蘇麗月

摘 要：多配體蛋白聚糖（Syndecan， SDC）是一個(gè)跨膜聚糖蛋白家族，能夠攜帶硫酸肝素（heparan sulfate， HS）和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate， CS）鏈.該糖胺聚糖蛋白多糖由核心蛋白和至少一條共價(jià)附著于蛋白質(zhì)部分的 （GAG）鏈組成.是許多類蛋白質(zhì)的受體，從細(xì)胞因子，趨化因子，生長(zhǎng)因子和形態(tài)發(fā)生到酶和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix， ECM），它們的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域具有多用途的硫酸肝素鏈，為其提供結(jié)構(gòu)決定因素，使其能作為生長(zhǎng)因子和基質(zhì)成分等分子的輔受體或活化劑.Syndecan也通過其蛋白和保守的跨膜和細(xì)胞質(zhì)域發(fā)出信號(hào).它們所支持的直接相互作用和信號(hào)級(jí)聯(lián)正變得更加明確.這些相互作用是通過磷酸化、誘導(dǎo)聚類和胞外結(jié)構(gòu)域的脫落來調(diào)節(jié)的.在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)放在我們對(duì)多配體蛋白聚糖介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)的最新進(jìn)展上.

關(guān)鍵詞：syndecan;細(xì)胞外基質(zhì);信號(hào)傳導(dǎo);細(xì)胞膜

syndecan獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征負(fù)責(zé)與細(xì)胞膜受體和ECM組分的相互作用或聚類[1].此外syndecan胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄功能[2]. 其在發(fā)育和腫瘤形成過程中定位細(xì)胞表面的多配體，在那里它們與其他受體相互作用以調(diào)節(jié)信號(hào)和細(xì)胞骨架組織[3].

1? 多配體蛋白聚糖的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

syndecans是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的一個(gè)小家族，是I型跨膜糖蛋白，在無脊椎動(dòng)物只有一種多配體聚糖，而脊椎動(dòng)物有四個(gè)多配體聚糖（syndecan-1，-2，-3和-4） [4]. syndecan 1，-3是多配體蛋白聚糖家族中最大的成員（分別為33和41 kDa），而syndecan 2，-4較小（分別為23和22 kDa）每一個(gè)syndecan都有一個(gè)短的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（CD）、一個(gè)單跨跨膜結(jié)構(gòu)域（Transmembrane domain， TM）和一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域（Extracellular domain， ED），胞外結(jié)構(gòu)域具有3-5個(gè)HS或CS鏈的附著位點(diǎn).ED上的HS鏈支持與各種配體的相互作用（如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外因子）.ED也可以被硫酸軟骨素取代.

2? ?syndecan-1，-2，-3和-4的分子功能

多配體蛋白聚糖家族每個(gè)成員都有不同的表達(dá)時(shí)間和空間模式，每個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞都表達(dá)至少一種在發(fā)育過程中受到高度調(diào)節(jié)的多配體蛋白聚糖[5].多配體蛋白聚糖-1主要在上皮和間充質(zhì)組織中表達(dá)，多配體蛋白聚糖-2在間充質(zhì)來源的細(xì)胞以及神經(jīng)元和上皮細(xì)胞中表達(dá)，多配體蛋白聚糖-3幾乎只在神經(jīng)元和肌肉骨骼組織中表達(dá)，而多配體蛋白聚糖-4幾乎存在于所有細(xì)胞類型中.

2.1 syndecan -1 的功能研究進(jìn)展

syndecan -1在上皮細(xì)胞和漿細(xì)胞中廣泛表達(dá)，并在炎癥調(diào)節(jié)中起重要作用.多配體蛋白聚糖-1是唯一與原纖維膠原ⅰ、ⅲ和ⅴ相互作用的多配體蛋白聚糖，它比其他多配體蛋白聚糖結(jié)合更多的病原體和病原體蛋白，在缺失小鼠白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用會(huì)顯著增加.它在中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮和跨上皮遷移的趨化因子梯度形成中也起重要作用.前一過程由白介素-8/ syndecan -1復(fù)合物促進(jìn)，并由syndecan -1的脫落調(diào)節(jié).中性粒細(xì)胞上皮遷移依賴于基質(zhì)溶素介導(dǎo)的syndecan -1從上皮粘膜表面的脫落. 在高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系中，多配體蛋白聚糖-1的表達(dá)水平與低的相比顯著升高，推測(cè)其是惡性疾病發(fā)生和發(fā)展過程中直接或間接分子功能的重要調(diào)節(jié)因子[6].

2.2? syndecan -2的功能研究進(jìn)展

syndecan -2是胚胎發(fā)育期間表達(dá)的主要多配體蛋白聚糖.最近的研究表明它參與調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào).而TGF-β能結(jié)合syndecan -2 HS鏈，但不能結(jié)合其他syndecan，結(jié)合 TGF-β直接通過蛋白質(zhì)相互作用.此外，syndecan -2與TGF-β共免疫沉淀以及三型TGF-β受體（β聚糖），和帶有短的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的syndecan -2突變體的表達(dá)導(dǎo)致對(duì)TGF-β反應(yīng)減弱.多配體蛋白聚糖-2也可能在ephrin信號(hào)傳導(dǎo)中起作用.細(xì)胞表面ephrin-Eph信號(hào)誘導(dǎo)syndecan -2和細(xì)胞質(zhì)分子的募集，從而通過Rho家族GTPases、N-Wiscott-Aldrich綜合征蛋白和Arp2/3復(fù)合物導(dǎo)致局部肌動(dòng)蛋白聚合[7].

2.3? syndecan -3的功能研究進(jìn)展

syndecan -3在骨骼肌分化和發(fā)育的調(diào)節(jié)中起重要作用.它的水平在發(fā)育的肢芽中暫時(shí)升高，但在成年骨骼肌中卻沒有.骨骼肌成肌細(xì)胞保持未分化狀態(tài)，直到它們接收到進(jìn)一步分化的信號(hào).這些細(xì)胞未分化狀態(tài)的維持已被證明是由特定的生長(zhǎng)因子控制的，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2和TGF-β. Syndecan-3抑制導(dǎo)致肌生成素（肌肉分化的主要轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)，并加速骨骼肌分化和成肌細(xì)胞融合. 肝素結(jié)合生長(zhǎng)相關(guān)分子在多配體蛋白聚糖-3糖胺聚糖鏈中的結(jié)合激活酪氨酸激酶-皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白-微管蛋白途徑并調(diào)節(jié)神經(jīng)突起生長(zhǎng)[8]。

2.4? syndecan -4的功能研究進(jìn)展

syndecan -4既是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fgfr 1-fgfr 4）的共受體，又能在配體結(jié)合時(shí)獨(dú)立激活信號(hào)通路。作為FGFR共受體，多配體-4增強(qiáng)配體結(jié)合時(shí)下游信號(hào)的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度;這在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)方面尤為明顯。相比之下，多配體蛋白聚糖-4還作為肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子的獨(dú)立受體發(fā)揮作用，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFs）。這些信號(hào)級(jí)聯(lián)影響典型的信號(hào)成分，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）、AKT1和GTPases的Rho家族。與整合素家族的蛋白質(zhì)相結(jié)合，多配體蛋白聚糖-4也能夠在細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架信號(hào)蛋白之間形成物理連接，并且在整合素周轉(zhuǎn)的調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用。還能與EGFR和a6β4整合素形成三分子復(fù)合物導(dǎo)致傷口愈合、細(xì)胞侵襲和存活的增加.多配體蛋白聚糖-4和TRPC-7都與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相互作用.多配體蛋白聚糖-4介導(dǎo)的PKCaa激活磷酸化TRPC7胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的特定絲氨酸殘基，并控制通道的激活和胞質(zhì)鈣濃度[9].

3 展望

通過對(duì)多配體聚糖家族成員目前的研究水平來看， 多配體蛋白聚糖與其他細(xì)胞表面受體，如生長(zhǎng)因子受體和整聯(lián)蛋白相互作用，導(dǎo)致下游信號(hào)通路的激活，這對(duì)細(xì)胞行為至關(guān)重要。其微結(jié)構(gòu)域功能的可能調(diào)節(jié)是耐人尋味的，但仍有許多空白需要填補(bǔ)。syndecan介導(dǎo)的信號(hào)仍然是未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，對(duì)哪些功能是其特異性的以及哪些功能存在冗余也要更清楚的理解。

參考文獻(xiàn)：

[1] Mitsou I ， Multhaupt H A B ， Couchman J R . Proteoglycans， ion channels and cell–matrix adhesion[J]. Biochemical Journal， 2017， 474（12）：1965-1979.

[2] Couchman J R ， Gopal S ， Lim H C ， et al. Syndecans： from peripheral coreceptors to mainstream regulators of cell behaviour[J]. International Journal of Experimental Pathology， 2015， 96（1）：1-10.

[3] Lambaerts K ， Wilcox-Adelman S A ， Zimmermann P . The signaling mechanisms of syndecan heparan sulfate proteoglycans[J]. Current Opinion in Cell Biology， 2009， 21（5）：662-669.

[4]Couchman J R ， Gopal S ， Lim H C ， et al. Syndecans： from peripheral coreceptors to mainstream regulators of cell behaviour[J]. International Journal of Experimental Pathology， 2015， 96（1）.

[5] Nikolaos A. Afratis， Dragana Nikitovic， Hinke A. B. Multhaupt， et al. Syndecans – key regulators of cell signaling and biological functions[J]. The FEBS Journal， 2017， 284（1）.

[6]Tkachenko E ， Rhodes J M ， Simons M . Syndecans： New Kids on the Signaling Block[J]. Circulation Research， 2005， 96（5）：488-500.

[7]Lopes C C ， Dietrich C P ， Nader H B . Specific structural features of syndecans and heparan sulfate chains are needed for cell signaling[J]. Brazilian Journal of Medical and Biological Research， 2006， 39（2）：157-167.

[8]Iozzo R V ， Schaefer L . Proteoglycan form and function： A comprehensive nomenclature of proteoglycans[J]. Matrix Biology， 2015， 10：11-55.

[9] Gondelaud F ， Ricard‐Blum， Sylvie . Structures and interactions of Syndecans[J]. FEBS Journal， 2019.

（遼寧師范大學(xué)? 116000）