陳艷霞 袁姝華 錢 娟 莫李媚 吳鴻雁 謝 丹 李立欽 王 劍

經(jīng)患兒家屬知情同意后，對(duì)患兒及其父母的血液樣本進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)?；純篈CAT1基因(NM_000019.3)存在錯(cuò)義變異，即c.1229C>T,p.Ala410Val(純合)，[Chr11(GRCh37):g.108018602C>T]，屬純合突變; 其父母均攜帶該位點(diǎn)變異，屬雜合突變。見圖1。

1 為患兒檢測(cè)結(jié)果，屬純合突變 2 為患兒父親檢測(cè)結(jié)果，屬雜合突變 3 為患兒母親檢測(cè)結(jié)果，屬雜合突變圖1 患兒及其父母基因檢測(cè)結(jié)果

患兒入院診斷：代償性休克，驚厥，代謝性酸中毒，低血糖癥。入院后予吸氧、心電監(jiān)測(cè)、止驚、糾正酸中毒(簡(jiǎn)稱糾酸)、糾正低血糖、快速液體復(fù)蘇等處理。急查血?dú)夥治鎏崾緡?yán)重代謝性酸中毒，予5%葡萄糖液(維持血糖在正常高值)+5%碳酸氫鈉(SB)維持性靜脈輸注等治療，仍難以糾正；患兒出現(xiàn)呼吸深慢等中樞性呼吸衰竭表現(xiàn)，予機(jī)械通氣。入院第2天行腹膜透析治療。入院第5天患兒酸中毒得以糾正，但不能有效恢復(fù)自主呼吸，考慮為嚴(yán)重代謝性酸中毒導(dǎo)致的呼吸中樞損害。機(jī)械通氣36 d后，患兒恢復(fù)自主呼吸，遂撤去呼吸機(jī)。經(jīng)口喂養(yǎng)訓(xùn)練后，患兒進(jìn)食正常，機(jī)體內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定，住院55 d后出院。出院后1個(gè)月(10月齡)因“感冒咳嗽伴嘔吐”再次發(fā)生代謝性酸中毒，入院予SB糾酸、葡萄糖維持，治療5 d后痊愈出院?，F(xiàn)每月門診隨訪，患兒體格、神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育與同齡兒相仿。

2 討 論β-酮硫解酶缺乏癥(beta-ketothiolase deficiency，BKD)又稱粒線體乙酰乙酰輔酶A硫解酶缺乏癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，為影響異亮氨酸和酮體代謝的出生缺陷病(OMIM #203750，607809)[1-2]。BKD是由染色體 11q22.3-23.1區(qū)ACATl基因突變所致，臨床上以間歇發(fā)作的酮癥酸中毒為主要表現(xiàn)，患兒可出現(xiàn)有機(jī)酸尿。ACAT1基因編碼的粒線體內(nèi)乙酰乙酰輔酶A硫解酶在肝細(xì)胞內(nèi)可催化異亮氨酸分解代謝過(guò)程中2-甲基乙酰乙酰輔酶A的硫解作用，生成乙酰輔酶A，最后生成酮體。在肝外組織酮體的利用過(guò)程中，乙酰乙酰輔酶A硫解酶催化乙酰乙酰輔酶A，生成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量。由于ACAT1基因突變，線粒體內(nèi)乙酰乙酰輔酶A硫解酶活性降低，導(dǎo)致異常中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，從而出現(xiàn)酮癥酸中毒等臨床表現(xiàn)[3-4]。

BKD的發(fā)病率不高。自1971年報(bào)道以來(lái)，世界范圍內(nèi)約有百例患者通過(guò)酶分析和(或)遺傳分析被確診[5]。BKD無(wú)明顯的種族特異性，美國(guó)明尼蘇達(dá)州的BKD發(fā)病率約為1/23.2萬(wàn)名新生兒[6]，越南北部約為1/19.0萬(wàn)名新生兒[7]，印度海得拉巴約為1/11.1萬(wàn)名新生兒[8]。中國(guó)的報(bào)道多為散發(fā)病例，鮮見流行病學(xué)的相關(guān)分析資料。在文獻(xiàn)[5]報(bào)道的149例BKD患者中，出現(xiàn)105種ACAT1突變類型, 多數(shù)為單個(gè)堿基突變，以ACAT1基因的錯(cuò)義變異、無(wú)義變異或剪接位點(diǎn)改變?yōu)橹鳎家姶笃稳笔?、插入和重?fù)。

患兒的首次酮癥酸中毒癥狀多發(fā)生于6～36月齡，重癥基因型的首次發(fā)作時(shí)間為6～11月齡，輕癥基因型為12～17月齡，新生兒期發(fā)作較罕見[2]。BKD的誘發(fā)因素包括禁食、感染、應(yīng)激、高蛋白飲食等，常作為呼吸或消化系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥出現(xiàn)。該疾病的主要臨床表現(xiàn)是嚴(yán)重的代謝性酸中毒(如酮癥酸中毒)，在定期隨訪的患者中發(fā)作頻率較低，約34%～46%的患者僅發(fā)生過(guò)1次[2,9]。這意味著早期診斷和定期隨訪可有效預(yù)防患兒發(fā)生嚴(yán)重的代謝性酸中毒，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。BKD亦可伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣和其他錐體外束癥狀，多由嚴(yán)重的代謝性酸中毒引起，通常伴有基底神經(jīng)節(jié)病變[2]。亦有報(bào)道顯示，患兒在第1次酸中毒前，即可出現(xiàn)發(fā)育遲緩[10]。

BKD的確診依賴于酶活性檢測(cè)和(或)基因診斷。以往使用成纖維細(xì)胞測(cè)量鉀離子活化的乙酰乙酰輔酶A硫解酶活性作為診斷BKD的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。目前，基因組PCR和直接測(cè)序進(jìn)行突變分析是診斷BKD的主要方法。

BKD的治療主要包括兩個(gè)方面，即急性發(fā)作時(shí)酸中毒的糾正和非發(fā)作期的管理。急性發(fā)作時(shí)，即使患者血糖正常，也應(yīng)予葡萄糖靜脈輸注，可抑制酮體的生成。在密切監(jiān)測(cè)血糖的同時(shí)，使用胰島素(1 U)與足量的葡萄糖(4～6 g)配置混懸液輸注，可預(yù)防患兒發(fā)生嚴(yán)重的酮癥酸中毒；因?yàn)楦蝺?nèi)的游離脂肪酸是酮體的主要來(lái)源，胰島素能抑制脂肪分解為游離脂肪酸,抑制酮體生成，從而糾正酮血癥[12]。目前，對(duì)于SB治療代謝性酸中毒仍存在爭(zhēng)議，故一般情況下不建議使用。如果有效抑制了患兒體內(nèi)酮體的生成，可避免其接受透析治療。在Nguyen等[7]報(bào)道的41例越南BKD患者中，只有4例進(jìn)行了血液透析。在非發(fā)作期時(shí)，應(yīng)避免因進(jìn)食異常(如禁食)而發(fā)生的嚴(yán)重新陳代謝紊亂。如發(fā)生嘔吐、食欲不振或感染等情況，必須口服足量的葡萄糖補(bǔ)充劑，以避免發(fā)生酮癥酸中毒。如發(fā)生中重度尿酮，可靜脈輸注葡萄糖?；颊邞?yīng)限制飲食中的蛋白質(zhì)含量[1.5～2.0 g/(kg ·d)]，減少異亮氨酸的負(fù)荷。患者還應(yīng)限制過(guò)多脂肪的攝入，禁止生酮飲食。若患者的游離肉堿水平較低，則可考慮補(bǔ)充左旋肉堿[2]。

本例患兒以感染、饑餓為誘發(fā)因素，并發(fā)嚴(yán)重代謝性酸中毒，予大劑量SB糾酸、葡萄糖維持輸注治療效果不理想，加用腹膜透析治療后酸中毒逐步被糾正。因嚴(yán)重代謝性酸中毒導(dǎo)致的呼吸中樞損害，需使用呼吸機(jī)輔助呼吸以維持其生命。在本例患兒的家族史中，其祖父母系近親結(jié)婚；既往鮮見因近親結(jié)婚導(dǎo)致本病的相關(guān)文獻(xiàn)；但患兒旁系親屬(姑姑)智力低下，伯母曾有死產(chǎn)史，故患兒具有可能誘發(fā)基因突變的相關(guān)家族史，如家人高度重視，及早行產(chǎn)前診斷或新生兒篩查，或出生后及時(shí)行尿液氣相色譜有機(jī)酸分析和血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)，必要時(shí)行全外顯子基因檢測(cè)，可早期從基因水平明確診斷，及時(shí)給予干預(yù)，對(duì)該疾病的控制和預(yù)后的改善起著重要作用。

臨床上BKD少見，由于無(wú)種族特異性，不少病例未得到明確診斷。在一些國(guó)家已開展針對(duì)BKD的新生兒篩查，但存在漏診情況[6]。若BKD被早期發(fā)現(xiàn)和合理干預(yù)，則患兒預(yù)后一般較好。對(duì)有可疑家族史的患兒，可行產(chǎn)前診斷或新生兒篩查。對(duì)于在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)的難以糾正的代謝性酸中毒，或不明原因的昏迷，或精神運(yùn)動(dòng)語(yǔ)言發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)警惕BKD的可能，可送血液或尿液標(biāo)本行串聯(lián)質(zhì)譜分析，以盡早明確診斷。