秦小茹 劉夢圓

山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系 汾陽032200

心血管疾病是目前導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一[1]。心肌梗死（myocardial infarction，MI）是后果嚴(yán)重且常見的心血管疾病，致死率、致殘率均較高，對人類健康和醫(yī)療支出存在重要影響。2016年，中國心血管疾病住院患者總費用中，因急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）導(dǎo)致的費用支出達(dá)190.85億元，占當(dāng)年AMI、顱內(nèi)出血、腦梗死三大心腦血管疾病住院總費用的18.24%[2]。由此可見，探討MI的危險因素以降低其發(fā)生率具有重要的現(xiàn)實意義。此外，傳統(tǒng)的危險因素，如血清低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、吸煙、高血壓、糖尿病等尚不能解釋該疾病的所有臨床和流行病學(xué)特征[3]，因此探討MI的非傳統(tǒng)危險因素更具有現(xiàn)實意義。

1989年Mattila等[3]發(fā)現(xiàn)，包括牙周?。╬eriodontal disease）在內(nèi)的口腔健康與MI發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。此后“牙周病患者是否易于罹患MI”這一問題開始引起學(xué)者的關(guān)注[3]。大量研究[4-12]從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、牙周健康干預(yù)等多個方面展開，但迄今這一問題仍未得以完全解決。隊列研究在探討因果關(guān)系時能夠提供較充分的證據(jù)，但牙周病與MI相關(guān)性研究中隊列研究的Meta分析尚少有研究[1,13-14]。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，篩選已發(fā)表的牙周病與MI相關(guān)的隊列研究，采用Meta分析的方法，探討二者的相關(guān)性，旨在為牙周病與MI的相關(guān)性提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

于2020年9月采用計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，語言限于中文和英文。英文檢索詞：①periodontitis OR periodontitides OR pericementitis OR pericementitides；②periodontal diseases OR disease,periodontal OR diseases,periodontal OR periodontal disease OR paradontosis OR parodontoses OR pyorrhea alveolaris；③myocardial infarction OR infarction,myocardial OR infarctions,myocardial OR myocardial infarctions OR cardiovascular stroke OR cardiovascular strokes OR stroke,cardiovascular OR strokes,cardiovascular OR myocardial infarct OR infarct,myocardial OR infarcts,myocardial OR myocardial infarcts OR heart attack OR heart attacks。以PubMed為例，檢索策略為：（①OR②）AND③。中文檢索詞：牙周病、牙周炎、心肌梗死、急性冠脈綜合征。檢索策略為：（“牙周病”或“牙周炎”）和（“心肌梗死”或“急性冠脈綜合征”）。檢索時限均為建庫至2020年8月31日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型為隊列研究；2）研究對象為普通人群；3）暴露因素為牙周病；4）結(jié)局指標(biāo)為MI發(fā)生率；5）提供的數(shù)據(jù)有效或可通過計算獲得；6）牙周病入選標(biāo)準(zhǔn)符合以下3點，①文獻(xiàn)中明確提出入選對象為牙周病；②符合國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)（international classification of disease，ICD）-8、ICD-9或ICD-10編碼的要求；③根據(jù)牙周病的診斷指標(biāo)或替代指標(biāo)納入研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非中、英文文獻(xiàn)；2）研究涉及重復(fù)數(shù)據(jù)或所提供的數(shù)據(jù)不完善；3）研究未提供比值比（odds ratio，OR）、危險比（risk ratio，RR）、風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）數(shù)據(jù)，且無法通過文中提供的數(shù)據(jù)換算出來；4）全文不可獲取；5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或涉及同一人群的研究而信息相對不全面；6）動物實驗或體外實驗；7）述評、信函、病例報告或意見。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

由2位研究人員獨立篩選文獻(xiàn)并提取資料，將文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對，如遇分歧則由第三方裁定。資料提取的主要信息包括：第一作者，出版年，研究人群所在國家，研究對象的數(shù)量、年齡、性別、牙周病參數(shù)、隨訪時間，調(diào)整后的效應(yīng)值（包括OR、RR和HR）及95%CI、P值和混雜因素。因為不同研究采用的牙周病測量指標(biāo)不一致，若研究中明確指出某一或幾項指標(biāo)時，則以這些指標(biāo)作為測量指標(biāo)；若研究中未明確指出某項指標(biāo)，僅報告牙周病的確定來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診斷或個人問卷調(diào)查結(jié)果，則認(rèn)為測量指標(biāo)為文中未報告。在MI的診斷指標(biāo)選擇方面比較一致，初發(fā)和復(fù)發(fā)MI均被納入研究。

偏移風(fēng)險評估：獨立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[15-16]對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。NOS包括8個項目（暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始時未出現(xiàn)結(jié)局事件、基于設(shè)計或分析所得的隊列可比性、結(jié)局事件評估、隨訪時間是否充足、隨訪隊列是否充足），共9分。NOS評分為1~3、4~6、7~9分時，分別表示低、中、高質(zhì)量。若遇分歧，則雙方討論解決；若無法解決，則由第三方裁定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

在觀察性研究中，對于小概率事件可認(rèn)為OR近似于RR；對于因涉及生存資料而報告HR的隊列研究，HR近似于RR。整理校正后效應(yīng)值（OR/RR/HR）及其95%CI，計算校正后效應(yīng)值的自然對數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤（standard error，SE）[17-18]。

本研究使用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。通過Q檢驗和I2檢驗評價各效應(yīng)值之間的異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，表明各研究間存在的異質(zhì)性在可接受范圍之內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明各研究間異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性來源，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時采用敏感性分析對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 篩選研究過程及納入研究特征

初次檢索到1 210篇文章，其中PubMed 355篇，Embase 764篇，Cochrane library 36篇，CNKI 8篇，萬方14篇，維普1篇，CBMdisc 32篇。在對標(biāo)題和摘要進(jìn)行評估后，選擇61篇進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行審查，排除53篇文獻(xiàn)，其中5篇文獻(xiàn)不相關(guān)，3篇沒有OR/RR值，2篇為Meta分析或綜述，40篇為病例對照或橫斷面研究，2篇沒有明顯的MI終點，1篇沒有明確的牙周病暴露。最后共納入8篇隊列研究[4-11]，涉及207 922名參與者，文獻(xiàn)的篩選流程及結(jié)果見圖1。

本研究共納入8篇隊列研究，基本特征見表1和表2。所有研究發(fā)表于1996—2017年，研究人群的年齡為25~84歲，隨訪時間為5~33年。1篇文獻(xiàn)報道了牙周病和MI之間的OR值[7]，3篇文獻(xiàn)給出HR[6,8-9]，4篇文獻(xiàn)給出RR值[4-5,10-11]。所有研究均對潛在的混雜因素進(jìn)行調(diào)整。4項研究表明牙周病與MI發(fā)生不相關(guān)[4-7]，4項研究表明牙周病與MI發(fā)生相關(guān)[8-11]。牙周測量指標(biāo)在不同的研究中存在差異，1項研究[6]為臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL），2項研究[9,11]為其他指標(biāo)，5項研究[4-5,7-8,10]文中未報告。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果（表2）顯示：全部文獻(xiàn)的質(zhì)量較高，5篇文章質(zhì)量中等[4-5,7-8,11]，3篇文章質(zhì)量高[6,9-10]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Search strategy and results

2.2 納入研究的合并RR

由表1可知，MI發(fā)生率很低，因此本Meta分析中，將OR和HR值看作RR進(jìn)行合并，其結(jié)果見圖2。由圖2可知，牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.21，95%CI為1.05~1.40，P=0.008）；各研究間存在嚴(yán)重的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=33.71，P<0.000 1，I2=79%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.3 亞組分析

按照性別、測量指標(biāo)、效應(yīng)值和研究質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表3。

2.3.1 性別亞組分析結(jié)果 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險在男性亞組無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.05，95%CI為0.89~1.24，P=0.580）；在女性亞組則有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.39，95%CI為1.17~1.65，P=0.000 2）。

2.3.2 測量指標(biāo)亞組分析結(jié)果 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險在報告CAL亞組和其他亞組均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在未報告組則具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）。

2.3.3 效應(yīng)值亞組分析結(jié)果 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險在RR和OR亞組均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在HR亞組則有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.000 1）。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的NOS評分Tab 2 Results of NOS of included studies

圖2 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性的森林圖Fig 2 Forest plot of the overall analysis of the association between periodontal disease and MI

表3 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性的亞組分析Tab 3 Subgroup analysis of the relationship between periodontal disease and the risk of MI

2.3.4 研究質(zhì)量亞組分析結(jié)果 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險在中等質(zhì)量亞組無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在高質(zhì)量亞組則有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無實質(zhì)性改變，表明本研究Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性良好（表4）。

表4 牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性的敏感性分析（逐一剔除研究）Tab 4 Sensitivity analysis of the overall analysis of the association between PD and MI(one by one exclusion study)

2.5 發(fā)表偏倚

本研究納入研究不足10個，未繪制漏斗圖。

3 討論

全球范圍內(nèi)，牙周病的患病率高達(dá)45%~50%，是最常見疾病之一[19-20]。牙周病與MI都屬于危害較大的非傳染性疾病，二者的相關(guān)性是目前關(guān)注的熱點[20-21]。本研究表明：牙周病和MI發(fā)生風(fēng)險具有相關(guān)性，尤其在女性，這與目前已報道的病例對照或觀察性研究的Meta分析結(jié)論一致[1,14]，為闡明牙周病與MI的相關(guān)性提供了新的證據(jù)支持。

本文共納入8項隊列研究，研究人數(shù)共計納入207 922人?；陔S機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：牙周病和MI發(fā)生具有相關(guān)性；由于異質(zhì)性大，所以進(jìn)行亞組分析，分組后性別亞組和效應(yīng)值亞組異質(zhì)性不存在，提示其可能為異質(zhì)性來源，但測量指標(biāo)亞組和研究質(zhì)量亞組異質(zhì)性仍存在，筆者分析存在異質(zhì)性的原因可能在于：1）8個研究中有6個研究是基于數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究[4-5,7-10]，漫長的隨訪期中對混雜因素的控制難以一致；2）由于牙周病與MI存在著許多共同的危險因子，各研究中混雜因素的調(diào)整不一致也是引起異質(zhì)性的原因之一。

性別亞組分析顯示，牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險在男性亞組無相關(guān)性，而在女性亞組則有相關(guān)性，這與Andriankaja等[19]的報道一致。可能的解釋是，與其他危險因素相比，糖尿病、LDL-C、甘油三酯（triglyceride，TG）或代謝綜合征等危險因素單獨或合并出現(xiàn)，女性的易患性高于男性[21-23]。另外有研究[24]報道，炎癥會增加患者尤其女性患者心血管病的發(fā)生風(fēng)險。

根據(jù)牙周病測量指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：CAL亞組、其他亞組、文中未報告亞組的結(jié)果并不一致，前兩組無相關(guān)性，而文中未報告組顯示有相關(guān)性，這提示測量指標(biāo)的差異可能影響研究結(jié)果。鑒于牙周病一詞目前內(nèi)涵廣且分型多，期待更多關(guān)于牙周病與MI發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性的隊列研究。

根據(jù)效應(yīng)值進(jìn)行亞組分析的研究中，OR及RR亞組的結(jié)論為兩者不存在相關(guān)性，而HR亞組的結(jié)論為存在相關(guān)性。盡管發(fā)生率低的隊列研究HR可以認(rèn)為接近于RR，但本研究中亞組間的結(jié)果仍存在差異，說明選擇統(tǒng)計方法方面的偏倚導(dǎo)致了研究結(jié)果的差異。由此可見，選擇統(tǒng)計方法可能也是一個潛在的混雜因素。

研究質(zhì)量亞組分析中，NOS評分中等亞組牙周病與MI發(fā)生無相關(guān)性，而NOS評分較高亞組則有相關(guān)性。該結(jié)果提示：研究質(zhì)量的偏倚可能影響研究結(jié)果，研究對象的代表性和一致性、對照的選擇、暴露的確定、隨訪率等對研究結(jié)果均可能具有影響，因此期待更高質(zhì)量的隊列研究成果發(fā)表。

本研究進(jìn)行的亞組分析顯示：性別、測量指標(biāo)、效應(yīng)值、研究質(zhì)量可能是研究的混雜因素，排除這些混雜因素后牙周病與MI發(fā)生仍存在相關(guān)性，但其具體機(jī)制尚無定論。隨著20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的動脈粥樣硬化炎癥假說興起[25]，研究者在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中檢測到牙周致病菌等證據(jù)出現(xiàn)[26-28]，炎癥在牙周病與MI相關(guān)性中的作用引起人們的關(guān)注[27-28]。

Schenkein等[29]報道：牙周病會引起C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等全身性急性期反應(yīng)物和炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血小板聚集和血栓栓塞事件。Teeuw等[30]匯總了25項關(guān)于牙周病治療的研究，結(jié)果證實：牙周治療和干預(yù)可以改善動脈粥樣硬化的程度；還有一些研究[31-32]表明：牙周干預(yù)可以降低心血管事件的發(fā)生。

總之，低水平炎癥狀態(tài)可能是牙周病與MI聯(lián)系的關(guān)鍵，MI與全身性低級別炎癥相關(guān)早已為人所知[33-34]。牙周病可通過炎癥介質(zhì)或細(xì)菌入血引起炎癥，從而誘發(fā)MI。具體而言，牙周病引發(fā)MI的機(jī)制可能為以下3點[20]。1）細(xì)菌感染：牙周病的常見致病菌如牙齦卟啉單胞菌等可以促進(jìn)動脈粥樣硬化[24]。2）炎癥反應(yīng)：牙周病可引起局部或全身炎癥反應(yīng)，包括CRP升高、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、白細(xì)胞聚集、血小板活化等，進(jìn)而可誘發(fā)MI。3）血脂紊亂：許多研究[35]已經(jīng)觀察到，牙周病患者中普遍存在血脂紊亂現(xiàn)象，如總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇、氧化低密度脂蛋白膽固醇、磷脂酶A2水平升高，同時高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低。上述證據(jù)可以闡述牙周病增加MI風(fēng)險的機(jī)制，但具體機(jī)制仍有待深入研究。

本研究對牙周病和MI相關(guān)性的隊列研究進(jìn)行Meta分析，樣本量大，為明確兩者的相關(guān)性提供了新的證據(jù)支持。盡管如此，本研究顯示的牙周病與MI發(fā)生的因果關(guān)系的證據(jù)質(zhì)量仍不高，原因可能在于：1）反映相關(guān)性的統(tǒng)計值較低；2）入選的高質(zhì)量文獻(xiàn)僅3篇；3）前瞻性隊列研究僅2篇[6,11]；4）本研究未納入干預(yù)牙周病方面的文獻(xiàn)。

本研究還存在一定的局限性：1）由于本研究納入的研究數(shù)目較少，且研究語種僅為英語及中文，因此發(fā)表偏倚難以避免；2）研究人群的選擇存在差異，測量指標(biāo)存在差異，效應(yīng)值選取不同，研究質(zhì)量不同，校正因素不同，隨訪時間不同等多種因素造成納入研究間的異質(zhì)性較大；3）分亞組后部分亞組仍存在異質(zhì)性，由于文獻(xiàn)數(shù)量少，未進(jìn)一步分析異質(zhì)性原因。

本研究結(jié)果表明：牙周病與MI發(fā)生具有相關(guān)性，在女性人群尤其明顯。該結(jié)果進(jìn)一步提示：牙周病可能是心血管疾病非傳統(tǒng)的危險因子，保持牙周健康或許是預(yù)防MI發(fā)生的有效措施。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。