吳 倩，王思成，盛文兵，姚 萌，袁漢文，王 煒，李 斌*，彭彩云*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥民族藥物創(chuàng)新發(fā)展國(guó)際實(shí)驗(yàn)室，中巴中醫(yī)藥民族醫(yī)藥研究國(guó)際合作基地，創(chuàng)新藥物研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410208

2.浙江大學(xué)竺可楨學(xué)院，浙江 杭州 310012

木脂素是指由2 個(gè)苯丙素單元（C6-C3）通過β-β′鍵或8-8′鍵相連而形成的一類天然化合物，該類化合物廣泛分布在植物樹脂或木質(zhì)部中，因而被稱為木脂素。木脂素類又可被分為木脂素、新木脂素、寡聚木脂素、雜木脂素和降木脂素等亞類。其中降木脂素是在木脂素母核結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上缺少1個(gè)或2 個(gè)碳原子而形成的，是木脂素類天然化合物中最罕見的結(jié)構(gòu)類型，天然的降木脂素具有多種生物學(xué)活性，包括抗腫瘤、抗過敏、抗炎、抗氧化和抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及激素樣作用等。因此，降木脂素的研究引起了廣泛的關(guān)注，本文對(duì)天然來源的降木脂素類化合物的結(jié)構(gòu)類型和生物學(xué)活性進(jìn)行綜述，為降木脂素類化合物的進(jìn)一步深入研究提供參考。

1 降木脂素的結(jié)構(gòu)分類

降木脂素類化合物分為降木脂素和降新木脂素，通過苯丙素側(cè)鏈連接的稱為降木脂素，苯丙素側(cè)鏈與另一苯丙素的苯環(huán)通過C-C 鍵或C-O-C 鍵連接的稱為降新木脂素。

1.1 降木脂素

降木脂素又可根據(jù)苯丙素側(cè)鏈不同的連接位置，分為α-α′型、α-β′型、γ-α′型、β-α′型、β-β′型和γ-β′型等常見降木脂素，在自然界中還存在一些結(jié)構(gòu)較為特殊的降木脂素，如2 個(gè)苯丙素側(cè)鏈存在1個(gè)以上的連接位置，或者苯環(huán)被氧化成了內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。常見的降木脂素類化合物的結(jié)構(gòu)通式見圖1。

圖1 常見的降木脂素結(jié)構(gòu)通式Fig.1 Common structural formulas of norlignans

1.1.1 α-α′型降木脂素 α-α′型降木脂素是指1個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的α 位與另一苯丙素單元側(cè)鏈的α′位相連，這種連接方式的降木脂素化合物數(shù)量較少，且通常失去1 個(gè)或1 個(gè)以上的碳原子。Wu 等[1]從葉下珠屬植物青灰葉下珠Phyllanthus glaucusWall.中分離了2 對(duì)α-α′型降木脂素對(duì)映異構(gòu)體，分別是(7R,8R)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇 [(7R,8R)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，1]和(7S,8S)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7S,8S)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，2]，(7S,8R)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7S,8R)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，3]和(7R,8S)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7R,8S)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，4]。趙君等[2]從復(fù)齒鼯鼠的糞便中分離了一個(gè)α-α′型降木脂素成分 3-羥基-(3-羥基苯基)-苯基丙醇[3-hydroxy-(3-hydroxyphenyl)-benze-nepropanol，5]。該類降木脂素的結(jié)構(gòu)見圖2。

1.1.2 α-β′型降木脂素 α-β′型降木脂素是指1個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的α 位與另1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的β′位相連。該類降木脂素的結(jié)構(gòu)和來源分別見表1和圖2。

1.1.3 γ-α′型降木脂素 γ-α′型降木脂素是指1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的γ 位與另1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的α′位相連。Wang 等[16-17]從仙茅屬植物絨葉仙茅Curculigo crassifolia(Baker) Hook.f.和短葶仙茅C.breviscapaS.C.Chen 的根莖中各分離了一個(gè)γ-α′型降木脂素，分別是絨葉仙茅苷元C（crassifogenin C，38）、短葶仙茅苷B（breviscaside B，39）。朱翠翠[18]從仙茅屬植物大葉仙茅C.capitulate(Lour.) O.Ktze.中分離了1 個(gè)γ-α′型降木脂素成分，絨葉仙茅苷F（crassifoside F，40）。該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

1.1.4 β-α′型降木脂素 β-α′型降木脂素是指1個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的β 位與另1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的α′位相連。Chen 等[19]從霧水葛屬植物多枝霧水葛Pouzolzia zeylanica(L.) Benn.var.microphylla(Wedd.) W.T.Wang.中分離了5 個(gè)β-α′型降木脂素，即霧水葛木脂素（pouzolignan）F（41）、G（42）、H（43）、I（44）、J（45）。該類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

1.1.5 β-β′型降木脂素 β-β′型降木脂素是指1個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的β 位與另1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的β′位相連，該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要來源見表2和圖3。

1.1.6 γ-β′型降木脂素 γ-β′型降木脂素是指1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的γ 位與另1 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的β′位相連，該類降木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和主要來源見表3和圖4。

圖2 α-α′型與α-β′型降木脂素類化合物結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of α-α′ type and α-β′ type norlignans

表1 α-β′型降木脂素化合物名稱和來源Table 1 Name and origin of α-β' type norlignans

1.1.7 特殊降木脂素 除了常見的降木脂素外，自然界中還存在一些結(jié)構(gòu)較為特殊的降木脂素，Li等[46]從胡椒屬植物豆瓣綠Peperomia tetraphylla(Forst.f.) Hook.中分離了1 種2 個(gè)苯丙素單元側(cè)鏈的α 位和β 位都進(jìn)行連接形成1 個(gè)環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)特殊降木脂素豆瓣綠素（peperotetraphin，94）。Li 等[47]從仙茅屬植物大葉仙茅的根莖中分離了3 個(gè)特殊降木脂素，大葉仙茅內(nèi)酯（capitulactone）A（95）、B（96）、C（97），其母核結(jié)構(gòu)中的1 個(gè)苯環(huán)被氧化成了七元內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。特殊降木脂素化合物的結(jié)構(gòu)見圖4。

圖3 γ-α′型、β-α′型及β-β′型降木脂素類化合物結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of γ-α′,β-α′,and β-β′ type norlignans

1.2 降新木脂素

降新木脂素的連接方式為1 個(gè)苯丙素單元的側(cè)鏈碳或苯環(huán)碳與另1 個(gè)苯丙素單元的苯環(huán)碳通過C-C 鍵或C-O-C 鍵相連。以C-C 鍵相連的降新木脂素又可再分為苯丙素單元的苯環(huán)與苯環(huán)相連，即Ar（芳環(huán)）-Ar′型降新木脂素；苯丙素單元的側(cè)鏈與苯環(huán)相連，即Ar-R-Ar′型降新木脂素。以C-O-C 鍵相連的降新木脂素又可再分為苯丙素單元的苯環(huán)與苯環(huán)通過醚鍵相連，即Ar-O-Ar′型降新木脂素；苯丙素單元的側(cè)鏈與苯環(huán)通過醚鍵相連，即Ar-R-O-Ar′型降新木脂素。其中Ar-O-Ar′型降新木脂素在自然界中還有待被發(fā)現(xiàn)。

表2 β-β′型降木脂素化合物名稱和來源Table 2 Name and origin of β-β′ type norlignans

表3 γ-β′型降木脂素化合物名稱和來源Table 3 Name and origin of γ-β′ type norlignans

續(xù)表3

1.2.1 C-C 鍵相連的降新木脂素

（1）Ar-Ar′型降新木脂素：Zhu 等[48]從活血丹屬植物活血丹Glechoma longituba(Nakai) Kupr.中分離了 2 個(gè) Ar-Ar′型降新木脂素活血丹酚（glechomol）A（98）和B（99）。Ar-Ar′型降新木脂素化合物結(jié)構(gòu)見圖5。

（2）Ar-R-Ar′型降新木脂素：Ar-R-Ar′型降新木脂素主要代表化合物的結(jié)構(gòu)和來源見圖5和表4。

1.2.2 C-O-C 鍵相連的降新木脂素 Lu 等[56]從菖蒲屬植物石菖蒲Acorus tatarinowiiSchott 的根莖中分離了3 個(gè)Ar-R-O-Ar′型降新木脂素，石菖蒲木脂素（acortatarinowin）A（111）、B（112）和C（113）。Li 等[57]從山楂屬植物山里紅Crataegus pinnatifidaBge.var.majorN.E.Brown 的種子中分離1 個(gè)Ar-R-O-Ar′型降新木脂素，(7S,8S)-4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(羥甲基)乙氧基]-3,5-二甲氧基-苯甲醛 [(7S,8S)-4-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(hydroxymethyl)ethoxy]-3,5-dimethoxy benzaldehyde，114]。Xiao 等[25]從接骨木屬植物接骨木Sambucus williamsiiHance 的莖中分離了1 個(gè)Ar-R-O-Ar′型降新木脂素 (7R,8S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羥丙基)-2-甲氧基苯氧基]-1,3-丙二醇 [(7R,8S)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propanediol，115]?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)見圖5。

圖4 γ-β′型降木脂素及特殊降木脂素類化合物結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of γ-β′ type lignans and special norlignans

圖5 降新木脂素類化合物結(jié)構(gòu)Fig.5 Structures of norneolignans

2 降木脂素的生物合成途徑

降木脂素除了可以通過莽草酸途徑天然合成以外[58]，還可通過酶催化生成，如(Z)-扁柏脂酚[(Z)-hinokiresinol][59]和大葉仙茅內(nèi)酯A、B、C[47]。具體生物合成途徑見圖6、7。

3 降木脂素的藥理作用

降木脂素作為一種生物活性廣泛且顯著的物質(zhì)，其主要的生物活性有細(xì)胞毒活性、抗過敏、心血管作用、抗氧化、抗炎和激素樣作用等。

3.1 細(xì)胞毒活性

Dong 等[8]通過MTT 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)從水杉中分離出來的降木脂素類化合物水杉靈素D～F（18、21、22）對(duì)5 種人體腫瘤細(xì)胞（HL-60、SMMC-7721、A549、MCF-7 和SW480）具有細(xì)胞毒性。Yang 等[15]發(fā)現(xiàn)從戈壁天門冬中分離的尼亞薩酚（7）在體外顯示出很強(qiáng)的抗人卵巢癌細(xì)胞 HO-8910 和人肝癌細(xì)胞Bel-7402 活性，其最大半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為30.6 和29.4 μmol/L。Li 等[46]發(fā)現(xiàn)從豆瓣綠中分離的豆瓣綠素（94）能使Bcl-2 相關(guān)的X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達(dá)上調(diào)，使B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)人前列腺癌PC-3 細(xì)胞凋亡，并且能夠使細(xì)胞阻滯于G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。Susplugas 等[24]發(fā)現(xiàn)從爵床科棱莖野靛棵中分離的降木脂素類化合物野靛棵素醇（51）對(duì)人口腔表皮樣癌KB 細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT116 細(xì)胞和人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞具有體外細(xì)胞毒活性并且能將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

表4 Ar-R-Ar′型降新木脂素化合物名稱和來源Table 4 Names and origin of AR-R-AR′ type norneolignans

圖6 (Z)-扁柏脂酚生物合成途徑[59]Fig.6 Biosynthesis pathway of (Z)-hinokiresinol

3.2 抗過敏作用

Bak 等[3]發(fā)現(xiàn)從知母中分離的4 種降木脂素4′-O-甲基尼亞薩酚（6）、尼亞薩酚（7）、3′′-甲氧基尼亞薩酚（8）、3′′-羥基-4′′-甲氧基-4′′-去羥基尼亞薩酚（9）能有效抑制β-氨基己糖苷酶從免疫球蛋白E/二硝基苯酚-牛血清白蛋白和佛波醇-12-十四酸酯-13-乙酸酯共同處理的大鼠原代肥大細(xì)胞中的釋放。其中化合物9 的作用最強(qiáng)，其IC50值為2.85 μmol/L。Jeong 等[4]發(fā)現(xiàn)從知母中分離的降木脂素順式-扁柏脂酚（10）、1,3-二對(duì)羥基苯基-4-戊烯-1-酮（13）具有透明質(zhì)酸酶抑制活性，其IC50值分別為2.06、1.89 mmol/L，實(shí)驗(yàn)所用陽(yáng)性對(duì)照藥的IC50值為1.78 mmol/L，說明化合物10、13 具有開發(fā)成為抗過敏藥物的潛力。

圖7 大葉仙茅內(nèi)酯A～C 生物合成途徑Fig.7 Biosynthesis pathway of capitulactone A—C

3.3 心血管作用

Chang 等[37]發(fā)現(xiàn)從大葉仙茅中分離的的降木脂素糖苷尼亞考苷（78）具有顯著的抗哇巴因誘發(fā)的心律失常的活性。Chen 等[19]通過MTT 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)從多枝霧水葛中分離的降木脂素霧水葛木脂素F～J（41～45）對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生具有抑制活性。Jeong 等[60]通過MTT 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)從知母中分離的順式-扁柏脂酚（10）體內(nèi)外能通過抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制血管生成。Zhu 等[48]發(fā)現(xiàn)從活血丹中分離的降木脂素活血丹酚A～C（98、99、106）對(duì)H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用。

3.4 抗氧化作用

Wu 等[1]發(fā)現(xiàn)從青灰葉下珠中分離的(7S,8S)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇（2）具有潛在的自由基清除活性，其IC50值為（5.987±1.212）μg/mL。Kabanda 等[42]通過密度泛函理論發(fā)現(xiàn)非洲馬鈴薯酚（86）能夠清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，并減少過渡金屬離子通過Cu（I 和II）螯合能力和氫轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗氧化作用。Nair 等[61]發(fā)現(xiàn)非洲馬鈴薯中的低氧化組分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為非洲馬鈴薯酚，它能夠降低大鼠肝勻漿中喹啉酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用，并且在30μg/mL 劑量下清除超氧陰離子，從而顯示出自由基清除活性，發(fā)揮抗氧化作用。Wang 等[16]發(fā)現(xiàn)從絨葉仙茅中提取的降木脂素絨葉仙茅苷元C（38）顯示出了很強(qiáng)的自由基清除活性。

3.5 抗炎作用

Lee 等[62]發(fā)現(xiàn)從知母中分離的(?)-尼亞薩酚（7）在脂多糖激活的BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞中顯示出抗炎作用。(?)-尼亞薩酚能誘導(dǎo)一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，從而抑制NO 和前列腺素E2的生成。(?)-尼亞薩酚還能抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）mRNA 的表達(dá)水平。(?)-尼亞薩酚可以使 p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）失活并抑制脂多糖誘導(dǎo)的核因子-κB 抑制蛋白 α（inhibitor of nuclear factor-κBα，I-κBα）降解，從而達(dá)到抑制神經(jīng)炎癥的作用。

3.6 激素樣作用

Xiao 等[25]發(fā)現(xiàn)從接骨木中分離的(7R,8S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羥丙基)-2-甲氧基苯氧基]-1,3-丙二醇（115）能誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子Runx2、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和骨鈣素mRNA 的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞MC3T3-E1 和UMR 106 的增殖，并且能夠調(diào)節(jié)不同階段的成骨細(xì)胞分化；還能通過配體非依賴性，獨(dú)立的雌激素反應(yīng)元件（estrogen response element，ERE）和絲裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶介導(dǎo)的快速非基因組在成骨樣細(xì)胞雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號(hào)通路中發(fā)揮類似雌激素的作用。

3.7 其他作用

Nair 等[43]發(fā)現(xiàn)從非洲馬鈴薯中分離的hypoxis（87）能在體外誘導(dǎo)與藥物代謝相關(guān)的運(yùn)輸?shù)鞍缀蚉糖蛋白，并且抑制由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的藥物標(biāo)志物底物的分解。Huang 等[6]發(fā)現(xiàn)從菱角中分離的降木脂素(R)-1-(3,4-二羥基苯基)-3-對(duì)羥基苯基-戊-4-烯-1-酮（14）能增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞C2C12 肌管對(duì)2-去氧葡萄糖的攝取作用。Min 等[54]發(fā)現(xiàn)從野茉莉中分離的降木脂素野茉莉木脂內(nèi)酯A（109）具有抗補(bǔ)體活性，其IC50為123.65 μmol/L。

4 結(jié)語(yǔ)

降木脂素類化合物在自然界中分布廣泛，生物活性多樣，是一種重要的天然化合物。近年來，天然來源的降木脂素化合物的結(jié)構(gòu)及其活性研究發(fā)展迅速，備受關(guān)注。其具有的抗腫瘤、抗過敏、抗炎、抗氧化和抗HIV 作用及激素樣作用使得降木脂素類化合物存在較大的藥物開發(fā)研究?jī)r(jià)值。隨著人們對(duì)天然植物、海洋生物及微生物的進(jìn)一步探索，更多天然來源的降木脂素類化合物有待被發(fā)現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突