萬峰格，鄒吉鋒，李桂云

(河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽 471200)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis,KOA)是臨床常見病，我國KOA的患病率為8.1%[1]，據(jù)此估計(jì)中國KOA患者約有1.12億。KOA對低氣溫環(huán)境的痛覺敏化現(xiàn)象十分常見，臨床以受累膝關(guān)節(jié)“怕涼風(fēng)”為特征，但這種低氣溫環(huán)境的痛覺敏化現(xiàn)代醫(yī)學(xué)具體機(jī)制不明。根據(jù)中醫(yī)辨證觀點(diǎn)，低氣溫環(huán)境的痛覺敏化引起的一系列諸如“怕涼、遇冷加重、得熱減輕”的癥狀體征，辨證屬于寒證[2]，并提出“寒者熱之”的治療原則。中藥復(fù)方如烏頭湯、四妙散對KOA的止痛效應(yīng)是明確的[3-4]，但“同病異治”理論指出這2個(gè)方劑的適用人群及對應(yīng)的止痛效果存在差別。因此，本研究采用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，針對寒證(主訴對低氣溫環(huán)境存在痛覺敏化)的KOA患者，比較了烏頭湯、四妙散的干預(yù)效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)》[5]KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)：①最近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)發(fā)作的膝關(guān)節(jié)疼痛；②膝關(guān)節(jié)X射線片提示關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)邊緣骨贅增生、軟骨下骨硬化或囊變；③2次及以上的關(guān)節(jié)液檢查見關(guān)節(jié)液清亮黏稠，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2 000個(gè)/mL；④年齡≥40歲；⑤晨僵<30 min；⑥膝關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)伴有骨摩擦音(感)。符合①+②，或①+③+⑤+⑥，或①+④+⑤+⑥，構(gòu)成KOA診斷。寒證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(2015年版)》[6]：癥見關(guān)節(jié)疼痛、重著，遇冷加劇，得溫則減。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述KOA西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)寒證診斷標(biāo)準(zhǔn)。②視覺模擬疼痛評分(VAS)≥4分；③自愿加入本次臨床研究。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①1年內(nèi)因KOA接受過中藥治療者；②1年內(nèi)接受過關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射者；③既往下肢骨科手術(shù)史，包括骨折復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)鏡術(shù)、肌腱吻合術(shù)等；④認(rèn)知功能損害，簡易智能精神狀態(tài)檢查評分(Mini-Mental State Examination，MMSE)[7]<24分者；⑤存在臟器功能損害者；⑥正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.4一般資料 選擇2015年7月—2016年6月在我院就診的符合以上標(biāo)準(zhǔn)的寒證KOA患者150例，其中男48例，女102例，年齡47～74(60.54±8.12)歲。采用區(qū)組隨機(jī)法，定義6個(gè)長度為4例的區(qū)組次序，每個(gè)區(qū)組含2例對照病例、2例治療病例。查隨機(jī)數(shù)字表連續(xù)獲得1～6之間的數(shù)字集以匹配區(qū)組，最終將病例分為對照組和治療組各75例，2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、VAS評分、骨關(guān)節(jié)炎的X射線K-L分級比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組寒證膝骨關(guān)節(jié)炎患者基線資料比較

1.5治療方法 觀察組給予烏頭湯熏洗，對照組給予四妙湯熏洗。烏頭湯中藥飲片處方組成：麻黃、芍藥、黃芪、甘草各20 g，制川烏10 g。四妙湯中藥飲片處方組成：黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁各20 g。煎法：上方加水2 000 mL浸泡2 h，武火煮沸后文火煎制，煎煮約15 min。用法：冷卻至40 ℃，將藥液倒入足浴盆中，保溫維持藥液溫度?；贾胱阍∨?，用干凈毛巾浸潤藥液后包裹膝關(guān)節(jié)，若毛巾藥液冷卻則再次浸潤溫暖的藥液，反復(fù)持續(xù)30 min，每天2次，每日1劑，連續(xù)治療12周。

1.6觀察指標(biāo) 觀察比較2組治療12周后及隨訪26周及52周后疼痛VAS評分、骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)-功能(WOMAC-PF)評分、生活質(zhì)量量表心理精神功能(SF-36-MH)評分、關(guān)節(jié)體表溫度及機(jī)械性痛閾，分析VAS評分與關(guān)節(jié)體表溫度、機(jī)械性痛閾的相關(guān)性。關(guān)節(jié)體表溫度采用經(jīng)校準(zhǔn)的醫(yī)用紅外線體表溫度計(jì)測定。機(jī)械性痛閾測定采用Von Frey Hairs纖毛機(jī)械刺激針，在關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間隙體表部位進(jìn)行刺激，從最小刺激力開始逐次加量，直到患者感受到痛覺所需刺激力的數(shù)值，記為痛閾值。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 21.0軟件完成。治療后的K-L分級構(gòu)成采用卡方檢驗(yàn)分析；計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析；相關(guān)性分析采用Kendall tau-b分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組隨訪情況比較 觀察組完成隨訪57例，脫落18例；對照組完成隨訪63例，脫落12例。2組脫落病例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.221)，具有可比性。

2.22組治療12周后隨訪結(jié)果比較 觀察組VAS評分、WOMAC-PF評分、關(guān)節(jié)體表溫度均明顯低于對照組，SF-36-MH評分及機(jī)械性痛閾值明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組寒證膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療12周后各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.32組治療26周后隨訪結(jié)果比較 治療26周后，2組VAS評分、WOMAC-PF評分、SF-36-MH評分、關(guān)節(jié)體表溫度、機(jī)械性痛閾比較差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，但觀察組VAS評分、WOMAC-PF評分有增高趨勢，SF-36-MH評分有降低趨勢。見表3。

表3 2組寒證膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療26周后隨訪結(jié)果比較

2.42組治療52周后隨訪結(jié)果比較 治療52周后，2組VAS評分、WOMAC-PF評分、關(guān)節(jié)體表溫度、機(jī)械性痛閾比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但觀察組SF-36-MH評分仍高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組寒證膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療52周后隨訪結(jié)果比較

2.5VAS評分與關(guān)節(jié)體表溫度、機(jī)械性痛閾的相關(guān)性 觀察組患者治療前的VAS評分與關(guān)節(jié)體表溫度存在明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，而與機(jī)械性痛閾傾向于存在負(fù)相關(guān)性(P=0.053)。觀察組患者治療12周后的VAS評分與關(guān)節(jié)體表溫度、機(jī)械性痛閾均存在明顯負(fù)相關(guān)性(P均<0.05)。見圖1及圖2。

圖1 觀察組治療前VAS評分與機(jī)械性痛閾、關(guān)節(jié)體表溫度的相關(guān)性分析

圖2 觀察組治療后VAS評分與機(jī)械性痛閾、關(guān)節(jié)體表溫度的相關(guān)性分析

2.6K-L分級、不良反應(yīng) 治療52周后，2組間K-L分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.986，P>0.05)，見表5。在12周治療期內(nèi)，全部患者未觀察到跌倒、新發(fā)骨折脫位。在隨訪過程中，2組患者均未接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等外科治療。

表5 2組治療52周后寒證膝骨關(guān)節(jié)炎患者K-L分級比較 例

3 討 論

烏頭湯和四妙散均為改善KOA關(guān)節(jié)疼痛的有效方劑[8-9]。但根據(jù)中藥方劑理論，兩者的功效明顯不同，前者為溫?zé)岱剿?，后者為寒涼方藥。根?jù)同病異治理論，寒證KOA更適用烏頭湯治療，相反同樣具備止痛效應(yīng)的四妙散可能療效較差甚至無作用。因而本研究將四妙散作為對照藥，2組患者同等接受中藥熏洗治療。在治療12周后，2組患者在疼痛方面均獲得改善，這符合了烏頭湯及四妙散在其他臨床研究所獲得的止痛效應(yīng)結(jié)論[10-11]，但烏頭湯治療后VAS評分明顯低于四妙散治療。對關(guān)節(jié)體表溫度及機(jī)械性痛閾測定發(fā)現(xiàn)，烏頭湯觀察組患者治療12周后均明顯高于對照組。也就是說，烏頭湯外用熏洗治療寒證KOA，在改善近期疼痛癥狀的同時(shí)，可提高局部皮溫及機(jī)械性痛閾。對觀察組治療前、治療12周后的疼痛VAS評分與局部皮溫、機(jī)械性痛閾的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，治療前后機(jī)械性痛閾與局部皮溫均分別與關(guān)節(jié)疼痛癥狀存在相關(guān)性。其中治療前機(jī)械性痛閾越低、局部皮溫越低，關(guān)節(jié)疼痛癥狀越嚴(yán)重；治療后機(jī)械系痛閾越高、局部皮溫越高，關(guān)節(jié)疼痛癥狀減輕越明顯。

近期研究進(jìn)展指出，KOA的疼痛癥狀嚴(yán)重程度與痛覺敏化密切相關(guān)[12]。其中痛覺敏化指在組織病變中后期，給予低于正常痛閾強(qiáng)度的痛刺激，卻誘發(fā)了病變部位產(chǎn)生與原病情不相符的痛感[13]。KOA患者常主訴其關(guān)節(jié)疼痛癥狀對環(huán)境溫度的敏感性，表現(xiàn)為即使在炎熱夏季，也無法耐受低氣溫環(huán)境，低氣溫環(huán)境可以誘發(fā)關(guān)節(jié)疼痛癥狀出現(xiàn)或加重，關(guān)節(jié)疼痛癥狀獲得局部保暖或熱療后可有一定程度上緩解。雖然KOA關(guān)節(jié)疼痛癥狀的溫度敏感性至今沒有深入認(rèn)識，但這可能是低氣溫環(huán)境相關(guān)的痛覺敏化。

根據(jù)中醫(yī)骨傷科學(xué)理論，具有明顯寒性表現(xiàn)的KOA，辨證歸類為寒痹。其中寒凝血脈，血?dú)獠煌ǎ煌▌t痛是造成寒證KOA癥狀的基礎(chǔ)病機(jī)[14]。一般認(rèn)為寒實(shí)證疼痛的辨證要點(diǎn)為突然發(fā)作的劇烈疼痛，多由寒冷環(huán)境誘發(fā)，給予熱療后癥狀可緩解。但是慢性KOA患者較少出現(xiàn)劇烈疼痛，而多存在對低氣溫環(huán)境敏感的持續(xù)輕中度疼痛。這種性質(zhì)的疼痛辨證亦屬寒證，寒證KOA可能具有痛覺敏化機(jī)制基礎(chǔ)。本研究觀察到2組治療前患者的關(guān)節(jié)體表溫度及機(jī)械性痛閾低于治療后，提示相對于治療前，患者可能存在痛覺敏化；而治療后關(guān)節(jié)體表溫度及機(jī)械性痛閾提高，提示烏頭湯和四妙散改善了痛覺敏化。當(dāng)然，2組患者均接受了熱療(中藥熏洗治療)，因而不能排除這是熱療的干預(yù)結(jié)果。但相對比四妙散熏洗，烏頭湯熏洗效果更好，提示與烏頭湯作用有關(guān)。治療26周后觀察到的數(shù)據(jù)仍然支持烏頭湯熏洗治療寒證KOA效果優(yōu)于四妙散熏洗，但2組患者的疼痛程度較治療12周后有所升高，提示關(guān)節(jié)疼痛癥狀存在復(fù)發(fā)趨勢。治療52周后，2組患者關(guān)節(jié)疼痛程度無明顯差異，又達(dá)到治療前的中度疼痛水平，這提示烏頭湯熏洗作為一種保守治療方法，其作用時(shí)限主要是半年內(nèi)。

總之，本研究初步證明烏頭湯熏洗治療對寒證KOA患者疼痛癥狀改善效果優(yōu)于四妙散，這提示了方證相應(yīng)在中藥外用治療KOA中的重要性。另一方面，本研究在相同熱療(中藥煎劑外用熏洗)干預(yù)前提下，烏頭湯相比四妙散具有更明顯的提高關(guān)節(jié)局部皮溫及機(jī)械性痛閾的作用，而這種作用與關(guān)節(jié)疼痛癥狀的減輕呈負(fù)相關(guān)，提示烏頭湯對于寒證KOA的治療作用不僅基于中藥止痛效應(yīng)，還可能存在對血供和痛覺敏化的調(diào)節(jié)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。