STL的電極電位呈現(xiàn)良好的能斯特響應，濃度線性范圍為0.01 mM～10.00 mM，跨越3個數(shù)量級，檢測限為9.55 μM。該電極可用于流動注射分析系統(tǒng)，面對大量不同的陽離子、糖、氨基酸時，具有良好的選擇性[20]。Izadyar等在鉛筆芯電極上先電化學沉積一層導電性的聚乙烯二氧噻吩(PEDOT-C14)，再浸涂一層塑化的聚氯乙烯膜，得到修飾電極。采用離子轉(zhuǎn)移溶出伏安法，實現(xiàn)了STL的靈敏測定，檢測限為45 nM，可用于河水樣分析。此外，該電極提供了有關(guān)藥物親脂性的信息，有助于更好理解其毒理作用[21]。Tajik等在絲網(wǎng)印刷電極表面固載了一層羽毛狀的La3+/ZnO納米花，所得修飾電極對STL有良好的電催化活性，氧化峰電位顯著降低。通過示差脈沖伏安法進行測定，檢測限為0.15±0.01 μM[22]。Khosrokhavar等以STL為模板分子，通過沉淀聚合的方法合成了一種高選擇性的STL分子印跡膜納米顆粒。在絲網(wǎng)印刷碳電極表面固載一薄層印跡膜/石墨烯復合物得到修飾電極，以K3[Fe(CN)6]/K4[Fe(CN)6]為探針對其進行表征。結(jié)合實驗表明，修飾電極對STL有很強的吸附作用。測定時，檢測限為1.99×10-9M，成功用于藥樣和人體血清樣分析[23]。Shoja等在玻碳電極表面先固載一層MWCNTs，然后通過恒電位雙脈沖技術(shù)繼續(xù)電沉積一層Au納米顆粒，最后通過循環(huán)伏安法，繼續(xù)電聚合一層具有納米結(jié)構(gòu)的Ni(II)-左旋多巴配合物薄膜，得到最終的修飾電極。借助掃描電鏡、X-射線衍射法、能量色散X射線譜進行表征，研究了修飾電極及STL在堿性溶液中的電化學行為。結(jié)果表明，修飾電極能夠催化STL的電化學氧化。采用示差脈沖伏安法進行測定，檢測限為95 nM[24]。Atty等在SDS膠束介質(zhì)中，將MWCNTs和金屬Cs填充至碳糊中得到修飾電極。測定STL時，檢測限為9.2×10-9M。電極選擇性良好，大量尿酸和抗壞血酸不干擾檢測，且能同時測定生物樣品中的STL和對乙酰氨基酚[25]。

(2)氟伏沙明

Soleymanpour等在玻碳電極表面先固載一層導電性的聚苯胺，再繼續(xù)涂覆含有FVX-雷氏鹽離子締合物的聚氯乙烯膜，得到修飾電極。其電位呈現(xiàn)良好的能斯特響應，F(xiàn)VX濃度線性范圍為1.8×10-7～1.3×10-3M，跨越4個數(shù)量級，檢測限為7.8×10-8M。電極具有很高的靈敏度和選擇性，響應快速，再現(xiàn)性及熱穩(wěn)定性好，使用壽命長，能夠用于藥樣、人體血清樣和尿樣分析[26]。Bishnoi等首次使用棱面熱解石墨電極，采用方波伏安法研究了FVX的電化學行為，發(fā)現(xiàn)其在-670 mV產(chǎn)生一形狀良好的還原峰，電極過程不可逆，且受吸附控制，參與還原反應的電子和質(zhì)子數(shù)量相等。測定時，檢測限為3.5×10-9M，成功用于強迫癥患者的尿樣分析[27]。Diva等在膠束溶液中，于碳糊電極表面電沉積一層Ni納米顆粒，得到修飾電極。采用掃描電鏡和能量色散X射線譜進行表征，研究了FVX的電化學氧化行為并進行測定，電極成功用于藥樣和人體血漿樣分析[28]。Madrakian等在玻碳電極表面依次固載MWCNTs和Hg納米顆粒，得到修飾電極?；趦烧叩膮f(xié)同作用，F(xiàn)VX在電極上發(fā)生電化學還原，整個過程不可逆且受吸附控制。采用示差脈沖伏安法測定時，檢測限為0.01 μM[29]。

1.3 抗焦慮藥

丁螺環(huán)酮(Buspirone，BPR)是一種氮雜螺環(huán)癸烷二酮類抗焦慮藥，能激動5-HT1a受體，使5-HT功能受到抑制，從而具有一定的抗焦慮作用[1]。

Devadas等制備了一種氧化石墨烯/聚精氨酸修飾玻碳電極，借助掃描電鏡進行表征。通過循環(huán)伏安法和示差脈沖伏安法同時測定BPR、異煙肼、吡嗪酰胺三種藥物，檢測限分別為3.54 μM、2.59 μM和3.28 μM，可用于藥樣和人體血清樣分析[30]。此外，該小組利用MWCNTs修飾電極，實現(xiàn)了BPR的電催化氧化，相比裸電極氧化峰電位負移約30 mV，氧化峰電流則顯著增加。測定時，檢測限為0.22 μM[31]。

1.4 鎮(zhèn)靜催眠藥

唑吡坦(Zolpidem，ZPD)是一種咪唑吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，其選擇性地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ω1亞型受體結(jié)合，促進γ-氨基丁酸(GABA)與GABAA受體的結(jié)合，導致Cl-通道開放，Cl-進入神經(jīng)元，使之超極化，從而產(chǎn)生抑制效應[1]。

Reyhan等制備了一種石墨烯量子點修飾的有缺陷的介孔碳陶瓷電極，通過循環(huán)伏安法、示差脈沖伏安法、電化學阻抗、計時電流等方法研究了ZPD的電化學行為，求得其擴散系數(shù)D為4.2×10-5cm2·s-1，異相速率常數(shù)ks為7.53×102cm·s-1。測定時，檢測限為0.061 μM，成功用于藥樣分析[32]。

2 領(lǐng)域特點

最近十年，新型精神類藥物電化學檢測領(lǐng)域取得了較大進展，無論是理論研究，還是實際應用，成果豐碩。具體而言，整個領(lǐng)域呈現(xiàn)“五多”的顯著特點：

(1)研究對象：已公開的文獻中，作為分析物的新型精神類藥物數(shù)量眾多，涉及當前絕大部分常用藥，非常全面?？紤]到還有某些新藥還未上市或進入臨床時間較晚，電化學檢測研究尚未開展或完成，隨著一系列成果日后陸續(xù)公開，整個領(lǐng)域?qū)采w更多的品種，研究基礎(chǔ)也將更為完善扎實。

(2)研究工具：作為實施檢測的載體，所采用的化學修飾電極類型多樣。主要體現(xiàn)在：一是修飾材料種類多樣。既有導電聚合物、金屬納米顆粒、碳納米管等單功能修飾電極，更多的則是諸如“碳納米管+導電聚合物”、“離子液體+金屬納米顆?！?、“石墨烯+無機納米顆粒+導電聚合物”、“碳納米管+金屬納米顆粒+配合物薄膜”等復合型修飾電極。修飾材料的變化拓展了電極功能。如文獻[9]中提到的“摻S碳量子點+ Fe2O3納米顆粒”復合物，作為半導體的量子點就有良好的光電轉(zhuǎn)化功能，而無機納米顆粒則具有很強的吸附作用。精神類藥物分子普遍結(jié)構(gòu)龐大，光譜學性能較好，量子點能有效地將光學信號轉(zhuǎn)化為電學信號。無機納米粒子則可顯著增加藥物分子在電極界面的微區(qū)濃度。兩者協(xié)同作用，極大提高了檢測靈敏度。又如文獻[26]中提到的“聚苯胺+聚氯乙烯膜”復合物，將前者優(yōu)良的導電性和后者高度的選擇性有機結(jié)合，修飾電極的實用性大幅增強。二是修飾材料微觀結(jié)構(gòu)多樣。既有零維的納米顆粒，也有一維的碳納米管，更有二維的納米片、納米花、納米薄膜等。一般來說，維度越高，電極的選擇性也越好。三是修飾材料獲得途徑多樣。既有原位合成，也有非原位制備。僅就聚合物而言，就有電聚合、沉淀聚合等方式。四是電極修飾方式多樣。既有單純的滴涂、電鍍、電聚合，也有多方式聯(lián)用而實現(xiàn)的逐層組裝，導致簡單的單層膜或復雜有序的多層膜均可存在于電極表面。五是電極外在形式多樣。既有靜態(tài)的常規(guī)圓盤電極，也有動態(tài)的旋轉(zhuǎn)圓盤電極，還有超細尺寸的微電極。

(3)研究方法：所用分析手段多元，夯實了研究深度。掃描電鏡、透射電鏡、X-射線衍射法、能量色散X射線譜、紅外反射光譜、拉曼光譜、X射線光電子能譜等眾多光譜學、能譜學分析方法用于表征修飾材料結(jié)構(gòu)及電極表面形貌，完善和發(fā)展了材料制備技術(shù)理論。廣泛使用循環(huán)伏安法、示差脈沖伏安法、方波伏安法、電化學阻抗、電化學階躍技術(shù)，甚至量子力學方法，考察藥物的電化學反應機理，進一步明晰了藥物的藥理及毒理。所建立的電化學檢測方法，結(jié)果準確度堪比藥典推薦的經(jīng)典方法，實用性強。

(4)研究內(nèi)容：研究思路多角度，各有側(cè)重點。例如文獻[4]就強調(diào)低檢測限，故首要考慮靈敏度。文獻[5]突出不同藥物的同時檢測，則優(yōu)先顧及選擇性。不同文獻在構(gòu)建電化學傳感器時，篩選合適的修飾材料，優(yōu)化電極制備方法，通過調(diào)節(jié)電極性能實現(xiàn)相應目標。

(5)研究成果：修飾電極所體現(xiàn)的實用價值具有多層次。如文獻[32]就僅用于簡單的藥樣分析，絕大部分文獻是用于正常人的尿樣和血樣(模擬試樣)分析，但文獻[27]則真正用于強迫癥患者的尿樣分析，實際意義差別巨大。

3 發(fā)展趨勢

隨著我國精神疾病患者數(shù)量的持續(xù)增加，為確保民眾健康及維持社會和諧穩(wěn)定，今后必定會有更多的新型精神類藥物不斷問世。由于自身特殊屬性，此類藥物的品控將會日趨嚴格。預計本領(lǐng)域未來有三個研究方向值得關(guān)注：

一是開發(fā)新型納米復合材料。雖然納米材料修飾電極目前已是主流，但仍有一些藥物(如帕利哌酮、氨磺必利、米氮平、坦度螺酮、佐匹克隆、扎來普隆)由于電化學活性低下而難以檢測，一個重要原因就是納米材料功能的單一化。今后開發(fā)的新藥，其分子結(jié)構(gòu)勢必更加龐大復雜，電子傳遞愈發(fā)困難，如何激活分子中的惰性基團，加速電子轉(zhuǎn)移極其關(guān)鍵。納米復合材料集中整合各組分的優(yōu)點，發(fā)揮協(xié)同效應，最大限度提升電極的使用性能。比如“石墨烯+無機氧化物納米顆粒+貴金屬納米顆粒+熒光量子點”可能就是一個合適的體系。這四者分別具有優(yōu)良的導電性能、吸附性能、催化性能和光電轉(zhuǎn)化性能，如以恰當方式整合在一起，就可能激發(fā)藥物分子的電化學活性而實施檢測。當然，復合材料自身也需優(yōu)化完善。例如，同屬貴金屬，Pd納米顆粒的催化活性一般要強于Au納米顆粒；而三角形納米顆粒由于自身能量較高，其催化活性往往強于球形納米顆粒。

二是構(gòu)建納米材料修飾超微電極。常規(guī)尺寸的圓盤電極噪聲大，背景電流高，檢測靈敏度基本都不超過nM級，甚至還有μM級，很難達到pM級。而超微電極由于存在邊緣效應，物質(zhì)傳遞快，充電電流小，增大了信噪比，作為基體電極可顯著提高靈敏度。同時，納米材料具有優(yōu)異的導電性能、吸附性能和催化性能。兩者有機結(jié)合，可以實現(xiàn)檢測信號的倍增，分析復雜樣品也更有優(yōu)勢。此外，納米材料修飾超微電極尺寸極小，完全可以插入生物活體內(nèi)，直接在細胞水平研究藥物的代謝途徑及產(chǎn)物，有助于更加深刻闡釋藥物的治療機制。

三是發(fā)展便攜式微型電化學分析系統(tǒng)。目前絕大部分文獻中所實施的檢測基本上都基于傳統(tǒng)的三電極體系，結(jié)構(gòu)龐大，不適合高通量快速分析，難以滿足臨床高效檢測的要求。如果能以一次性的、輕便的紙基微流控芯片為平臺，將電化學檢測體系集成到微小的局部區(qū)域內(nèi)，使工作電極陣列化，就可以大幅提高檢測效率，節(jié)省成本。

4 結(jié)語

最近十年，新型精神類藥物電化學檢測領(lǐng)域取得了長足進展，形成一系列高質(zhì)量的研究成果。整個領(lǐng)域呈現(xiàn)出相當?shù)膹V度和深度，頗具理論和實用價值。未來需重點關(guān)注新型納米復合材料的開發(fā)、納米材料修飾超微電極的制備及便攜式微型電化學分析系統(tǒng)的構(gòu)建。