周 奇 張 淵 楊 楠 陳耀龍

臨床決策不僅要考慮研究的證據(jù)質(zhì)量，還需要考慮結(jié)局指標(biāo)的重要性、患者偏好與價值觀、利弊平衡、資源使用、公平性、可接受性、可行性等因素，最后綜合上述因素給出臨床決策最佳的方向和強度[1,2]。

本文重點解讀GRADE工作組推出的系列文章的第19篇中的偏倚風(fēng)險和間接性進行可靠性分級的原理[3]。由于結(jié)局指標(biāo)重要性也可表述為患者偏好與價值觀，下文統(tǒng)一簡稱為“結(jié)局重要性”。需要說明的是，在解讀中以文獻[4]為例，深化理解GRADE在結(jié)局重要性上的運用，以期更清晰地理解和正確使用GRADE。

1 主要內(nèi)容介紹

基于前期的文獻回顧、具體實例運用和專家線上咨詢等主要過程，GRADE工作組形成了針對“結(jié)局重要性”進行證據(jù)質(zhì)量分級的方法學(xué)指導(dǎo)。該方法學(xué)指導(dǎo)于2017年4月的GRADE工作組會議上被正式通過[3,5]。該方法學(xué)指導(dǎo)與此前干預(yù)性研究的證據(jù)體分級原理類似，在進行結(jié)局重要性證據(jù)分級時，所有研究設(shè)計的證據(jù)都從“高質(zhì)量”開始，然后基于5個降級因素[6-11]的考量，最終給出綜合性證據(jù)等級：高、中等、低或極低質(zhì)量。本文將解讀如何基于“偏倚風(fēng)險”和“間接性”2個降級因素對結(jié)局重要性進行證據(jù)分級；“不一致性”、“不精確性”及“發(fā)表偏倚”降級因素在GRADE指南20[12]中解讀。

1.1 偏倚風(fēng)險 GRADE工作組確定了4個影響“結(jié)局重要性”研究偏倚風(fēng)險的領(lǐng)域(表1)：①受試者遴選領(lǐng)域：指入選的研究樣本在多大程度上反映預(yù)期人群，如果不同的人群特征與結(jié)局重要性有關(guān)，不恰當(dāng)?shù)臉颖具x擇將導(dǎo)致對結(jié)局重要性的估計出現(xiàn)偏差。②數(shù)據(jù)完整性領(lǐng)域：指應(yīng)答者和未應(yīng)答者在多大程度上相似，隨訪過程中的高失訪率或橫斷面研究的低回復(fù)率可能導(dǎo)致參與者與未參與者在結(jié)局重要性上存在系統(tǒng)差異。③測量工具領(lǐng)域：指多大程度上選擇了有效的工具測量結(jié)局重要性，并且測量結(jié)果得到管理。④數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域：是指估計值在多大程度上被不恰當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)分析扭曲，而分析中的調(diào)整、分層和模型選擇能否避免混雜因素造成的結(jié)果扭曲。

針對偏倚風(fēng)險的4個評價領(lǐng)域，評價者需要對7個標(biāo)志性問題進行回答，每個標(biāo)志性問題回答結(jié)果為“是”(Y)、“可能是”(PY)、“可能不是”(PN)或“不是”(N)，基于回答結(jié)果對各個領(lǐng)域給出偏倚風(fēng)險的程度——“低偏倚風(fēng)險”、“中等偏倚風(fēng)險”、“高偏倚風(fēng)險”、“極高偏倚風(fēng)險”。最終基于4個領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險程度，給出總體的偏倚風(fēng)險，即低、中等、高、極高偏倚風(fēng)險(表1)。

1.2 間接性 在間接性方面，GRADE工作組提出2個影響結(jié)局重要性的領(lǐng)域(表2)。①PICO的間接性：如果納入證據(jù)體的研究人群、干預(yù)方案和測量結(jié)局與研究問題所關(guān)注的研究人群、干預(yù)方案和測量結(jié)局不一樣，勢必會降低對證據(jù)體結(jié)果的可靠程度[13]。例如：關(guān)注的臨床問題是“糖尿病患者最關(guān)心哪些預(yù)后結(jié)局？”，此時針對該臨床問題系統(tǒng)評價納入的人群中，有20%左右的人群是高血糖人群，那么在“P”這個層面上，證據(jù)體存在一定的間接性，通常需要降級。②方法學(xué)的間接性：用于形成結(jié)局重要性的方法也可能作為間接性的來源。例如，研究人員使用間接測量工具(即多屬性效用量表)來衡量結(jié)局的效用，而這些工具的開發(fā)和映射算法，一般是基于其他人群樣本，因此會存在間接性[14]。

表1 偏倚風(fēng)險評價領(lǐng)域和標(biāo)志性問題

針對間接性的2個評價領(lǐng)域，評價者需要對4個標(biāo)志性問題進行回答?；诨卮鸾Y(jié)果，綜合得出證據(jù)體需要降級的級數(shù)。

表2 間接性評價領(lǐng)域和標(biāo)志性問題

2 實例解讀

文獻[4]中針對靜脈血栓栓塞性疾病管理的系列結(jié)局進行了重要性證據(jù)分級，本文節(jié)選了其中“預(yù)防性使用醫(yī)療裝置的治療負(fù)擔(dān)”和“不良事件”兩個結(jié)局，對偏倚風(fēng)險和間接性的分級進行實例解讀(表3)。

表3 VTE管理重要性結(jié)局的偏倚風(fēng)險與間接性分級

2.1 預(yù)防性使用醫(yī)療裝置的治療負(fù)擔(dān) 3篇橫斷面研究[15-17]評估了預(yù)防性使用醫(yī)療裝置的治療負(fù)擔(dān)的重要性，其分級結(jié)果顯示：在偏倚風(fēng)險方面，在測量工具領(lǐng)域均存在不同程度的偏倚，尤其是文獻[17]研究者直接采用詢問的方式獲取受試者更喜歡的給藥途徑，而沒有采用合理的測量工具。除此之外，研究者也沒有核查受試者是否理解工具的含義，同時也沒有描述治療后的可能結(jié)局。因此，基于3篇中等或高偏倚風(fēng)險的研究，在偏倚風(fēng)險方面降1級。在間接性方面，3篇研究在PICO方面存在間接性，文獻[16]評估的是順序壓縮裝置和血栓彈力襪干預(yù)的效果，而文獻[15,17]評估的是足泵裝置的干預(yù)效果?？紤]到足泵裝置干預(yù)與研究問題所關(guān)注的干預(yù)措施有所差異，因此在間接性方面也需要降1級。

2.2 治療相關(guān)的不良事件 4篇橫斷面研究[18-21]評估了治療相關(guān)不良事件的重要性，其分級結(jié)果顯示：在偏倚風(fēng)險方面，僅文獻[19]為低偏倚風(fēng)險，文獻[18,21]未闡述受試者人群的回復(fù)率，文獻[20]未給出明確的抽樣方法，文獻[18,20]直接采用詢問方式獲取受試者更喜歡的給藥途徑，而未采用合理的測量工具。綜合4篇研究，在偏倚風(fēng)險方面降1級。在間接性方面，基于對4個標(biāo)志性問題判定后，4篇研究在PICO和方法學(xué)上均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的間接性，故不降級。

3 注意事項

3.1 結(jié)局重要性評價并非結(jié)局測量工具 結(jié)局重要性是患者或受試者對結(jié)局的價值觀偏好，此前尚無專門的評價工具，而原文作者首次提出了結(jié)局重要性研究偏倚風(fēng)險的評估工具。結(jié)局測量工具是對結(jié)局的定義和量化，可以采用基于共識的衛(wèi)生測量工具選擇標(biāo)準(zhǔn)(COSMIN)進行評估[22]，因此兩者在本質(zhì)上的使用是有所差異的。

3.2 結(jié)局重要性的偏倚風(fēng)險評價與干預(yù)性研究判斷類似 每個領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險對結(jié)局重要性研究估計值的影響大小分為低、中等、高、極高，只有所有領(lǐng)域為低偏倚風(fēng)險時，該研究才為低偏倚風(fēng)險，而只要有1個領(lǐng)域為極高偏倚風(fēng)險，研究即為極高偏倚風(fēng)險。結(jié)局重要性的證據(jù)體根據(jù)有偏倚風(fēng)險的研究對證據(jù)體的貢獻評為不嚴(yán)重、嚴(yán)重或非常嚴(yán)重，分別選擇不降級、降1級和降2級[23]。

3.3 系統(tǒng)評價和指南對間接性的判斷有所差異 在大多數(shù)情況下，系統(tǒng)評價作者只納入符合PICO納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，保證直接性，僅有少數(shù)情況在人群和結(jié)局測量方面存在間接性[10]。指南評價結(jié)局重要性的目的相比系統(tǒng)評價更為具體，因此證據(jù)的間接性判斷更為普遍。例如，對于比較出血風(fēng)險重要性的系統(tǒng)評價而言，服用阿司匹林后發(fā)生的出血與服用華法林后發(fā)生的出血相比不存在間接性，但在指南制定中，患者服用華法林帶來的出血風(fēng)險相比阿司匹林帶來的出血風(fēng)險顯得更為重要。

4 小結(jié)

結(jié)局指標(biāo)重要性的證據(jù)分級原理雖然相對于以往干預(yù)性、診斷性研究證據(jù)分級而言有所差異，但整體上都是圍繞5個降級因素進行的。盡管結(jié)局重要性評估對指南決策具有重要意義，但調(diào)查研究顯示中國指南和WHO指南應(yīng)用GRADE的比例(9.5%vs81.3%)和報告結(jié)局遴選的比例(9.9%vs81.3% )都低[24-26]。為進一步改善我國指南對結(jié)局重要性評估的推廣與應(yīng)用，國內(nèi)已成立的蘭州大學(xué)GRADE中心、寧波諾丁漢 GRADE中心、北京GRADE中心、復(fù)旦大學(xué)GRADE中心應(yīng)聯(lián)合起來，未來就結(jié)局重要性研究的開展、患者參與指南制定、結(jié)局重要性分級方法的使用等優(yōu)先主題開展相應(yīng)的方法學(xué)研究。